2020 ASH慢性髓系白血病 CML治疗
与慢粒白血病治疗有关的三个问题
与慢粒白血病治疗有关的三个问题慢粒白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种由骨髓细胞癌变引起的白血病，主要特征是骨髓和外周血中存在异常增殖的幼稚白细胞——慢性粒细胞。
CML治疗的关键是通过药物治疗，尽量控制白血病细胞的增殖，减轻症状并延长患者生存期。
本文将围绕慢粒白血病治疗的三个问题展开探讨。
一、哪些药物可用于慢粒白血病治疗？目前，慢粒白血病的治疗主要依赖于靶向治疗药物。
最常用的靶向治疗药物是伊马替尼（Imatinib），它属于酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的活性，阻断了白血病细胞的增殖和存活。
伊马替尼是第一个被批准用于CML治疗的药物，对新诊断的CML患者有非常好的治疗效果，长期服用可使很多患者获得长期无病生存的机会。
然而，对于某些患者来说，伊马替尼治疗效果可能不佳，或者出现耐药情况。
这时我们可以考虑使用第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂，例如达沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）和卡匹替尼（Bosutinib）等。
这些药物在伊马替尼无效或耐药的情况下可以发挥作用。
此外，干扰素-α（Interferon-α）也是一种常用的治疗药物，具有免疫调节和抗肿瘤作用，可以抑制白血病细胞的增殖。
虽然干扰素-α的治疗效果不如靶向治疗药物显著，但对于不能耐受或不适合使用靶向治疗药物的患者来说，干扰素-α仍然是一种重要的治疗选择。
二、靶向治疗药物会不会出现耐药情况？慢粒白血病患者使用伊马替尼等靶向治疗药物通常需要长期服用，因此有可能出现耐药情况。
有研究显示，大约30%的CML患者在5年内出现药物耐药。
对于耐药患者，可以通过转换使用其他靶向治疗药物或增加药物剂量来尝试恢复药物对白血病细胞的控制效果。
此外，为了更好地预防和治疗耐药情况，可以进行一些辅助治疗措施。
例如，患者定期进行骨髓检查和监测，及时发现病情变化；合理调整药物剂量，避免药物低浓度或过高浓度对药物敏感性的影响；在合适的情况下，可以结合干扰素-α等其他药物，增加治疗效果；积极开展临床试验，寻找更有效的治疗方法。
CML诊疗指南
目 录
CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案
TKI不良反应处理
异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理
CML诊断标准
CML分期
慢性期（CP） 加速期（AP）
1. 2. 1.
外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞＜10% 没有达到诊断加速期或急变期的标准 脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞>10 x 109/L 和/或增高或进行性脾肿大 与治疗不相关的持续血小板减少（<100 x 109/L) 或增高 < 1000 x 109/L 克隆演变 PB中嗜碱细胞 ≥20% PB或BM中原始细胞10–19% PB或BM中原始细胞≥20% 骨髓活检原始细胞集聚 髓外原始细胞浸润
细胞遗传学反应
直至确认达到CCyR
分子学反应
到获得稳定MMR
激酶突变分析
• 未达预期疗效时有 条件者进行检测
• 每3-6个月进行一次， • 每3个月进行一次直
CHR
监测频率 • 随后每3个月进行 一次，除非有特殊 要求
• 达CCyR后仍应每
3~6月监测一次持续
• 随后应每6个月检测
1次
两年随后每12个月进 • 若发现BCR/ABL转 行一次 录本升高，应当每1-
成 人 慢 性 髓 系 白 血 病 慢 性 期
症状体征：脾 大情况 血常规 生化检查 HLA配型 骨髓评价 原始细胞比例 嗜碱细胞比例 细胞遗传学分 析 分子遗传学分 析 考虑治疗方案： I 2.干细胞移植 3.临床试验 4.干扰素为主的方案
Ph(-)且 BCR/ABL -
