第3篇第19章 苯丙酮尿症
苯丙酮尿症资料
苯丙酮尿症（PKU）疾病概况（“不食人间烟火”的小伙伴）：有这样一群孩子，他们一生下来就不能吃妈妈的奶水，而且连大米、面、肉、豆制品等含蛋白质多的食物也不能吃，他们就是被称为“不食人间烟火”的特殊孩子小儿苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。
父母双亲均有染色体缺陷，但无症状，近亲结婚者子女发病率高。
患儿出生时正常，随着进奶以后，一般在3～6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。
该病已作为产科新生儿常规筛查项目之一。
苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。
患儿出生时正常，随着哺乳、进食，一般在3至6个月时，逐渐出现智力、运动、发育落后，头发由黑变黄，皮肤变白等症状。
如果能得到早期诊断和早期治疗，则可以保证智力正常，但这样的一生都不能吃正常的饮食，终身需要控制蛋白的摄入。
目前该病已作为产科新生儿常规筛查项目之一。
（头发偏黄色，皮肤很白，其实都是很漂亮的小孩儿，但是关爱中心的会长赵宁阿姨告诉我们，他们中很多人因为发现得晚或者因为费用昂贵放弃治疗而导致脑部发育不完全，智力受损赵宁同时告诉她们，如果孩子一出生就通过血液检测发现问题，并且从小控制蛋白饮食，那么这些孩子就可以避免智力损伤。
）特食的味道像泔水“其实这种病只是因为病人缺少一种酶，无法分解蛋白质中的一种氨基酸，所以他们必须吃专门为他们生产的低蛋白辅食。
我们正常人平时喜欢吃的牛奶、鸡蛋、鱼、肉、花生米以及很多好吃的蔬菜水果对他们来说就像‘毒药’，因为会影响大脑发育和身体功能。
患病的人已经很不幸了，大家应该多帮帮他们。
”吴一凡说，自己曾经看见过心雨姐姐的特殊食物，所以知道病人有多痛苦。
“他们的食物是人造淀粉做的，生的时候看起来很像大米，但是做熟之后像果冻一样是半透明的。
食物的味道非常难闻，有点酸臭味儿，如果非要形容一下，其实很像泔水。
这样的食物让我尝一口我都觉得不能接受，可是患苯丙酮尿症的孩子，从小到大都要吃这样的东西，不能吃其他食物。
苯丙酮尿症ppt课件
酸转氨酶缺乏： 虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不
增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。(5)二 氢蝶呤还原酶缺乏：
严格执行突发事件上报制度、校外活 动报批 制度等 相关规 章制度 。做到 及时发 现、制 止、汇 报并处 理各类 违纪行 为或突 发事件 。
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发病机制
突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于 1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者 分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999 年3月Zekanowski等在论文中指出：
世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH 酶调节区：
部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的 高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。 汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。
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发病机制
最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的 交界处。
不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH 结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症（phenylketonurics; PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。
临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。
本病属常染色体隐性遗传。
神经系统异常体征不多见，可有脑小畸形，肌张力增高，步态异常，腱反射亢进，手部细微震颤，肢体重复动作等。
由于黑色素缺乏，患儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅黑色素的缺乏使患者更容易受到太阳光中紫外线的伤害，因此患者应尽量减少阳光照射的机会，减少白天的户外活动。
患儿尿液中常有令人不快的鼠尿味。
同时，患儿易合并有湿疹、呕吐、腹泻等。
低苯丙氨酸饮食疗法是目前治疗经典型PKU的惟一方法，治疗的目的是预防脑损伤。
症状体征出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。
1、神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡2、外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。
皮肤干燥，有的常伴湿疹。
3、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。
尿三氯化铁试验用于较大婴儿和儿童的筛查。
免近亲结婚。
开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。
对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
先天性甲状腺功能减低症是由于患儿甲状腺先天性缺陷或因母孕期饮食中缺碘所致，前者称散发性甲状腺功能减低症，后者称地方性甲状腺功能减低症。
主要临床表现为体格和智能发育障碍。
是小儿最常见的内分泌疾病。
临床表现散发性甲状腺功能低下者因在胎内受健康母亲甲状腺激素的影响，出生时多无症状。
