药物代谢动力学

非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，主 要存在于肝脏的内质网，又称肝药酶。 最主要的肝药酶是细胞色素P450 （cytochrome P450, CYP）酶系。与药物代谢密切相关的：CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4。
2. 多次给药负荷剂量（DL）的确定：
t1/2：药物的血浆半衰期，即血浆浓度下降一半所需要的时间。
此时为常数。
一级消除动力学 按血药浓度定比消除
特点：1）半衰期恒定，与血药浓度高低无关； 2）停药后，约经5个t1/2，药物从体内消除；按相同 剂量，t1/2间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态血药浓度。 ①停药后，At=A0•e-kt, k=0.693 / t1/2 , t=n • t1/2 At=A0 •e-0.693•n = A0 •(1/2)n n=5时， At ＝ 3％A0 ②每隔 t1/2给药一次（ A0 ），体内药量， At=A0（1－e-kt ） = A0 [1－(1/2)n] 当n＝5时， At ＝ 97％A0

dt
V
max
按恒速进行，符合0级动力学过程。
米氏消除动力学
混合型消除：高浓度为0级；低浓度为一级。
2. 半衰期(t1/2):=0.693/K 包括吸收半衰期、消除半衰期、分布半衰期等。 消除半衰期是确定给药间隔的重要因素。
3. 生物利用度F
4. 表观分布容积Vd 5. 清除率（Clearence) CL = KeVd 清除率CL并不是实际的药物消除速率，而是消除速率 （RE）与血药浓度（Css)之间的比例因素（RE=CL•Css)， 是消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。是一个独立 于给药剂量的药动学参数，反映肝肾清除某种药物的能力， 并受肝肾功能的影响。 利用清除率CL可计算维持稳态血药浓度所需的剂量Dm， 以设计合理的给药方案。
二、连续多次给药血药浓度的变化
1.连续多次给药 临床最常用的给药方式是多次给药：固定剂量、固定间 隔。 1）非静脉滴注时：在一级动力学药物中，当每次剂量 和用药间隔时间均相同时，给药过程中血药浓度可逐次叠加， 药时曲线先成锯齿型逐渐上升。 Ct=C0(1-e-kt), t以t1/2记时 ( t=n* t1/2 ), 则：Ct=C0(1-e-0.693 * n), 即：Ct=C0[1- ( 1/2 ) n], 求算体内药物累积量 当n=5时， Ct= 97％ C0 一般需5个半衰期，体内药物及血药浓度由于积蓄而逐渐 趋向稳态，即达坪浓度。
药、三环类抗抑郁药、环磷酰胺等代谢减慢。 临床意义：药物毒性反应增加。
2. 药物代谢反应的类型
包括两相反应 • 第一相反应： 氧化、羟化、还原、水解等。 形成的药物代谢产物极性加大，活性降低或消失，但 有些原药经此形成的产物活性可大大增加。 • 第二相反应：主要为结合反应 药物分子中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛 酸等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出 体外。
二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pH有关
*弱酸性药: HA
Ka
H++A-
Ka
[ H ][ A ] [ HA ]
[A -]

两边取对数: pH-pka = lg 则解离度 = [A -] [HA]
[HA]
= 10pH -pka
弱酸性药物在pH值增高时解离度、吸收
*弱碱性药： BH+
Ka
B+H+
[H+][B] Ka = [BH+] [BH+] 两边取对数: pka-pH = lg———— [B] [BH+] 则解离度= ———— = 10 pka --pH [B] 即:弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加。
当药物解离50%时, 弱酸性药物：
10pH -pka = 1 = 100