CML的治疗
CML治疗的目的是控制血液学和遗传学异常、消除症状、最大限度地延长生存。
4.1 达沙替尼施达赛（达沙替尼）是第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。
达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6～0.8nmol的浓度下具有较强的活性。
它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。
体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。
这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通路，以及多药耐药基因过表达。
此外，达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同事延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。
4.2 酪氨酸激酶抑制剂既然酪氨酸激酶在CML的发生中起了关键作用,抑制其活性成为CML治疗的一个新途径。
目前已经合成了较特异的abl酪氨酸激酶抑制剂，即STI-571（伊马替尼，格列卫）[11]。
伊马替尼是2-苯氨嘧啶衍生物，它可以选择性地阻断ATP与Abl激酶结合位点,有效地抑制bcr-abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活,进而阻止了一系列的信号传导。
伊马替尼也抑制c-kit(干细胞因子)和PDGFR(血小板衍化生长因子受体)的酪氨酸激酶活性[12]。
实验表明，伊马替尼不杀伤bcr-abl- 细胞，只杀伤bcr-abl+ 细胞[11,13]。
慢粒患者急变之后 应该怎样治疗呢
慢粒患者急变之后应该怎样治疗呢慢粒白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）是一种骨髓恶性肿瘤，主要特点是幼稚粒细胞的异常增殖和积累。
虽然它的发病机制和病程相对缓慢，但在一些特殊情况下，患者的病情可能会急剧恶化，极大地威胁到患者的生命。
那么，当慢粒患者急变之后应该如何治疗呢？1. 肯定诊断：慢粒患者在发生急变之后，首先要确认是否是慢粒白血病的急变（blast crisis）并排除与其他疾病的混淆。
通常通过骨髓穿刺检查，了解幼稚粒细胞的比例和对照细胞系的变化，以确定是否急变。
2. 直接针对急变治疗：急变的慢粒白血病表现为幼稚粒细胞增多、骨髓增生减低、贫血、出血等，治疗时应以消除幼稚粒细胞为目标。
常用的治疗手段包括化疗、干细胞移植和靶向治疗等。
- 化疗：化疗是一种常规的治疗方法，通过使用一些抗癌药物来杀死白血病细胞。
化疗可以通过静脉注射药物或口服药物的方式进行。
通常，针对慢粒白血病急变，常用的化疗方案包括VXL、HIDAC和FLAG等。
这些方案通常配合骨髓刺激因子的使用，以提高化疗的疗效。
- 干细胞移植：干细胞移植是通过将健康的造血干细胞移植到患者体内，替代异常的造血干细胞，使其重新建立一个新的免疫系统。
但是，干细胞移植在所有慢粒白血病患者中并不适用。
一般来说，干细胞移植主要适用于年龄较小、心肺等器官功能较好的患者。
- 靶向治疗：慢粒白血病急变后，幼稚粒细胞中常常同时存在BCR-ABL等基因突变，占据了白血病细胞特异性。
因此，可以使用靶向治疗药物来抑制这些基因的活性，以减少白血病细胞的增殖。
常见的靶向治疗药物包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼等。
3. 对症支持治疗：对症支持治疗可以缓解患者的症状，提高治疗的效果。
这包括输血治疗、预防感染、抗感染治疗、营养支持、骨质疏松预防等。
4. 心理护理和社会支持：慢粒患者急变后需要面对治疗的副作用和可能的不良预后，他们的心理压力和焦虑可能会明显增加。
CML诊疗指南
排排除除CCMML诊L诊断断
首选一线治疗
考虑治疗方案：
I 2.干细胞移植 3.临床试验 4.干扰素为主的方案
伊马替尼 400mgQD
定期访视
9
中国目前暂行的伊马替尼疗效标准
有效：