症状出现的早晚与轻重同患儿甲状腺组织的多少及功能低下程度有关。
（一）新生儿期生理性黄疸时间延长多是新生儿最早出现的症状，同时伴有腹胀、便秘、脐疝、反应迟钝、喂养困难、哭声低等。
苯丙酮尿症
未经治疗PKU患者所生子女
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患儿初生时正常，通常在生后3～6个月开始 出现症状，以后症状渐趋典型。
（一）神经系统：生后4-9个月开始有明显的 智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚，近半数 合并有癫痫发作，其中约1/3为婴儿痉挛症， 多在生后18个月以前出现。约80%有脑电图 异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等， 癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式，绝 大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精 神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终 将造成中度至极重度的智力低下。
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4.酶学诊断
PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用．
经典型PKU： PAH活性仅为正常0~4.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%；
非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 性的检测可采用外周血红细胞、 白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸 的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～ 50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。
低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血 phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食 物为主。
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低苯丙氨酸饮食：是目前治疗经典型PKU的惟一方 法。饮食疗法的原则是使苯丙氨酸的摄入量能保证 生长和代谢的最低需要量。苯丙氨酸是必须氨基酸， 供应不足也会导致生长发育迟缓，严重会导致死亡。 所以，苯丙氨酸既不能摄入太多，也不能摄入太少， 由于天然蛋白质中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以 必须控制天然蛋白质的摄入，而以低或无苯丙氨酸 的奶粉、蛋白粉作为PKU患儿蛋白质的主要来源。 总蛋白质摄入量中80%来自人工蛋白质，20%来自 天然蛋白质，还要保证给予足够的热量。以维持血 清苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L （2～ 10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以 后。
苯丙酮尿症
当血 phe 浓度降至接近正常，可少量逐步添加一 些自然食物 根据血Phe浓度调节奶粉用量 维持血phe浓度在相应年龄理想控制范围 定期评价小儿生长发育及智能发育
饮食治疗至少至10岁，可至青春发育期
女性患者孕前、孕期均饮食控制
BH4D治疗方案
• 降低血Phe浓度 BH4片1～5mg.Kg-1.d-1 • 改善神经系统症状 L-DOPA 5-15mg.Kg-1.d-1 Carbidopa 1-4 mg.Kg-1.d-1 5-HTP 5-10mg.Kg-1.d-1 • 监测血Phe浓度、体格智能发育
酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附 去除大部分phe 供1岁以下婴儿服用
无苯丙氨酸奶方
18种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合
供1岁以上幼儿、儿童使用
PKU治疗系列产品
• 治疗奶粉
华夏2号（甲〕：无苯丙氨酸奶粉 华夏2号（乙〕：低苯丙氨酸奶粉 • 面粉：不含苯丙氨酸 • 饼干：甜、咸2种 • 纯氨基酸粉：不含苯丙氨酸
苯丙酮尿症
(Phenylketonuria,PKU)
概念
概念
常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶缺乏所致氨基酸代谢病
临床主要表现为色素减少、智能低下、
惊厥发作 Байду номын сангаас我国发病率1/16500
发病机制
苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一，正常小 儿每日需要摄入量约200-500mg，其中1/3供合 成蛋白，2/3通过肝细胞中的苯丙氨酸羟化酶 的作用转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上 腺素和黑色素等。
方法：
酒精消毒，针刺足跟内或外侧部位
血液滴于滤纸片，阴干，送达筛查中心
Guthrie细菌抑制法或荧光法测定Phe浓度
苯丙酮尿症的症状.d
苯丙酮尿症的症状2篇苯丙酮尿症（Phenylketonuria，缩写为PKU）是一种常见的遗传代谢疾病，主要由苯丙酮尿患者体内酪氨酸代谢异常引起。
苯丙酮尿症在发生率中属于罕见疾病，但由于其严重的后果，为避免患者出现智力发育障碍等问题，对其早期检测和干预非常重要。
在本文中，将分别探讨苯丙酮尿症的症状及其相关研究。
一、苯丙酮尿症的症状苯丙酮尿症是由苯丙氨酸氧化酶缺乏或活性降低引起的，导致体内苯丙氨酸无法正常代谢、积累而引起的疾病。
苯丙氨酸是一种必需氨基酸，人体无法自身合成，通常通过饮食摄入。
苯丙酮尿症患者酪氨酸代谢异常，导致体内苯丙酮酸（苯丙酮的代谢产物）积累体内，从而引起一系列的临床症状。
1. 大便异常：苯丙酮尿症患者常常出现大便异常，主要表现为便秘或腹泻。
