氨基糖苷类抗生素
生物制药第七章氨基酸糖苷类抗生素
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链霉素的溶解性
由于链霉素分子中含有多个亲水基团 (羟基和胺基)；故链霉素碱或盐类太多数很 易溶于水，而难溶于有机溶媒中。盐酸链 霉素易溶于甲醇(而硫酸链霉素很难溶 解)．难溶于乙醇，不溶于氯仿等。
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链霉素稳定性
．
链霉素比青霉素稳定得多，但链毒素无论游离碱或 盐类均易吸收空气中的水分而潮解；干燥的链霉素相 当稳定，但其潮解后身分解破坏。一般成品中水分在 3%左右，在室温下保存不影响效价，如水分大幅度增 加则稳定性显著下降。此外，成品中含有杂质也将影 响链霉素的稳定性。链霉素水溶液的稳定性受pH和温 度的影响较大，链霉素盐类水溶液在pH 4-7间，室温 下数星期内稳定。如在冰箱中保存，则三个月内活性 几无变化。
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一、链霉素
1944年人们发现了链霉素(Streptomycin)，它是继青霉 素之后临床上使用的第二个重要的抗生素，国内于1958年 以来大量生产。这类抗生素包括链霉素、双氢链霉素、羟链 霉素，共同化学结构如下：
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链霉素的理化性质
链霉素游离碱为白色粉末，链霉素的盐类 多数也是白色或微带黄色的粉末或结晶，无 臭，味微苦，有吸湿性，在空气中易潮解。 链霉素是一个高极性并有很大亲水性的有机 碱。整个分子成为一个三价盐基强碱物质， 其盐以三价阳离子形成存在于溶液中，这是 离子交换法提取链霉素的理论依据。
整理是广谱抗生素。对耐药性金 葡菌、大肠杆菌，产气杆菌、肺炎杆苗、 痢疾杆菌等有抗菌作用，对耐链霉素的结 核杆菌亦有抑制效能，但能迅速产生对卡 那霉素的耐药性。卡那霉素的作用机制与 链霉素相同。在临床上适于用耐药金葡菌 和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种严重 感染，如败血症、肺部感染、胆道感染、 屎路感染等。
氨基糖苷类
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗，1960年代到1970年代曾经非常广泛地使用，但是由于此类药物常有比较严重的耳毒性和肾毒性，使其应用受到一定限制，正在逐渐淡出一线用药的行列。
作用机理氨基糖苷类药物是通过干扰细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用的。
氨基糖苷类药物进入人体后，会通过革兰氏阴性菌表面的亲水性通道进入细菌细胞内部，并与负责合成蛋白质的核糖体结合。
不良反应氨基糖苷类药物因其严重的不良反应而闻名，而诸多不良反应中最为著名的，是严重的耳毒性。
1960年代和1970年代氨基糖苷类药物流行的时候，很多人因为使用此类药物而失聪。
耳毒性氨基糖苷类药物会在耳内蓄积，使感觉毛细胞发生永久性改变，从而造成失聪。
此外它还会损害前庭和耳蜗神经。
内耳结构不仅与听力有关，还与平衡感有着密切的关系，因而使用氨基糖苷类药物常见的不良反应还有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。
氨基糖苷类药物造成的听力损害是永久和不可逆的，不会因为停药而消失。
肾毒性氨基糖苷类药物经肾代谢，会在肾脏蓄积并损害肾小管上皮细胞，有明显的肾毒性。
使用氨基糖苷类药物发生肾毒性反应会出现蛋白尿、管形尿甚至无尿症。
氨基糖苷类的肾毒性是可逆的，停药后肾功能会恢复。
但是药物对肾脏的影响会减缓其经肾的代谢和排泄，提高体内药物的含量，从而加剧药物的耳毒性。
神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类药物会与突触前膜表面的钙离子结合部位结合，阻止乙酰胆碱的释放。
乙酰胆碱是在突触间传导神经冲动的递质，抑制这种物质的释放会阻碍神经冲动在神经和肌肉之间的传导。
此类不良反应严重者会产生肌肉麻痹甚至呼吸暂停。
变态反应变态反应即通常所谓过敏反应，是各类药物都会出现的不良反应，氨基糖苷类药物多为微生物代谢产物提取物，发生变态反应的几率比合成药物更高。
使用氨基糖苷类抗生素发生变态反应会有皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎等症状，个别严重者会引起过敏性休克。
氨基糖苷抗生素
对各种G－杆菌（如铜绿假单胞菌）有强大杀灭作用 对某些G＋菌（如金葡菌）有杀菌作用 对结核杆菌敏感（如链霉素、卡那霉素、阿米卡星）
抑制70S亚基始动复合物形成
与30S亚基结合
胞壁通透性增加导致细菌死亡
阻止终止因子与核蛋白A位结合
阻止70S核蛋白体解离
抗菌机制
抗菌机制
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性质：本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，药物水溶性稳定（除链霉素）。 分类：按抗菌作用可分为： 第一代以链霉素为代表，在1944年发现，目前除链霉素主要作为一线抗结核药，新霉素口服用于肠道消毒外，由于毒性大，其它均已少用。 第二代以1964年发现的庆大霉素、1967年发现的妥布霉素为代表，抗菌作用有所扩大，增强。 第三代均为氨基环醇上氮位取代衍生物。
