氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用
卫生部抗菌药物临床应用实施细则
福建省第二人民医院关于下发《抗菌药物临床应用实施细则》的通知各科室：根据等级医院评审的要求，提高医院的医疗质量，推动合理使用抗菌药物、规范医疗机构和医务人员用药行为，促进全院合理使用抗菌药物水平的提高，更好地为患者服务，根据卫生部制定的《抗菌药物临床应用实施细则》，制定福建省第二人民医院《抗菌药物临床应用实施细则》，望各科遵照执行。
特此通知。
附件：福建省第二人民医院抗菌药物临床应用实施细则前言由细菌、病毒、支原体、衣原体等多种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最为常见，因此抗菌药物也就成为临床最广泛应用的药物之一。
在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等，给患者健康乃至生命造成重大影响。
抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。
为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，特制订《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》）。
《指导原则》对感染性疾病中最重要的细菌性感染的抗菌治疗原则、抗菌药物治疗及预防应用指征以及合理给药方案的制订原则进行阐述，并列出常用抗菌药物的适应证及注意事项，各种常见细菌性感染的病原治疗，以期达到提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医药费用的目的。
《指导原则》对上述内容有以下几点说明。
附件：抗菌药物临床应用实施细则第一部分抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。
抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面：(1)有无指征应用抗菌药物；(2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。
抗菌药物治疗性应用的基本原则一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。
氨基糖苷类
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
论氨基糖苷类的药毒性
论氨基糖苷类的药毒性据央视国际《每周质量报告》披露，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，在聋哑儿童的比例中达到百分之三四十。
1990年我国有聋哑儿童就已达1 8万人,其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿超过 1 0 万人,每年还以2万～4万人的速度递增。
能造成中毒性耳聋应用最广、最普遍的药物,莫过于氨基糖苷类药物，其中比较常见的有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素等几个品种。
氨基糖苷类药物属古老抗生素之一，它具有广谱抗菌活性，却有严重的耳毒性。
氨基糖苷类药物致耳聋的原因可分为先天性和后天性两种。
先天性的包括：母亲在妊娠期接受氨基甙类抗生素的治疗，药物通过胎盘的血循环导致胎儿听神经中毒，从而影响听力。
后天性的为服用氨基甙类抗生素中毒，氨基甙类抗生素除链霉素主要累及前庭部分外，其他的常累及耳蜗部分，同时这些药物损害人的第八对脑神经即听神经。
中毒症状有眩晕、平失调、耳鸣、耳聋等。
耳聋多在用药后1—2周出现并逐渐加重，早期对低频影响不大，晚期可出现全频听力丧失即全聋，。
耳毒性药物中毒途径包括口服、肌肉注射、静脉注射、体腔或椎管注射、局部创面敷用、中耳滴药等。
而造成这么多受害儿童，社会很多方面都有责任。
首先是认识不足，有些医务工作者,对这一问题引起的严重性认识不足。
基层卫生所面向广大农村患者,缺医少药,医务人员专业素质较差,外出学习、培训、交流的机会较少,医药知识无法更新或提高,始终停留在某一有限水平,不了解此类药物有严重的耳毒性。
其次是侥幸心理，个别医务工作者存有侥幸心理。
认为氨基糖苷类药物的耳毒性只是极个别过敏体质者,对绝大多数没有损害或损害较小。
如果发现,立即停药或改用其他药物就行了。
三是医生麻痹大意，个别医务工作者麻痹大意,没有认真询问过敏史或追问家族史就冒然用药。
四是患者经济状况，农村患者经济状况多数不宽裕,象庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星这些价廉的抗菌药物,颇受欢迎,个别基层医务工作者用药把关不严,迎合患者求便宜心理。