这是因为体内苯丙酮酸积累影响了胃肠功能，导致排便异常。
2. 皮肤问题：苯丙酮尿症患者皮肤常常出现一系列问题。
对于新生儿来说，可能出现皮肤苍白，黄疸等症状，这是因为体内苯丙酮酸对肝脏功能造成不良影响。
同时，部分患者还可能出现皮疹、湿疹，甚至是瘙痒。
3. 智力发育迟缓：苯丙酮尿症是一种原因复杂的神经发育障碍性疾病，可引起智力发育迟缓，以及学习和行为障碍。
由于苯丙酮酸对中枢神经系统的毒性作用，患者出现智力障碍。
4. 特殊臭味：苯丙酮尿症患者体内苯丙酮酸的积累，可导致其尿液、汗液、呼气等体液散发出一种特殊的臭味，有时候被描述为“老鱼”气味。
这一特殊臭味对于苯丙酮尿症的早期诊断非常有帮助。
苯丙酮尿症症状的严重程度因人而异，一些患者可能表现为轻微症状，而其他患者则可能出现严重的智力和神经系统障碍。
早期的检测和干预对于减轻患者的症状和改善预后至关重要。
二、苯丙酮尿症的症状的研究苯丙酮尿症的症状研究已经取得了一定的进展。
近年来，研究人员通过对苯丙酮尿症患者进行临床观察和实验研究，提高了对该病的认知。
以下介绍两项与苯丙酮尿症症状有关的研究成果。
1. 联合治疗策略研究：为了减轻苯丙酮尿症患者的症状和改善患者的生活质量，一项关于联合治疗策略的研究近期取得了积极的结果。
苯丙酮尿症诊疗指南【2019版】
90. 苯丙酮尿症概述苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenyalanine hydroxylase，PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。
苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。
病因和流行病学PAH 基因变异导致PAH 活性降低或缺乏是PKU 的主要病因。
苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe 含量增加，影响中枢神经系统发育。
同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。
PAH 缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。
爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为1/10 000，日本约为1/143 000。
我国平均发病率为1/11 800。
根据血Phe 浓度将PAH 缺乏症分为：轻度HPA(120~360μmol/L) 、轻度PKU(360~1200μmol/L)、经典型PKU(≥1200μmol/L)。
临床表现PKU 患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4 个月后逐渐出现典型症状，1 岁时症状明显。
出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。
由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。
随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。
婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。
辅助检查1.血苯丙氨酸测定（1）荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe 浓度，正常血Phe 浓度<120μmol/L （2mg/dl），血Phe 浓度>120 μmol/L 提示高苯丙氨酸血症。
可治性罕见病—苯丙酮尿症
可治性罕见病—苯丙酮尿症一、疾病概述1．病因高苯丙氨酸血症( hyperphenylalaninemia．HPA)是最常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范。
血苯丙氨酸( phenylalanine，Phe)浓度>120 Vmol/L，血Phe与酪氨酸( tyrosine，Tyr)比值(Phe/Ty）r>2.0统称为HPA。
HPA的病因分为苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏症和PAH辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症两大类[1,2]。
PAH缺乏程度不同导致血Phe浓度不同，通常根据治疗前最高的血Phe浓度，或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类，国内外分类标准不同，国内标准：经典型的苯丙酮尿症(phenylketonuria．PKU) (血Phe≥1 200 pmol/L)、轻度PKU(血Phe浓度360～1 200 pmol/L)及轻度HPA(血Phe 浓度120~ 360 µmol/L)[1.3]。
国外学者也提出根据2～5岁时对饮食Phe耐受量进行分类，经典型PKU者Phe耐受量<20 mg/( kg．d)，轻度PKU20～50 mg/( kg．d)，轻度HPA为>50 mg/(kg．d)C4]。
此外，根据血Phe浓度对BH4反应性分为BH4反应性及BH4无反应性PKU/HPA。
2．发病机制苯丙酮尿症(PKU)是由于肝脏PAH基因突变导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，酪氨酸代谢受阻，血Phe增高通过血脑屏障'脑内Phe浓度增高、神经递质多巴胺及5一羟色胺合成减少，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质病变，导致患儿智能发育障碍；Phe增高可刺激转氨酶发育，旁路代谢增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增高，并从尿中大量排出[1]（见图1）。
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第十九章苯丙酮尿症分型实验室与其他检查病因与发病机制诊断与鉴别诊断临床表现治疗与预防苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalamine hydroxylase，PAH）缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。