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为静止期速效杀菌剂。
对需氧菌有效，对厌氧菌无效。
在碱性环境中抗菌活性增强。
存在抗菌后效应。
首次接触效应（FEE），即首次接触细菌被迅速杀死。
抗菌特点
产生钝化酶：产生钝化修饰氨基糖苷类的钝化酶，使药物灭活
膜通透性改变：外膜膜孔蛋白结构变化
作用靶位改变：核糖体30S亚基靶蛋白上S12Pr中的一个AA被替代
氨基糖苷类抗生素
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演讲人姓名
01
氨基糖苷类来源、性质及分类
常用氨基糖苷类
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耐药机制
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05
临床应用
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02
氨基甙类抗菌作用和机制
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04
体内过程
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06
不良反应及药物联用
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氨基甙类和氨基糖苷类
氨基甙类和氨基糖苷类一、引言氨基甙类和氨基糖苷类抗生素是临床上常用的抗生素，它们在治疗各种细菌感染方面发挥了重要作用。
然而，由于它们的化学结构和作用机制不同，因此在选择和使用时需要考虑患者的具体情况和抗生素的抗菌谱。
本文将详细介绍氨基甙类和氨基糖苷类抗生素的特点、作用机制、临床应用和注意事项，以便更好地指导临床用药。
二、氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素是一类由氨基糖和氨基配糖体构成的抗生素，其化学结构与天然产物相似。
这类抗生素具有广谱抗菌作用，主要针对革兰氏阴性杆菌，如大肠杆菌、变形杆菌等。
常见的氨基甙类抗生素包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素等。
1.链霉素链霉素是最早发现的氨基甙类抗生素，具有广谱抗菌作用，尤其对结核分枝杆菌有特效。
它通过与结核分枝杆菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
然而，链霉素易产生耐药性，且具有一定的肾毒性和耳毒性，因此在使用时需要严格掌握适应症和剂量。
2.庆大霉素庆大霉素是临床上常用的氨基甙类抗生素，对多种革兰氏阴性杆菌均有抗菌作用。
其作用机制与链霉素相似，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
庆大霉素的适应症较广，可用于治疗各种细菌感染，但也需要关注其可能引起的肾毒性和耳毒性。
3.妥布霉素妥布霉素是一种广谱氨基甙类抗生素，对多种革兰氏阴性杆菌均有较强的抗菌作用。
其作用机制与链霉素和庆大霉素相似，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
妥布霉素的肾毒性和耳毒性相对较低，但仍需注意合理使用，避免产生耐药性。
三、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是由氨基糖分子和非糖部分的苷元结合而成的抗生素，具有广谱抗菌作用，主要针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
常见的氨基糖苷类抗生素包括卡那霉素、新霉素、阿米卡星等。
1.卡那霉素卡那霉素是一种广谱氨基糖苷类抗生素，对多种革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌有抗菌作用。
其作用机制是通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
卡那霉素的适应症较广，但肾毒性和耳毒性较大，因此在使用时需要严格掌握适应症和剂量。
氨基糖苷类抗生素
一.氨基苷类抗生素的共性
1.化学结构基本相似 碱性,易溶于水,性稳定
2.抗菌谱极相似 主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性,
在碱性中作用增强,静止期杀菌强
3 抗菌作用机制相同 (1)抑制蛋白质合成的多个环节
抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成 选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合， 造成A位歪曲，使mRNA密码错译 阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的 肽链不能释放 阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭， 循环受阻 (2)破坏细菌细胞膜，增加其通透性