3月：获得完全血液学反应
继续伊马替尼
伊
6月：至少获得微小细胞遗传学反应
400mg QD治疗
择
参照BCR-ABL激酶突变类型
F317L ,Q252H
尼洛替尼有效
Y253H,F359C/V
达沙替尼有效
有文献报道2代TKI与诱发二次突变相关， 选药时亦应考虑
*根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率。
7
CML治疗反应的监测
血液学反应
细胞遗传学反应
分子学反应
激酶突变分析
监测频率 监测方法
• 每周进行一次，直 至确认达到稳定 CHR
• 随后每3个月进行 一次，除非有特殊 要求
• 全血细胞计数 （CBC）和外周 血目测分类
• 每3-6个月进行一次， • 每3个月进行一次直 • 未达预期疗效时有
完全 Ph+ 0%
（CCyR）
部分 Ph+
（PCyR） 35%
微小
Ph+ 90%
1%36%-
无
Ph+ >90%
分子学反应（MR）*
完全 （CMR）
定 量 PCR 测 不 到 BCR-ABL 转 录 本 或巢式PCR（-）
主要 （MMR）
较（本中心）治 疗 前 BCR-ABL 转 录本基线值下降 ≥3log
伊马替尼600mg QD
老年人慢性粒细胞白血病的治疗
老年人慢性粒细胞白血病的治疗老年人慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种以骨髓中幼稚粒细胞增生为特征的慢性白血病，通常发生于中老年人，患者的生存期较长。
该疾病主要由于基因异常引起，导致骨髓中幼稚粒细胞（幼稚粒细胞属于粒细胞系，负责抵抗感染）异常增生，对正常造血功能产生压迫和抑制，进而出现不同程度的贫血、出血和感染等症状。
CML的病因目前尚不清楚，但研究表明大部分患者存在一种称为Philadelphia染色体的染色体异常。
该染色体由于两个染色体的相互易位而产生，结果是长臂染色体9上BCR （breakpoint cluster region）基因与短臂染色体22上ABL （Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1）基因连接，形成BCR-ABL融合基因，进而产生异常的ABL酪氨酸激酶。
该酪氨酸激酶的异常活化导致了克隆性增殖和幼稚粒细胞的异常分化，并进而导致CML患者的病症发作。
治疗CML的目标是控制疾病的进展，缓解症状，提高患者的生存质量。
当前CML的主要治疗手段包括药物治疗和干细胞移植等。
药物治疗是CML的主要治疗手段。
目前最常用的是靶向治疗药物，包括伊马替尼（Imatinib）、达沙替尼（Dasatinib）和纳武替尼（Nilotinib）等。
这些药物能够抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，从而阻断CML细胞的增殖和存活。
研究发现，这些药物在CML患者中有很高的应答率，并且对患者的生存期和生活质量都有明显的提高。
因此，靶向治疗药物已成为CML的一线治疗方法。
然而，靶向治疗药物并不能完全治愈CML，只能控制疾病的进展。
对于一些无法耐受或无效的患者，干细胞移植是一个可考虑的选择。
干细胞移植是将捐赠者的干细胞通过输注的方式移植到患者体内，以替代异常的造血干细胞，从而达到治疗的目的。
干细胞移植是一种较为侵入性的治疗方法，风险较大，适应症十分严格，且通常仅适用于年轻患者。
早期转换在CML治疗中的意义
早期转换在CML治疗中的意义慢性髓细胞白血病（CML）是一种由特定染色体异常（Philadelphia染色体阳性）引起的白血病。
在CML发展的早期，患者通常没有症状，而且检测结果可能是偶然发现的。
然而，如果不及早治疗，CML会进展到更严重的阶段，例如加速期和末期，这些阶段的治疗难度也相对较大。
因此，早期转换在CML治疗中的意义重大，本文将对其进行详细讨论。
1. 提供更好的治疗效果：在CML的早期，克隆细胞的负荷相对较低，这使得治疗更容易取得成功。
通过早期转换，患者可以在疾病发展到更严重的阶段之前获得更好的治疗反应。
目前，治疗CML的标准是使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如伊马替尼（Imatinib）和尼洛替尼（Nilotinib）。