抗菌药物临床应用指导原则
性；长期使用第三、四代头孢菌素导致二重感染和出血。
二、氨基糖苷类抗生素
1、应证：中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染；中、重 度铜绿假单胞菌感染；严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一 (非首选)；链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后 者的治疗需与其他药物联合应用；链霉素可用于结核病联合疗法。
第三节 各类抗菌药物的适应证和注意事项
一、β-内酰胺类抗生素
（一）青霉素类 1、适应证： 天然青霉素：天然青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿 色链球菌、肠球菌、金葡菌等革兰阳性球菌所致的感染，包括败血症、 肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等，也可用于 治疗和心内膜炎，以及破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性脑脊髓 膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体 病、奋森咽峡炎、放线菌病等。 半合成青霉素：耐青霉素酶青霉素类主要适用于产青霉素酶的葡萄 球菌（甲氧西林耐药者除外）感染，以及需要长期用药的慢性感染。广 谱青霉素类适用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感 染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。哌拉西林、阿洛 西林和美洛西林对适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感 染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。 2、注意事项：注意过敏反应，尤其是过敏性休克，青霉素钾盐不 可快速静脉注射。
(二)头孢菌素类抗生素
1、适应证：第一代头孢菌素主要用于治疗革兰氏阳性细胞所致的 感染；第二代头孢菌素主要用于革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大 肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、 皮肤软组织感染、败血症、骨、关节感染和腹腔、盆腔感染。第三代头 孢菌素适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染。第四代 头孢菌素的抗菌谱和适应证与第三代头孢菌素同，尚可用于对第三代头 孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感 染。
各类抗菌药物的适应证和注意事项(二)
（一） 适应证
1 中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。
2 中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类或其他抗生素联合应用。
3 严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。
4 链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。
2 伤寒：成人伤寒沙门菌感染的治疗以氟喹诺酮类为首选，氯霉素仍可用于敏感伤寒沙门菌所致伤寒的治疗。
3 厌氧菌感染：氯霉素对脆弱拟杆菌具较强抗菌活性，可与其他抗菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌所致的腹腔和盆腔感染。
4 其他：氯霉素对Q热等立克次体感染的疗效与四环素相仿。
（二） 注意事项
在氯霉素使用中有哪些禁忌证，哪些情况下可以使用但需要监测？
2 任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。
3 氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。
6 肝功能减退患者避免应用本药。
四 大环内酯类抗生素
目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。
氨基甙类和氨基糖苷类
氨基甙类和氨基糖苷类一、引言氨基甙类和氨基糖苷类抗生素是临床上常用的抗生素，它们在治疗各种细菌感染方面发挥了重要作用。
然而，由于它们的化学结构和作用机制不同，因此在选择和使用时需要考虑患者的具体情况和抗生素的抗菌谱。
