氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征
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氨基糖苷类概述
2、耳毒性
对第八对颅脑神经损害，引起不可逆耳聋
尤其对儿童毒性更大
细菌对本类抗生素易产生耐药性
带R-因子的G-能产生钝化酶：
磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 使本类抗生素钝化
乙酰化 核苷化 OH O OH O NH2 核苷化、磷酸化
核苷化
HO HO H N 2 磷酸化
NH2 HO O H2N O HO H 2N
2-脱氧链霉胺 2-Deoxystreptamine
Properties:
1、本类抗生素都呈碱性：
通常都成硫酸盐、盐酸盐（结晶）
2、多为极性化合物：
水溶性较高，脂溶性差 口服给药很难被吸收，须注射给药
毒副作用：
1、对肾脏产生毒性：
与血清蛋白结合率低，决大多数在体内不代 谢失活，以原药形式经肾小球排出 对肾产生毒性。
第三节
氨基糖苷类抗生素
Aminoglycoside Antibiotics
氨基糖苷类抗生素
由链霉菌、小单孢菌和细菌产生的具有氨基糖 苷结构的抗生素
HO HO HO O 链霉糖 NHCH3 O O OH O H NH2 HN NH O OH H HO N OH 链霉胍 NH2 NH
N-甲基葡萄糖
结构特点
由1,3-二氨基肌醇为甙元 与某些特定的氨基糖通过糖苷键相连而成
HO HO HO O 链霉糖 NHCH3 O O OH O H NH2 HN NH O OH H HO N OH 链霉胍 NH2 NH
N-甲基葡萄糖
HN HO HO
OH OH NH
HO HO
H2 N OH NH2
放线菌胺 Spectinamine
庆大霉素（gentamicin）
氨基糖苷类
氨基糖苷类
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
-氨基糖苷类抗生素
第二节 氨基糖苷类抗生素的作用机制
氨基糖苷类抗生素的作用机制 氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程 的位点有三个: 一是特异性地抑制30S合成起始复合体的形成, 如春日霉素； 二是抑制70S合成起始复合体的形成和使 fMet-tRNA从70S起始复合体上脱离,如链霉 素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大 霉素等；
春日霉素、有效霉素，奇放线菌素
第二代氨基糖苷类抗生素
以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗 生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的 品种少。 但抗菌谱更广，对上述第一代品种无效的 假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作 用，有替代部分前者抗感染品种的趋势。 结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有 抑杀能力是第二代品种的共同特征。
在T.thermophilus 的30S核糖体结构
在T.thermophilus 的30S核糖体中，RNA和蛋白质 的分布是不对称的。 20个蛋白质(命名为S2-S20和Thx) 集中在30S核糖 体的上部，侧部和背部；而在RNA内部区域及30S 和50S的接合部，基本无蛋白质分布。 16S的RNA分子则包含有超过50个规则的螺旋结构 (helix, 编号为H1-H45)构成，加上一些不规则的 环(loop)连接其间。整个30S核糖体可大体分为四 个区域：5’区域/中心域/3’主域和3’次域，前三个 区域结合得较为紧凑，而最后一个区域则相对伸 展在外部。
氨基糖苷类抗生素的作用机制
三是这类抑制70S合成起始复合体的抗生素也 能引起密码错读。 链霉素等抗生素造成密码错读的原因是由于 其分子中有造成读错密码的活性中心——去 氧链霉胺或链霉胺的缘故,而春日霉素分子中 没有这种结构,也就没有造成读错密码的作用。 其密码错读的结果影响了mRNA的密码子与 tRNA的反密码子间的相互作用。
生理药理学：氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素
（Aminoglycoside antibiotics）
•氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基 糖分子通过氧桥连接而成。
•属于有机碱，临床常用硫酸盐，除链霉素水溶液性质 不稳定外，其他水溶液均稳定。
氨基糖 + 氨基环醇（苷分
类
根据来源： 天然氨基糖苷类
庆大霉素（Gentamycin）
临床最常用的氨基糖苷类抗生素
1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效；
2、临床用于（1）一般G-杆菌感染——首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染
肠道手术前消毒及肝昏迷患者
大观霉素
对淋球菌高敏
（Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的