在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。
本病遗传方式为常染色体隐性遗传。
临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。
如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
【分型】苯丙氨酸为人体所需必需氨基酸之一。
从饮食中摄入的苯丙氨酸被肠道吸收进入血循环后，大概有一半被利用作为蛋白质合成的基质，另一半则在肝脏中经苯丙氨酸羟化酶氧化成酪氨酸。
后者通过不同酶的作用可产生黑色素、甲状腺素和乙酰乙酸[1]。
如果苯丙氨酸羟化酶缺乏或活性降低，则苯丙氨酸被代谢为苯丙酮酸。
苯丙氨酸和苯丙酮酸在体内堆积使神经系统受到损害，另外还抑制酪氨酸代谢过程中的某些酶，如抑制酪氨酸酶而阻止黑色素的产生；抑制色氨酸代谢过程中的羟化酶使5-羟色胺生成减少。
人的PAH基因定位于12q24.1[2]。
其突变则引起其表达的PAH酶的活性减低或缺如，导致PKU症的发生。
PAH基因不同的突变，使PAH酶活性减低的程度有所不同，因此PKU 临床表现也轻重不一，故可分为轻型、中型与重型，甚至有些人只有高苯丙氨酸血症[3，4]。
PAH突变的基因型是高苯丙氨酸血症生化代谢表型的主要决定因素。
PAH的正常活性还有赖于辅因子参与，这些辅因子（或称辅酶）有四氢蝶呤（tetrahydropterin）和NADPH。
Kure等[5]报告4例高苯丙氨酸血症病人在给予四氢蝶呤负荷后，血中苯丙氨酸浓度下降，病人有PAH基因突变，而尿中排出的蝶呤和二氢蝶呤（dihydropteridine）还原酶活性正常。
这种对补充辅因子治疗有反应的病人可能是PKU新的亚型，同时意味着这4例病人残存的PAH活性比较高，在补充大量辅因子情况下可以将血中增高的苯丙氨酸氧化为酪氨酸。
【病因与发病机制】随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。
出生以后，每日摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。
其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶（PAH），但也需要辅因子参与。
如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。
苯丙酮尿（PKU）就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病[5]。
PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。
苯丙氨酸羟化酶的基因定位于12q24.1，前已提及。
其突变可使表达的PAH活性减低或缺如，不同的突变影响PAH活性减低的程度不同。
人的PAH基因含有13个外显子，由内含子分开，内含子大小范围1~23kb，PAH编码区长约90kb。
在3’端约一半的外显子排列比较密，5’端的外显子则被较大的内含子间开。
人PAH基因编码约2.4kb的成熟的mRNA，其非编码和编码区的DNA比值是在迄今为止新确定特性的真核基因中最高的。
PAH基因有9个多态性限切酶位点：在基因的5’端有Bg III、PVU II（a）和PVU II（b），在3’端有EcoRI、Xmn I、MSPI(a)、MSP I(b)、EcoRV和Hind III[6]。
Murales等[7]克隆出编码果蝇（Drosophila melenogaster）PAH的cDNA及其核苷酸序列和表达，并观察到当用32P-标记的人PAH cDNA去探查果蝇DNA时，在基因组印染中有很强的杂交信息，提示在人和果蝇PAH基因之间存在高度序列的相似性。
果蝇PAH基因组片断约30~40kb，cDNA含有84bp的5’-非翻译区，1359bp的编码蛋白区和87bp的3’区，只有一个多腺苷化信号。
在核苷酸水平，果蝇与人PAH cDNA的相似为57.9%，在人PAH 基因的头3个外显子与果蝇PAH基因相同部分核苷酸无相似性。
在氨基酸水平，在假定的羟化区的相似性为88.5%，并发现有两个结构AGLLSS×××L基序（motifs）（×代表任何氨基酸）。
正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。
铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性[8]。
Fusetti等[9]测定了人PAH（残基118~452）的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出来。
在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。
最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。
不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。
Gamez等[8]用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、V al388Met引起PAH 蛋白有折叠缺陷。
将突变的PAH蛋白在大肠杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。
Bjorgo等[10]研究了7种PAH突变，即Arg252Gly/Gln、Leu255Val。
另外还有一种突变为甘氨酸272停止编码。
当将这些突变的PAH蛋白与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠杆菌中，证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。
Arg252Gln和Leu255V al回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，Arg252Ala回收到一些二聚体。
前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。