本文将详细介绍氨基甙类和氨基糖苷类抗生素的特点、作用机制、临床应用和注意事项，以便更好地指导临床用药。
二、氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素是一类由氨基糖和氨基配糖体构成的抗生素，其化学结构与天然产物相似。
这类抗生素具有广谱抗菌作用，主要针对革兰氏阴性杆菌，如大肠杆菌、变形杆菌等。
常见的氨基甙类抗生素包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素等。
1.链霉素链霉素是最早发现的氨基甙类抗生素，具有广谱抗菌作用，尤其对结核分枝杆菌有特效。
它通过与结核分枝杆菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
然而，链霉素易产生耐药性，且具有一定的肾毒性和耳毒性，因此在使用时需要严格掌握适应症和剂量。
2.庆大霉素庆大霉素是临床上常用的氨基甙类抗生素，对多种革兰氏阴性杆菌均有抗菌作用。
其作用机制与链霉素相似，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
庆大霉素的适应症较广，可用于治疗各种细菌感染，但也需要关注其可能引起的肾毒性和耳毒性。
3.妥布霉素妥布霉素是一种广谱氨基甙类抗生素，对多种革兰氏阴性杆菌均有较强的抗菌作用。
其作用机制与链霉素和庆大霉素相似，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
妥布霉素的肾毒性和耳毒性相对较低，但仍需注意合理使用，避免产生耐药性。
三、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是由氨基糖分子和非糖部分的苷元结合而成的抗生素，具有广谱抗菌作用，主要针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
常见的氨基糖苷类抗生素包括卡那霉素、新霉素、阿米卡星等。
1.卡那霉素卡那霉素是一种广谱氨基糖苷类抗生素，对多种革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌有抗菌作用。
其作用机制是通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
卡那霉素的适应症较广，但肾毒性和耳毒性较大，因此在使用时需要严格掌握适应症和剂量。
氨基糖苷类抗菌素的临床使用
尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外 周血管阻力，增加肾血流量，与氨基糖苷类药物联合使 用增加其耳、肾毒性，尤其是原有肾功能减退患者。
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2.红霉素及其酯化物 该药物的主要不良反应是潜在的肝毒
性，长期及大剂量使用可引起胆汁淤积和肝酶升高。该药 同时可致耳鸣、听力减退等，联合氨基糖苷类药物使用可 能出现或加重耳毒性。
对铜绿假单孢菌和其他G-杆菌的抗菌活性最低，对土拉菌
病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素联合用药已成 为目前治疗鼠疫的最有效手段。也用于治疗多重耐药的结核
病。与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及 肠球菌等引起的心内膜炎。
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庆大霉素 口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。在肾皮质 中积聚的药物可比血浆浓度高出数倍，停药20d后仍能在 尿中检测到本品。是治疗各种G-杆菌感染的主要抗菌药，尤
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8.林可霉素类 该类药物如林可霉素、克林霉素可引
起神经肌肉阻滞，出现骨骼肌无力、呼吸抑制等。而且 该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应，尽量避免与氨基糖 苷类药物联合使用。
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9.肌松药 该类药物如筒箭毒碱、阿曲库铵 等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用 ，如与氨基糖苷类药物联合使用，可能 加重后者的神经肌肉阻滞作用。
合理用药：指在明确指征下选用适宜的药物，
并采用适当的剂量、适当的剂型、适当的给药途 径和疗程，以达到消除临床症状和治愈疾病的目 的，同时采用各种措施防止和减少各种不良反应 的发生。