3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见
卡那霉素（Kanamycin）
1. 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效；
2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；
3. 临床少用，可作为二线抗结核药
阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）
1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选
1. 产生钝化酶 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药
（六）主要不良反应
1. 耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。
（Aminoglycoside antibiotics）
•氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基 糖分子通过氧桥连接而成。
•属于有机碱，临床常用硫酸盐，除链霉素水溶液性质 不稳定外，其他水溶液均稳定。
氨基糖 + 氨基环醇（苷分
类
根据来源： 天然氨基糖苷类
庆大霉素（Gentamycin）
临床最常用的氨基糖苷类抗生素
1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效；
2、临床用于（1）一般G-杆菌感染——首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染
肠道手术前消毒及肝昏迷患者
大观霉素
对淋球菌高敏
（Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的
3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见
卡那霉素（Kanamycin）
1. 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效；
2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；
3. 临床少用，可作为二线抗结核药
阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）
1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选
1. 产生钝化酶 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2. 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药
（六）主要不良反应
1. 耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。
氨基苷类抗生素
【应用】链霉素是继青霉素之后发现 的一个具有重要意义的抗生素，也是 最先用于临床的氨基糖苷类药物。副 作用最重要的是耳毒反应。
代表药物
链霉素 Streptomycin
组成： 链霉胍，链霉糖，N-甲基葡萄糖 胺通过两个苷键连接 三个碱性中心 临床用硫酸盐
作用： 抗结核杆菌，治疗各种结核病 对尿道感染，肠道感染、败血症 也有效
阳修。他于庆历五年被贬谪到滁州，也就是今天的安徽省滁州市。也是在此期间，欧阳修在滁州留下了不逊于《岳阳楼记》的千古名篇——《醉翁亭记》。接下来就让我们一起来学习这篇课文吧！【教学提示】结合前文教学，有利于学生把握本文写作背景，进而加深学生对作品含义的理解。二、教学新
课目标导学一：认识作者，了解作品背景作者简介：欧阳修(1007—1072)，字永叔，自号醉翁，晚年又号“六一居士”。吉州永丰(今属江西)人，因吉州原属庐陵郡，因此他又以“庐陵欧阳修”自居。谥号文忠，世称欧阳文忠公。北宋政治家、文学家、史学家，与韩愈、柳宗元、王安石、苏洵、苏轼、
卡那霉素Kanamycin
组成： A B C 三组分 ，用A的硫酸盐 作用： 广谱，G-，G+，结核杆菌有效
1位氨基酰化 增加空间位阻
结构改造：丁胺卡那霉素 （阿米卡星）
克服耐药性
卡那霉素类抗生素的结构 基本结构
一分子脱氧链霉胺 两分子糖
药物
卡那霉素 A 卡那霉素 B 卡那霉素 C 妥布霉素
环滁/皆山也。其/西南诸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深秀者，琅琊也。山行/六七里，渐闻/水声潺潺，而泻出于/两峰之间者，酿泉也。峰回/路转，有亭/翼然临于泉上者，醉翁亭也。作亭者/谁？山之僧/曰/智仙也。名之者/谁？太守/自谓也。太守与客来饮/于此，饮少/辄醉，而/年又最高，故/自号曰/醉翁 也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之间也。山水之乐，得之心/而寓之酒也。节奏划分思考“山行/六七里”为什么不能划分为“山/行六七里”？
0326氨基糖苷类与四环素类抗生素
分子式与分子结构
硫酸庆大霉素