和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍
比较：链霉素<妥布<奈替米星<庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用
耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪
机理: 内耳淋巴液中药物浓度过高,损害内耳
柯氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用, 导致内耳毛细胞的细胞膜钾钠离子泵障碍, 使毛细胞功能受损 预防:
氨基苷类抗生素 aminoglycosides
含氨基醇环与氨基糖分子,并由配糖键连接成苷 而得名
1 来自链霉菌
链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素
2 来自小单孢菌
庆大霉素、西索米星、小诺米星
3 人工半合成
阿米卡星、奈替米星
主要优点：
抗需氧G-杆菌活性强 PAE（抗生素的后效应）明显
主要缺点：
因“亚临床耳毒性”发生率高达10-20%， 故在早期耳鸣、眩晕时进行听力监测,并依 肾肌酐清除率及血浓度调节剂量。
(2)肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞
轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿
氨基糖甙类抗生素
氨基糖甙类抗生素氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
其杀菌作用具有如下特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。
2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。
3.具有明显的抗生素后效应。
4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。
虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins（头孢菌素类）及quinolones等。
耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。
前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素（neomycin）>卡那霉素kanamycin>l链霉素streptomycin>奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin>妥布霉素tobramycin。
耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素neomycin>卡那霉素kanamycin>阿米卡星amikacin>西索米星gentamicin>庆大霉素gentamicin>链霉素streptomycin。
36章 氨基糖苷类抗生素
【抗菌作用】
速效杀菌剂、
需氧G-杆菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、 变形杆菌属、志贺菌属）有强大抗菌作用 对枸橼酸菌属、沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属
分枝杆菌属、不动杆菌属及嗜血杆菌属一定作用
G-球菌作用较差
链球菌、肠球菌和厌氧菌不敏感
杀菌特点 杀菌速率和持续时间与浓度成正相关
替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素
各种氨基糖苷类药物的应用
链霉素： ①鼠疫和兔热病首选 ②与青霉素合用治疗草绿色链球菌致心内膜炎 ③与其他抗结核药合用治疗结核病 ④与四环素、氯霉素合用布鲁斯菌病
庆大霉素
①严重的G-杆菌感染（败血症、骨髓炎、肺炎、脑
膜炎）首选 ②与青霉素合用治疗心内膜炎 ③局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼耳鼻喉感染 ④肠道感染，用于菌痢、伤寒及婴儿致病性大肠埃希 菌肠炎及肠道术前 ⑤与羧苄西林、头孢菌素合用于铜绿假单胞菌感染
tobramycin
对克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属的杀菌作
用分别为庆大霉素的2-4倍 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍，对耐 庆大霉素菌株仍然有效 用途： 用于治疗铜绿假单胞菌所致各种感染 也用于严重的G-杆菌感染，但不作首选
大观霉素：
用于治疗无并发症的淋病，但限用于对青霉素耐 药菌株引起的淋病或青霉素过敏的淋病患者
共同优点 比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强 具有较强的抗生素后效应（PAE） 共同缺点 无抗厌氧菌活性 口服难吸收 有明显的损伤肾脏和第八对脑神经的不良反应
[体内过程] 口服不易吸收，可作胃肠消毒。肌注吸收完全
除链霉素外，很少与血浆蛋白结合 肾皮质、内耳淋巴液中浓度高 几乎全部以原形经肾小球滤过，尿中浓度极高