现在学习素≠抗菌药物 临床抗菌药物滥用现象严重:
抗菌药物临床应用指导原则2023
抗菌药物临床应用指导原则20231. 引言抗菌药物是治疗和预防感染的关键工具，它们的正确使用对于抗菌耐药的控制非常重要。
《抗菌药物临床应用指导原则2023》旨在为临床医生提供关于抗菌药物的正确应用和选择的指导，以最大程度地提高治疗效果，并减少耐药菌株的产生。
2. 抗菌药物的分类根据抗菌药物的抗菌谱和作用机制，我们将其分为以下几类：•β-内酰胺类抗生素：如青霉素、头孢菌素等，主要作用于细菌细胞壁的合成。
•氨基糖苷类抗生素：如庆大霉素、卡那霉素等，通过抑制细菌蛋白质合成而起作用。
•四环素类抗生素：如土霉素、多西环素等，干扰细菌蛋白质合成。
•氟喹诺酮类抗生素：如诺氟沙星、左氧氟沙星等，通过抑制细菌DNA合成而起作用。
•糖肽类抗生素：如万古霉素、红霉素等，通过与细菌核糖体结合抑制蛋白质合成。
3. 抗菌药物的选择原则在选择抗菌药物时，应考虑以下几个因素：3.1 细菌的敏感性在开始治疗之前，应进行细菌敏感性测试，以确定感染菌株对抗菌药物的敏感性。
根据敏感性测试的结果，选择对感染菌株敏感的抗菌药物进行治疗。
3.2 抗菌药物的安全性在选择抗菌药物时，应考虑患者的病史和过敏史。
如果患者对某种抗菌药物存在过敏反应或不良反应，则应避免使用该药物。
3.3 抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学参数包括吸收、分布、代谢和排泄等。
根据患者的年龄、性别和肾功能等因素，选择合适的剂量和给药途径，并检查血药浓度。
3.4 异常敏感菌株的选择对于已知具有特殊耐药机制或多重耐药的细菌菌株，应选择适当的抗菌药物进行治疗。
在选择抗菌药物时，应特别关注耐药菌株的响应性。
3.5 抗菌药物的联合应用在某些情况下，联合应用两种或更多的抗菌药物可以提高治疗效果，并减少耐药菌株的产生。
然而，联合应用抗菌药物也增加了药物相互作用和不良反应的风险，因此应慎重考虑。
4. 抗菌药物的常见不良反应和预防措施抗菌药物的使用可能会引起一系列不良反应，以下是一些常见的不良反应及其预防措施：•药物过敏反应：避免使用过去已经出现过敏反应的抗菌药物，对于未知过敏史的患者，应注意观察过敏反应的发生。
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・临床合理用药・氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用胡仪吉 一、背景材料我国有听力语言障碍的残疾人1770万,其中聋哑儿有600万,7岁以下的聋儿可达80万,由于药物、遗传、感染、疾病、环境噪声污染、意外事故等原因,每年约新生聋儿3万余名。
为有效开展聋儿康复和预防工作,1988年聋儿康复工作作为一项抢救性工程列入国家计划,开始系统实施。
1999年卫生部颁布了“常用耳毒性药物临床使用规范”,规定了30种耳毒性药物的使用标准,指导医生正确、规范地使用,减少和避免听力语言残疾的发生。
1999年2月29日,卫生部、教育部、民政部等十部门根据政协委员在政协第九届一次会议提出的“关于建议确立爱耳日宣传活动”的提案,认真进行调查论证,决定确立每年3月3日为全国爱耳日。
2000年3月3日第1次全国爱耳日的主题:“预防耳毒性药物致聋”。
二、总论氨基糖苷类(Aminoglycosides)是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇的苷键相结合易溶于水的碱性抗生素。
按照其来源可分为两类:1.由链霉素(S treptomyces)产生的抗生素(其药物名词结尾用mycin):(1)链霉素类:包括链霉素与双氢链霉素(后者已停用);(2)新霉素类:包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素(里比霉素);(3)卡那霉素类:包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素;以及半合品双去氧卡那霉素(地贝卡星)和丁胺卡那霉素(阿米卡星);(4)核糖霉素(即威他霉素)2.由小单孢菌(Microm onosporae)产生的抗生素(其药物名词结尾用micin)包括:(1)庆大霉素;(2)西梭霉素(西索米星)以及半合成品奈替霉素(奈替米星、乙基西梭霉素);(3)小诺霉素(沙加霉素)等。
三、氨基糖苷类抗生素的共同特点1.水溶性好,性质稳定。
2.抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性,某些药物对结核分支杆菌及其他分支杆菌属亦有作用。
3.其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。
4.细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。