BP\EP收载了5个组分，分别是庆大霉 素C1、C1a 、C2、C2a和庆大霉素C2b。 CHP2005没有规定分子式庆大霉素C组 分控制C1、C1a 、C2和C2a的量，起草 发现硫酸庆大霉素原料中除了规定 的四个组分峰以外，还存在小诺霉素 和西索米星两个较大的组分
含量限度
分类
一, 微生物次级代谢产物产生:多组分
由链霉菌(streptomyces) 产生的抗生素， 如链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、 卡那霉素B等；
由小单孢菌(Micromonosporae)产生的抗生 素，如庆大霉素、西索米星、小诺霉素等；
分类
二.经化学结构修饰得到的半合 成制成的一类
4
1
1
2010版关键检测项目方法一览：
原料
妥布霉素 硫酸小诺霉素
有关物质（包括特定杂质）
组分
TLC
HPLC- HPLC-UV HPLC-ELSD
ELSD
√
√
硫酸盐
HPLCELSD
滴定
√
含量测定
微生物（Ⅰ、Ⅱ） 微生物（Ⅰ、Ⅱ）
硫酸巴龙霉素
硫酸卡那霉素
卡B
√
无 微生物（Ⅰ、Ⅱ）
√
HPLC-ELSD
硫酸西索霉素
举例:组合鉴别
1.硫酸依替米星
【鉴别】 （1）TLC （2）HPLC （3）硫酸盐鉴别反应。
以上（1）、（2）两项可选做一 项。
举例:组合鉴别
例2. 硫酸阿米卡星
【鉴别】 （1）TLC （2）HPLC （3）IR （4）硫酸盐鉴别反应。
以上（1）、（2）两项可选做一项。
检查
氨基糖苷类与四环 素类抗生素增修订 情况及其展望
氨基糖苷类抗生素综述
氨基糖苷类抗生素综述氨基糖苷类(Aminglycosides)曾称氨基甙类，是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环乙醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素。
这类抗生素的特点有:水溶性佳，性质稳定。
抗菌谱广，对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及结核菌均具抗菌作用。
作用机制主要是抑制细菌蛋白的合成。
分类自1944年Waksman等报道了链霉菌产生的链霉素以来，已报道的天然和半合成氨基糖苷类抗生素的总数已超过3000种，其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。
这些抗生素按照其来源可分为两类:一是由链霉菌(streptomyces)产生的抗生素。
二是由小单孢菌(Micromonosporae)产生的抗生素。
按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序，可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代:第一代以卡那霉素为代表，包括链霉素、阿泊拉霉素、新霉素(NM)、巴龙霉素(PM)、核糖霉素(RM)、利维霉素等，以结构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环乙醇相结合、不抗绿脓杆菌为共同特点。
第二代以庆大霉素为代表，它们包括:小诺霉素(NCR)、强壮霉素(阿司米星)、司他霉素等。
第三代以奈替米星(NTL)为代表，全系1-N-(2-DOS)取代的半合成衍生物。
作用机理与特点氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。
研究表明:此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用。
本类抗生素水溶性好，性质稳定，呈碱性，在碱性环境中作用更强。
脂溶性小，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。
氨基糖苷类易产生耐药性，同类药间有交叉耐药性，其耐药性的生化机制最主要是因为细菌借助质体产生钝化酶，钝化或分解抗生素，其次还包括:(1)细菌细胞膜的通透性改变，致使抗生素不能进入细菌体内;(2)细菌细胞内染色体发生变异，使抗生素的原始作用点发生改变，抗生素难以与之结合起作用。
氨基糖苷类抗生素
邵阳医专病理学教研室
5.不良反应相似： ①耳毒性 如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等； 耳鸣、听力减退、耳聋。孕妇禁用，避免与有耳毒性
的高效利尿药合用。
邵阳医专病理学教研室
②肾毒性 表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血
症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。
③神经肌肉阻断作用 与突触前膜上的钙结合部位结合， 从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。
可用钙剂或新斯的明治疗。
④过敏反应
邵阳医专病理学教研室
二、常用药物
链霉素
1、抗菌作用：多种G-杆菌、TB杆菌和某些球菌
2、临床应用（1）TB病；（2）鼠疫和兔热病；（3）细菌性心 内膜炎；（4）布鲁杆菌病。 3、不良反应 耳毒性以前庭神经损害早而多见，易恢复；耳
蜗神经损害发生迟，但不可逆。过敏性休克发生率低但死亡率 高，急性毒性可用钙剂治疗；肾毒性停药后可恢复。
邵阳医专病理学教研室