dt

Km C
Km为米氏常数,等于反应速度为Vmax一半时的药物浓度
•当Km >>C时（小剂量）,体内药量远低于机体消除能力,上式可写 为:
dC V max C dt km
仍符合一级动力学过程；
•当C>> Km时（大剂量）,体内药量超过了机体消除能力,上式 可写为: 此时药物代谢速率与血药浓度无关 dC
碱性药物
奎尼丁
酸性糖蛋白
洋地黄 白蛋白 安定
普萘洛尔 华发令
脂肪酸
药物与血浆蛋白结合的意义: 活性及转运能力暂时丧失。有可逆性、饱和性、竞争性， 导致药物相互作用。
华发令 华发令
华发令
华发令
保泰松 保泰松 华发令
华发令
华发令
保泰松 华发令 保泰松
2. 药物的分布 指药物通过血液和各组织屏障转运至各组织的细胞间液和 细胞内液。分布过程使血药浓度降低，是药物自血浆消除的 方式之一（另两种为转化和排泄）。 药物分布的一般规律 • 再分布现象(Redistribution):药物从血流量相对较多 的组织器官向相对较少的组织器官转移的过程。 • 药物的体内分布是不均匀的，有选择性。
药物的跨膜转运方式 *被动扩散(Passive diffusion)：大多数药物的转运方式。
特点: 顺浓度差、不耗能、无饱和性、无竞争、可平衡。
影响因素：分子量、脂溶性、极性 *主动转运(Active transport)：部分药物的转运方式。 特点：可以逆浓度差、耗能、载体对药物有选择性、 单向 性、转运能力有饱和性（同类药竞争性抑制）。 *其它
A(m g) Vd C（m g / L)
Vd的意义： 不代表真正的体积，仅为血药浓度与体内药量的联系参数。 普通成人体重60kg,总体液36L,血浆2.5L,组织间液约8L， 细胞内液约25L。如digoxin的Vd=600L,为该药亲组织性的表现。
影响药物分布的因素
药物与血浆蛋白结合的%； 器官血流量与血管通透性； 与组织的亲和力； 组织屏障：
生物利用度 (Bioavailability, F )：血管外给药后能被吸收进入 体循环的分数或百分数。是衡量剂型优劣的重要指标。
血药浓度
A MTC
B
C MEC
时间
AUC ( 血管外）
绝对生物利用度=
AUC (血管内）
×100%
(AUC：Area under the curve, 血药浓度时间曲线下的面积)
第二章 药物代谢动力学
教学目的：掌握药物的跨膜转运方式与影响因素； 理解首过效应、肝药酶、肝肠循环、半衰期、表观 分布容积、生物利用度、血浆清除率和血药稳态浓 度等概念；掌握零级动力学和一级动力学消除的特 点；了解影响药物吸收、分布、生物转化与排泄的 因素；了解多次恒速给药稳态血药浓度、负荷量， 维持量的计算。 课时数：3 课时。
pH=pKa
弱碱性药物:
10 pka -pH = 1 = 100
即：pka在数值上等于药物50%解离时溶液的pH值。
当pH =pka时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。 1) pka等于药物解离一半时溶液的pH值，它决定于药物本 身的性质, 与环境pH无关。 2) 对于pka在3-7.5的弱酸性药物和pka在7-11的弱碱性药物， 其解离度受环境pH的影响很大。
1. 速率过程 一级速率 当进入体内的药物较少且均匀分布，机体的消除能力未饱和， 血药浓度呈恒比消除，则有: dC/dt = -KC 积分后得: C(t) = Coe -k t , lnCt=lnC0-kt, (logCt = logCo K/2.303 . t) 当血药浓度下降一半时，即 Ct = 1/2Co ，t1/2 = 0.693/K（Ke为消除速率常数）
药物
吸收
转 化
分布
效应
排泄 ---------药动学过程--------
药效学过程
ADME系统
指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、 代谢（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和 转化。 作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。 药代动力学: 一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、 分
布、生物转化和排泄过程及其规律的学科。
血药浓度和药物效应相关
大多数药物的效应大小与血药浓度直接相关，因为 血浆是影响受体部位内环境组成的最直接的途径。
以水杨酸为例:
血浆浓度(mg%) 5-10 >25 35-40 55-85
效 应
160-180
镇痛 抗风湿 抗炎 轻度中毒 致死
第一节 体内过程
一、药物的转运和吸收过程
六、药物的排泄
排泄或分泌器官: 肾、肺、肠、胆道、乳腺、汗腺等。 1. 肾排泄:
2. 胆汁排泄：抗 菌药有利于对肝 胆系统感染的治 疗。 肝肠循环 ( hepatoenteral circulation) 的临 床意义：药物作 用时间明显延长。
第二节 药代动力学基本概念 及常用参数计算
一、常用药动学参数及其意义
1) 血脑屏障
2) 胎盘屏障
五、药物的生物转化或代谢
除少数几种极性大的强碱和强酸性药物之外，大多数药 物在体内均要发生一种或多种形式的化学变化，即生物转化。 生物转化使大多数药物的活性降低或消失，亦有部分药 物活性增强，还可形成毒性中间体。
1. 药物代谢的酶系
催化酶主要有两类： 专一性酶: 胆碱酯酶、单胺氧化酶
第二个e－从 NADPH-细胞色 素P450还原酶或 NADH-细胞色素 b5还原酶途经传 来。
选择性低 变异性大 被诱导或抑制
诱导剂：巴比妥、乙醇、保泰松、苯妥因钠、利福霉素、灰 黄霉素等
影响对象及后果：洋地黄毒甙、类固醇、口服降糖药、 抗凝 药代谢加快。 临床意义：药物敏感性下降。