5.血清蛋白结合率低,大多低于10%。
6.胃肠道吸收差,肌注后大部分经肾脏以原型排出。
7.具有不同程度肾毒性和耳毒性(包括前庭功能损害或听力损害)并可有神经肌肉接头的阻滞作用。
四、氨基糖苷类作用机制其抗菌作用是阻碍细菌蛋白质合成。
1.起始阶段,抑制70s始动复合物的形成。
2.选择性地与30s亚基上靶蛋白结合(如P10),使mRNA上的密码错译,导致异常的无功能的蛋白质合成。
3.阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70s核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。
4.通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。
所以,氨基糖苷类又有杀菌药特点,但它对静止期细菌有较强作用,与β2内酰胺类区别。
五、常见氨基糖苷类的药代动力学常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标见表1。
表1 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标[1]抗生素IM.血药浓度达峰时间(h)t1/2(h)正常无尿24h尿排出(%)蛋白结合率(%)链霉素0.5～1.5 2.0～3.050～1108035庆大霉素0.75～1.0 1.7～2.348～7270～80<10妥布霉素0.33～0.75 2.0～2.856～6080～90<10卡那霉素0.75～1.0 2.1～2.460～9084～900丁胺卡那霉素0.75～2.0 2.2～2.556～15081～98 4.0西梭霉素0.75～1.0 2.0～2.335～3785～870奈替霉素0.5～1.0 2.233 80～90<10 注:6～22d的新生儿半衰期(t1/2)可长达6h,而在早产婴儿由于肾发育不完善,其半衰期可延长至18h。
氨基糖苷类抗生素对葡萄球菌和革兰阴性杆菌常有1～3h或更长的抗生素后效应(P ost2antibiotic effect)。
作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 六、氨基糖苷类的耐药性20世纪80年代以来,据报道肠杆菌科细菌对庆大的耐药性逐渐增加,达20%～40%,绿脓杆菌的耐药率达40%～50%,其他假单胞菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌属等均在50%以上,金葡菌耐药达60%以上,而且各类氨基糖苷类药物之间有很大程度的交叉耐药。
七、氨基糖苷类药物耐药机制1.钝化酶的作用:如乙酰化酶(AAC)、磷酸化酶、腺苷化酶(AAD),能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化,将游离羟基磷酸化、核苷化,使药物不易进入细菌内,也不易与细菌内靶位(核糖体30s亚基)结合,从而失去抑制蛋白质合成的能力。
目前已发现的氨基糖苷类抗生素钝化酶在20种以上。
2.核糖体结构改变:编码核糖体蛋白质的基因突变导致核糖体结构改变,从而阻止细菌与抗生素的结合。
3.膜渗透性的改变:基因突变导致膜的不可渗透性而影响能量转换,从而减少氨基糖苷类抗生素的吸收,导致大多数氨基糖苷类抗生素低浓度交叉耐药。
八、氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度见表2。
表2 氨基糖苷类抗生素常用剂量及血药浓度[2]抗生素名称常用剂量治疗血清水平(mg/ml)中毒时血清水平(mg/ml)链霉素1g/d[20～30mg/(kg・d)]2550庆大霉素5mg/(kg・d)4 ～1012卡那霉素1g/d[20～30mg/(kg・d)]8 ～1635丁胺卡那霉素15mg/(kg・d)8 ～1635妥布霉素5mg/(kg・d)4 ～812奈替霉素3～6mg/(kg・d)0.5～1016新霉素口服≯100mg/(kg・d)(术前)5 ～1010九、氨基糖苷类药物的临床应用及评价氨基糖苷类最常用于需氧革兰阴性杆菌所致严重感染。
国内最常用者为庆大霉素,其他为卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素;链霉素、奈替霉素、核糖霉素等均较少用。
由于庆大霉素在临床上疗效较好,且价格便宜,1980年被WHO推荐应用在ARI防治规划中,重症肺炎和极重症肺炎时作为和青霉素联合用药,在第三世界及社会经济不发达地区广泛应用(表3)。
但由于庆大霉素有广泛、价廉以及不需做皮试的特点,故在我国基层卫生机构被许多临床医生过多应用,不但造成许多肠杆菌科细菌及假单胞菌属、不动杆菌属等耐药菌珠日益增多,而且造成耳毒性后遗症也越来越多,但细菌对丁胺卡那霉素仍多数敏感。