4.抗菌作用相似： （1）抗菌谱：较广。对G-菌作用突出、某些G+菌有杀菌作用。 链霉素有杀灭结核杆菌作用。 （2）作用机制：与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成的全 过程。此类药物有抗生素后效应。 （3）耐药性：易产生,同类药间有交叉耐药性。 耐药机制：主要是细菌产生钝化酶。
邵阳医专病理学教研室
阿米卡星和妥布霉素
二者抗绿脓杆菌的作用较庆大霉素强 阿米卡星对多种细菌产生的钝化酶稳定，妥布霉 素稍差。 二者可用于绿脓杆菌和其他G-杆菌、耐药金葡菌 引起的感染。
邵阳医专病理学教研室
西索米星和奈替米星
对绿脓杆菌有更强的杀灭作用。
二者对细菌钝化酶稳定。
可用于绿脓杆菌、其他G-杆菌和耐药金葡菌引起的感染。 西索米星的耳、肾毒性大于庆大霉素；奈替米星的耳、肾 毒性在同类中最低。
5.不良反应相似： ①耳毒性 如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等； 耳鸣、听力减退、耳聋。孕妇禁用，避免与有耳毒性
的高效利尿药合用。
邵阳医专病理学教研室
②肾毒性 表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血
症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。
③神经肌肉阻断作用 与突触前膜上的钙结合部位结合， 从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。
可用钙剂或新斯的明治疗。
④过敏反应
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二、常用药物
链霉素
1、抗菌作用：多种G-杆菌、TB杆菌和某些球菌
2、临床应用（1）TB病；（2）鼠疫和兔热病；（3）细菌性心 内膜炎；（4）布鲁杆菌病。 3、不良反应 耳毒性以前庭神经损害早而多见，易恢复；耳
蜗神经损害发生迟，但不可逆。过敏性休克发生率低但死亡率 高，急性毒性可用钙剂治疗；肾毒性停药后可恢复。
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4.抗菌作用相似： （1）抗菌谱：较广。对G-菌作用突出、某些G+菌有杀菌作用。 链霉素有杀灭结核杆菌作用。 （2）作用机制：与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成的全 过程。此类药物有抗生素后效应。 （3）耐药性：易产生,同类药间有交叉耐药性。 耐药机制：主要是细菌产生钝化酶。
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阿米卡星和妥布霉素
二者抗绿脓杆菌的作用较庆大霉素强 阿米卡星对多种细菌产生的钝化酶稳定，妥布霉 素稍差。 二者可用于绿脓杆菌和其他G-杆菌、耐药金葡菌 引起的感染。
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西索米星和奈替米星
对绿脓杆菌有更强的杀灭作用。
二者对细菌钝化酶稳定。
可用于绿脓杆菌、其他G-杆菌和耐药金葡菌引起的感染。 西索米星的耳、肾毒性大于庆大霉素；奈替米星的耳、肾 毒性在同类中最低。
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第二节 氨基糖苷类抗生素的作用机制
氨基糖苷类抗生素的作用机制
氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程 的位点有三个:
一是特异性地抑制30S合成起始复合体的形成, 如春日霉素；
二是抑制70S合成起始复合体的形成和使 fMet-tRNA从70S起始复合体上脱离,如链霉 素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大 霉素等；
以及包括福提霉素、istamycin、 sporaricin、sanamycin、dictimicin在内 的拟二糖药物。
第三代氨基糖苷类抗生素
以奈替米星(NTL)为代表的第三代产品，全 系1—N—(2-DOS)取代的半合成衍生物。这 部分内容将在第三节中加以阐述。 第一第二代都为直接来源于微生物代谢的 天然产物。
氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征
根据这类抗生素结构特征，卡那霉素等被 列为第一代氨基糖苷类抗生素（如表所 示）。 这一代抗生素的品种最多，应用范围涉及 到农牧业，其结构特征为分子中含有完全 羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。
本代抗生素均不抗铜绿假单胞菌。
第一代氨基糖苷类抗生素品种
取代类型 抗 生 素 品 种
氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征
链霉素的发现极大地刺激了世界范围内的 无数学者开始系统地、有计划地筛选新抗 生素,特别是注重从放线菌中筛选新抗生素, 迎来了抗生素的黄金时代。
氨基糖苷类抗生素品种多达200余种，其 中有实用价值的品种不下30种，以抗菌谱 广、疗效好、性质稳定、生产工艺简单等 优势，在市场上占据了相当的分额。
4、5— 双取代
4，6— 双取代
单取代