当在体外以偶联的转录—翻译系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。
所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加，在细胞中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。
所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。
根据人PAH催化区的晶体结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。
以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。
99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致[2，11]。
PAH基因突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。
突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性。
突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。
Scriver等[11]于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。
到1999年3月Zekanowski 等[4]在论文中指出：世界上PAH基因突变已达350种以上。
该作者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71~94位的氨基酸残基。
汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种[12]。
在我国1996年徐陵亭等[13]报告已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH 突变基因的80%。
大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。
Guldberg等[14]人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。
不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因突变类型分布也不一致[15]。
土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS10-11 G→A（占分析的等位基因的38%[16]）；罗马尼亚PKU病人中PAH基因突变以Arg408Trp居多（占等位基因47.72%），Lys363fsdelG (13.63%)和Phe225Thr占 6.81%，3种突变占突变等位基因的70%[17]；在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9%[18，19]。
对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用(founder effect)、遗传漂流(genetic drift)、过度互换性(hypermutability)和选择（selection）。
以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异常。
PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括肾脏、胰腺和脑。
肾脏中PAH一级结构与肝脏中者一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸平衡中，肾脏的PAH可能起作用[20]。
除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化也可引起。
参与PAH作用的主要辅因子有5、6、7、8-四氢生物蝶呤（5、6、7、8-tetra-hydrobiopterin），此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化必须的辅因子。
负责编码此物质的基因为6-pyruvoyltetrahydropterin合成酶(PTPS)基因。
如果这种酶基因发生突变，则PTP缺乏，PAH 活性即使正常，也可引起PKU。
另一种可引起PKU的酶是二氢蝶呤还原酶[21]。
据此，PKU 的发病牵涉到至少3种酶基因，其中一个基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低，从而引起PKU。
【临床表现】PKU是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。
如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛选，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。
主要临床表现有：一、生长发育迟缓除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。
表现在智商低于同龄正常婴儿，生后4~9个月即可出现。
重型者智商低于50，约14%以上儿童达白痴水平，语言发育障碍尤为明显。
这些表现提示大脑发育障碍。
目前对于PKU引起大脑受损的发生机制仍未肯定。
从限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍来看，加之重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度为高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。
苯丙氨酸属于大的中性氨基酸，通过携带物（carrier）跨过血脑屏障流入脑内。
由于血苯丙氨酸浓度高，通过与其他大的中性氨基酸（包括缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、组氨酸和色氨酸）竞争而优先流入脑中，而其他大的中性氨基酸流入大脑受阻，造成脑中大的中性氨基酸不平衡，从而损害大脑发育。