十、氨基糖苷类的毒副作用所有氨基糖苷类抗生素均能引起可逆或不可逆的前庭、耳蜗及肾脏的毒性损害,这些副作用对人的危害甚大,也限制了此类药物的临床应用(表3)。
1.耳毒性:使用任何一种氨基糖苷类抗生素均可导致前庭及听觉功能的损伤。
血浆内的药物可弥散到内耳的内淋巴液及外淋巴液中,使前庭器内及耳蜗内感觉毛细胞发生退行性变性和永久性听力丧失。
这类毒性作用是随药物剂量及用药时间而变化的,一旦进展到听力丧失即使停药也不能恢复。
表3 氨基糖苷类全身给药后毒性反应的相对频数[3]抗生素耳蜗前庭器肾脏链霉素++++++++双氢链霉素++++++++新霉素++++++++++卡那霉素+++++++庆大霉素++++++妥布霉素+++丁胺卡那霉素+++++++奈替霉素3+++紫罗霉素3++++++ 3神经肌肉阻滞作用大于妥布霉素(动物实验)耳蜗毒性的早期症状是高音调的耳鸣,甚至在停药后仍持续数日至两周,但这阶段的损害仍是可逆的。
前庭毒性作用的临床症状是持续1～2d的头痛,继之以迷路功能损害,表现为恶心,呕吐及平衡功能失调,闭目时坐、立困难,眼聚焦及阅读发生障碍,直至共济失调。
停药后这些症状可存在12～18个月后逐渐消失,但大部分患者有不同程度的后遗症。
致前庭功能失调:多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素致耳蜗神经损害:多见于卡那霉素、丁胺卡那霉素2.肾毒性:接受氨基糖苷类抗生素连续几天以上的人约8%～26%会发生不同程度的、可逆的肾脏损害。
主要原因是药物在肾脏的蓄积以及对肾近曲小管细胞的亲合性。
可出现蛋白尿、管型尿,继而出现红细胞、尿量减少或增多,进而发生肾功能减退、氮质血症等。
肾毒性的大小次序为卡那霉素/西索霉素>庆大霉素/丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素。
虽然大量证据表明氨基糖苷类引起的肾功能减退一般为可逆的,但是由于引起肾脏的药物排除功能减弱而增强了耳毒性,这一点要引起足够的重视。
3.神经肌肉阻滞:本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和结合钙离子作用,能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。
这类反应以链霉素和卡那霉素较多发生,其他品种也偶见。
患者原有肌无力症或对接受过肌肉松弛药者更易发生。
4.其他:其他不良反应也有血象变化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。
口服药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染等。
与所有抗菌药物一样,氨基糖苷类药物也可引起过敏反应,包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等,但比较少见。
十一、氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机制1.选择性内耳毛细胞中毒学说:全身或局部用药,药物均可达内耳淋巴液,高浓度药物蓄积可使内耳感觉毛细胞中毒受损。
而肾脏损害,则此类药物自内耳液排出更加缓慢而加重中毒。
2.单一通路屏障学说:血迷路屏障是保证内耳特殊功能所必需的重要系统,而高度的耳毒性药物蓄积于内耳淋巴液中,就损害此屏障,导致毛细胞损害。
3.抑制蛋白合成学说:耳毒性的生化机制是蛋白质合成障碍,毛细胞内出现错码的蛋白分子,因而使毛细胞发生损害,又称蛋白质错构学说。
4.变态反应学说:认为耳毒性的产生主要是机体敏感性和过敏反应所致,其次才是药物过量所致中毒反应。
有人认为这种个体差异和易感性常表现有家族遗传性。
有研究表明,这类患者及其母系亲属的线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)第1555碱基的腺嘌呤A被鸟嘌呤G所替代,即存在mtDNA A2 G等突变,因而这些患者即使用常规剂量或极小剂量的氨基糖苷类药物即可发生耳毒性反应。
5.干扰细胞代谢学说:耳毒性药物可作用于ATP酶系统,使之内耳淋巴液离子含量改变(钾离子减少、钠离子增多),因而损害内耳结构,造成功能障碍。
十二、药物相互作用对耳毒性的影响1.与强利尿药(如呋喃苯胺酸、利尿酸等)联合应用可加强耳毒性。
2.与其他耳毒性的药物(如红霉素等)联合应用可加强耳毒性。
3.与有肾毒性药物(如头孢菌素类)联合应用可加强耳毒性。
4.与肌松剂或有此种作用的药物(如安定等)合用,可使神经2肌肉阻滞作用加强。
5.本类药与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用,抗菌效能可能增强,但毒性也相应增强。
6.青霉素与氨基糖苷类药物联合应用可对耐药肺炎球菌、草绿色链球菌及部分肠球菌有效。
WH O推荐用于小儿ARI防治中重症肺炎。