新霉素(NM)、巴龙霉素(PM)、核糖霉素(RM)、 里威杜霉素、杂交霉素、丁酰苷菌素(BT)
卡那霉素A/B、突变霉素、暗霉素、NK1001、 JI—20A/B、庆大霉素B等小组分
阿泊拉霉素、潮霉素、越霉素、新霉素A和链霉素
其它
春日霉素、有效霉素，奇放线菌素
第二代氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素与30S核糖体的结合
在链霉素结合于30S核糖体的晶体结构中 （无mRNA和tRNA分子），链霉素可通过氢
键和盐桥与16S RNA结合，其中涉及的碱基
有：U14,A914（作用于链霉胍）,G527（作 用于链霉胺）,C526（作用于链霉 胺）,A913（作用于链霉胺）,C1490（作用 于链霉胍）和G1491（作用于链霉胍）； 此外，链霉素还直接作用于蛋白质S12， S12的K45残基可与链霉胍形成两个氢键。
氨基糖苷类抗生素的作用机制
三是这类抑制70S合成起始复合体的抗生素也 能引起密码错读。 链霉素等抗生素造成密码错读的原因是由于 其分子中有造成读错密码的活性中心——去 氧链霉胺或链霉胺的缘故,而春日霉素分子中 没有这种结构,也就没有造成读错密码的作用。 其密码错读的结果影响了mRNA的密码子与 tRNA的反密码子间的相互作用。
O
OH
OH
H2N HO
O
CH3 OH
OH
HN
O
O
O
NH2 O
HO HO
阿泊拉霉素
NH2 NH2
氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征
有实用价值的氨基糖苷类抗生素应具有抗 菌谱广、耐钝化酶强、低毒性的特点，这 三者紧密相关。 氨基越多，抗菌能力越强，但随之毒性也 增大；而耐钝化酶广必然伴随着抗菌性能 好。 从第一代氨基糖苷类抗生素发展到第三代氨 基糖苷类抗生素基本上反应了上述的发展 规律。
30S核糖体的结构
细菌的核糖体作为蛋白质翻译的器官，由RNA和多 种蛋白质组成，核糖体可与mRNA和tRNA相结合， 在多种其他蛋白质因子的参与下完成蛋白质的翻
译过程，其中30S核糖体亚基与tRNA的结合是蛋白
质合成的关键步骤之一。
30S核糖体有三个tRNA结合位点：
A（aminoacyl） P（peptidyl） E（exit）位点。
以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗 生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的 品种少。
但抗菌谱更广，对上述第一代品种无效的 假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作 用，有替代部分前者抗感染品种的趋势。 结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有 抑杀能力是第二代品种的共同特征。
第二代氨基糖苷类抗生素
它们包括庆大霉素（GM）、妥布霉素 （TOB）、西索霉素（Siso）、DKB（双脱 氧卡那霉素B）、小诺霉素（NCR)和稀少霉 素在内的拟三糖；
氨基糖苷类抗生素及细菌 耐药性
第一节 氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征
氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征
链霉素是由Waksman等于20世纪40年代初，年首 先发现的由灰色链霉菌产生的氨基糖苷类抗生 素。Waksman发现链霉素对人类具有两大贡献: 一是链霉素在临床上的应用,拯救了无数结核病 患者； 二是系统地探讨土壤中微生物的拮抗作用,并指 出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力。
(helix, 编号为H1-H45)构成，加上一些不规则的
环(loop)连接其间。整个30S核糖体可大体分为四
个区域：5’区域/中心域/3’主域和3’次域，前三个 区域结合得较为紧凑，而最后一个区域则相对伸 展在外部。
T. thermophilus 30S 核糖体的晶体结构 RNA ：红色；蛋白质：蓝色
在T.thermophilus 的30S核糖体结构
在T.thermophilus 的30S核糖体中，RNA和蛋白质
的分布是不对称的。
20个蛋白质(命名为S2-S20和Thx) 集中在30S核糖 体的上部，侧部和背部；而在RNA内部区域及30S 和50S的接合部，基本无蛋白质分布。
16S的RNA分子则包含有超过50个规则的螺旋结构
链霉素
壮观霉素
H2N HO
HO
HO
小诺霉素
O H2N O H2N
O
O
NH2 OH
OH OH
核糖霉素
抗生素
R R1 R2
福提霉素A 福提霉素B
CH3 H CH3 H
COCH2NH2
H
Sporaricin A(KA- CH3 H 6606-I) Sporaricin B(KA- CH3 H 6606-II)
COCH2NH2
H
R3 R4 R5
OH H NH2 H NH2
H NH2 H H NH2 H
Me
O
NH
H2 N春雷霉素源自HO 2 CCNHO OH
OH HO HO
HO
HO
H3C
O
OO
HO
OH
IO
CH3
NH OH
OH HO
O O
潮霉素
OH
HO
HO
HO
HN OH
OH
OH
HO
OH
Validamycin A HO O