第03章 药物代谢动力学-参考

例：硫喷妥钠
脑
脂肪
麻醉效应
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效应消失
3. 组织的亲和力 某些药物对特殊组织有较高的亲和力 例：碘 甲状腺 钙 体液的pH和药物的理化性质
pH 7.4 弱酸性 解离型 pH 7.0 弱酸性 非解离型
pH 7.4 弱酸性 pH 7.0 弱碱性
（1）细胞内pH7.0，细胞外pH7.4 （2）弱酸性药主要分布在细胞外 （3）弱碱性药主要分布在细胞内 弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细 胞内向细胞外转运。 弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化 血液和尿液加速自尿排泄。
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5. 体内屏障 (1) 血脑屏障（Blood-brain barrier）： 是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之 间的屏障，它选择性限制某些物质进入脑组织。 有利于维持中枢神经系统内环境相对稳定。 组织学组成：① 毛细血管内皮间的紧密联结
② 基底膜
③ 星形胶质细胞
血-------------脑 血---------脑脊液 脑脊液---------脑
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（三）膜动转运（Cytosis）
指大分子转运伴随膜运动。 1. 胞饮（pinocytosis）：又 称吞饮或入胞，指液态蛋 白质或大分子物质，可通 过生物膜内陷形成小胞吞 噬，进入细胞内。 如：垂体后叶素粉剂 经鼻粘膜吸收
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2. 胞吐（exocytosis）：又称 胞裂外排或出胞，指液态大 分子，可从细胞内转运到细 胞外。 如：腺体分泌，递质释放
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二.药物的吸收和影响因素 （一）药物的吸收
吸收（Absorption）：指药物自用药部位进入血液循 环的过程。 1 消化道吸收 （1）主要为被动吸收 （2）分子量越小，脂溶性越大， 越易吸收
（3）非解离型，比解离型易吸收
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胃：主要被动转运。
pH值范围窄（0.9~1.5）
吸收面积小 药物滞留时间短 弱酸性药物可吸收
HA H+
A-
B H+
BH+
Henderson-Hasselback 公式
非解离型药物的多少取决于药物的解离常数(K)和体液的pH值
当pH值=pKa时，[HA]=A-或[BH+]=[B]， pKa等于弱酸性 或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。
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例子：
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弱酸性药物，在碱性环境中易解离。弱碱性药物 则相反。 在生理pH值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药 物多数呈非解离型，被动扩散快。 强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故 不容易透过生物膜，而难于吸收。 改变溶液的pH值可明显影响弱酸性和弱碱性药物 的解离度，进而影响药物的跨膜转运。
Excretion
Blood
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影响因素：
1. 与血浆蛋白结合 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物 总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程 度）。 ① 不能跨膜转运 ② 不能被分布、代谢或排泄 ③ 暂时无生物活性 ④ 结合率高，消除慢，维持时间长
＋
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药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，
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Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution)
体内药物浓 度随时间变化的 动力学规律。
代谢 (Metabolism)
排泄 (Excretion)
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一.药物的跨膜转运
跨膜转运的方式主要有被动转运（简单扩散、 滤过、易化扩散）、主动转运和膜动转运。
而扩散，不需供应ATP。
特点：
需要载体，既通透酶（permease） 不需要ATP 由高浓度侧向低浓度侧转运 有饱和现象和竞争性抑制现象
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例:葡萄糖
葡萄糖通透酶
红细胞
铁球蛋白
铁剂
每一种通透酶只转运一种分子或离子（或结构类似的物质）
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(二)主动转运 Active transport
第三章 药物代谢动力学
Pharmacokinetics
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第一节 药物的体内过程
药物的体内过程指药物在体内的吸收、分布、 代谢及排泄过程的动态变化。
● 药物转运（Drug transport）指药物在体内的吸
收、分布及排泄过程
● 药物消除(Drug elimination)指代谢变化过程
(生物转化或药物的代谢)及排泄。
又称逆流转运（countercurrent transport）。转 运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，分 子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。
特点：
需载体 消耗ATP 由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运 有饱和现象和竞争性抑制现象
例：Na+-k+-ATP酶, Ca2+-Mg2+-ATP酶
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扩散速率相关因素:
