清洁验证管理规程

清洁验证管理规程

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1. 目的

用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。

2. 范围

适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。

3. 术语或定义

N/A

4. 职责

4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。

4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。

4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。

4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。

5. 程序

5.1 概述

清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。

清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残

留的污染，使之达到可接受限度标准。

5.2 清洁验证的步骤

5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。

5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。

相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的

5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。

5.2.4 选择最不利清洗条件的参数

5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重）

其中：NOEL～活性成分的无显著影响值；

LAD～每60kg 体重最小有效剂量；

40(即4×10) ～总体安全系数。

5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。

5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。

5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。

5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。

5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。

5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。

5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。

5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：

（1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。

(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。

(3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。

(4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μ

g/4in2)，且不得有残留气味。

5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可

或残留气味。

5.2.5.3 最难清洗部位棉签法取样。

(1)目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。

(2)检验方法：HPLC 或效果类似的方法。

(3)可接受标准：每一棉签最大允许残留量为BA×EC×D ×F(ug/棉签)。

(4)注意：A 值选择有两种情况

第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001。

第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL 值。

5.2.5.4 冲洗溶剂取样。

(1)目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂(溶剂的选择参见5.2.7.1(2))。

(2)检验方法：HPLC 或效果类似的方法。

(3)可接受标准：每ml 冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×CG×F=(μｇ/ml)

其中：G 为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。

5.2.5.5 最终淋洗水取样。

(1)目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。

(2)检验方法：紫外分析≤0.03abs，波长范围210～360nm。

5.2.6 微生物验证及可接受标准限度

微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

最难清洗部位棉签法取样。5.2.6.1

(1)目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

5.2.

6.2 最终淋洗水取样。

(1)目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。

(2)检验方法：菌落计数法。

(3)可接受标准:≤25CFU／ml。

5.2.7 取样方法

5.2.7.1 最终淋洗水取样

取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。

(1)适用范围：适用于储罐、包衣锅、管道等内表面平滑，管道多且长的生产设备。

(2)取样方法：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水。作为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程，收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。也可在淋洗完成后，在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。如在验证试验中采用后一方法，其结果的可靠性要好一些。

(3)对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。如生产有可见异物与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和可见异物的标准。

5.2.7.2 擦拭取样

用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭所指定的区域面积，对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平，评价整套生产设备的清洁状况。适用范围：适用于各种机械表面残留物的测试。．

5.2.7.3 擦拭工具和溶剂

(1)药签的选择原则：

有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。

能同擦拭和萃取的溶剂相兼容，不对检测产生干扰。