R=D· A(C1-C2)/X
R：扩散速率, D：扩散常数，(C1-C2)：浓度梯度
A：膜面积， X：膜厚度
多数药物是弱有机酸或碱，药物在体液中可部分 解离。 解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散。
非解离型：极性小，脂溶性大，易扩散。
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pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping）:非离子型药物可以自由穿透,而离 子型药物就被限制在膜的一侧,这种现象称为离子障。 分子型：极性低，亲脂，可通过膜；离子型：相反 H+ H+ + BH B A HA
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生物膜：细胞外表质膜，细
胞器膜（核膜、线粒体膜、
内质网膜等）的总称。 生物膜的基本结构：生物膜 主要由蛋白质与磷脂质双分 子层所组成。 由于生物膜主要由脂质构成， 故脂溶性药物易通过； 膜上有膜孔（直径约8Å）和特殊转运系统。所以水及水溶 性、非极性小分子药物也能通过。
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补充知识点
脂溶性 liposolubility ： 是指物质能在非极性溶剂（如苯、乙醚、四氯化碳、石油 醚等）中溶解的性能。脂溶性物质的分子中通常带有较长 的碳链。 例如：烷烃、脂肪酸、油脂、脂肪等。 水溶性water solubility： 狭义地讲指物质在水中的溶解性质，广义地讲指物质在极 性溶剂中的溶解性质。 中通常含有极性基团如 -OH、 -SO3H、-NH2、-NHR、 -COOH等或不太长的 碳链。
在水分子与聚合物的极性侧基之间形成了氢键。
（一）被动转运 Passive transport
指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度的一侧
其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯 度越大，扩散越容易。 当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动 态稳定水平。
不消耗ATP，不需要载体。
血浆内游离药物突然增多，可引起药效加强，甚
至出现毒性反应。
应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意
药物之间的相互作用。
磺胺→甲苯磺丁脲（游离型药物↑）→低血糖
2. 局部器官血流量
(1) 一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达 到平衡。次序为：肝、肾、脑、心等。 (2) 重分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再 向分布容积大的组织转移，称之为重分布。脂肪是脂溶性 药物的储库。
特点：
分子量<100 直径<膜孔 分子量<100的极性分子、气体（ O2,CO2等）可通 过 不带电荷水溶性小分子可通过。
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3.易化扩散（Facilitated diffusion） 又称载体转运（Carrier-mediated diffusion）
通过细胞膜上的某些特异性蛋白质－通透酶帮助
弱酸性药物在pH值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药 物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收。弱 碱性药物与之相反，在pH值高的溶液中解离度小，容易被吸收。
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2.滤过（Filtration） 又称水溶扩散（Aqueous diffusion），是水溶 性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧 的过程。
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（一）药物代谢反应 （一）药物代谢反应
药物代谢步骤常分为两相（two phases）： 第一相反应 氧化（oxidations）、还原 （reductions）、水解（hydrolyses）。 第二相反应 结合（conjugations） 如，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨 基酸、谷胱甘肽、甲基等
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三 药物的分布和影响因素
分布（Distribution）：药物吸收后，通过各种 生理屏障经血液循环到达组织器官的过程。即， 药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部 位。 Receptor
Free drug Bound Drug Freebound
Freebound
Tissue
Metabolites
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（二）影响吸收的因素
药物的理化性质
首过效应
吸收环境
1. 药物的理化性质 （1）水和脂肪都不溶的药难吸收。 如硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收 （2）pH值的影响。
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2. 首过效应（First Pass Effect）
口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某 些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入 体循环的药量减少，这种现象叫首过效应。
由此三种屏障组成 血液，脑脊液，中枢神经组织 之间关系密切
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脑脊液（CFS）主要由脉络丛生成，不断分泌并进入脑室， 经蛛网膜下腔及硬脑膜窦，回到静脉系统。
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(2) 胎盘屏障
由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。 该屏障通透性与普通的生物膜几无差别 脂溶性低、解离型或大分子药物不易通过 脂溶性高的药物易通过 多因时间延长，药物进入的较少。 可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避 免使用。