这些药物能够抑制白血病细胞的增殖，并使骨髓中的正常造血细胞逐渐恢复。
早期治疗可以更有效地抑制白血病细胞的增殖，从而提供更好的治疗效果。
2.减少进展风险：未经治疗和延迟治疗的CML患者具有进展到加速期和末期的风险。
在这些阶段，白血病细胞的增殖更加剧烈，治疗相对困难，对药物的反应也更差。
此外，染色体异常的克隆细胞也更容易累积进一步的突变，增加治疗的复杂性。
通过早期转换，可以显著减少进展的风险，从而提高患者的生存率和生活质量。
3.降低治疗成本：早期转化不仅对患者本身有益，也对医疗系统和社会经济有积极影响。
延迟治疗或未经治疗的CML患者可能需要更多的医疗资源和措施来应对病情的恶化。
例如，他们可能需要更频繁地进行血液检查、骨髓活检和其他相关检查。
他们可能需要更多的药物治疗或面临更高的手术风险。
因此，通过早期转换，可以降低患者的治疗成本，减轻医疗负担，并提高医疗资源的有效利用。
4.避免并发症：CML进展到加速期和末期后，患者可能出现一系列严重的并发症，如贫血、感染、出血等。
这些并发症对患者的健康和生活质量产生负面影响，并进一步增加医疗资源的消耗。
早期治疗可以避免这些并发症的发生，减轻患者的痛苦，并降低医疗资源的利用。
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2020 ASH慢性髓系白血病CML治疗
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，慢性髓系白血病（CML）已经成为一种可控的疾病，但是由于其病程漫长，需要患者与医生长期与之斗争，因此，CML的管理逐渐成为大家关注的话题。
在2020年第62届美国血液学会（ASH）年会上，报告了诸多CML的研究进展。
今年ASH大会CML继续教育板块对以下三个问题进行了解答与讨论。
第一，对于初诊患者，该如何选择一代和二代药物？要考虑哪些因素？第二，用药之后可能出现哪些副作用，该如何管理？在存在合并症的情况下，该如何监测药物的不良反应？第三，哪些患者可以尝试停药，停药过程中可能出现的问题及结果如何？这三个部分非常清晰的把CML从初始治疗选择、治疗过程中面临的问题和需要考虑的因素，包括停药的问题，都一一进行了呈现，将国际知名专家的主流观点和管理经验分享给大家，值得国内的专家学者观看借鉴。
——初诊CML的诊治进展
对于初诊CML患者，来自澳大利亚的TIDEL II研究结果（摘要49）提示，不能忽视染色体细胞遗传学异常对预后的影响意义，Ph染色体和癌症相关基因异常均与不良预后有关。
通过二代测序技术获得基因
组数据，并与ELTS评分相结合，可以更好地识别初诊患者的疾病风险，甚至有助于指导更优的一线治疗选择。
目前，二代TKI达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼（Bosutinib）、氟马替尼等已经获批上市，不同药物的结构和抑制靶点差异导致其疗效和安全性有所差别。
然而，在CML的一线治疗选择中，一直没有头对头研究对比二代TKI之间的疗效差别。
令人惊喜的是，在今年的ASH 大会上，来自日本成人白血病研究组（JALSG）的研究者报告了尼洛替尼与达沙替尼在慢性期CML患者一线治疗中的疗效对比数据。
研究结果显示，尼洛替尼与达沙替尼的疗效是一致的，这提示我们，在尼洛替尼和达沙替尼之间做选择时，根据患者的疾病状态、共存疾病等，只需要考虑药物的安全性问题即可。
——TKI耐药患者的治疗进展
对于在治疗过程中出现耐药或不耐受的患者，在一代TKI伊马替尼、二代TKI尼洛替尼和达沙替尼耐药或不耐受的情况下，国外通常换用博舒替尼治疗。
新型的BCR-ABL1抑制剂Asciminib特异靶向ABL1 STEMP，有别于传统TKI，在既往研究中也显示出临床疗效。
今年ASH 大会上报告的ASCEMBL研究（摘要LBA-4），首次在既往接受≥2种TKI治疗的CML患者中，对比了Asciminib与博舒替尼的疗效和安全性。
研究结果显示，相比博舒替尼，Asciminib具有更好的安全
性和疗效，深度缓解率更高，为耐药或不耐受的患者提供了新的治疗选择。
此外，对于耐药患者，三代TKI普纳替尼（Ponatinib）的疗效也非常好，但是其毒性让人有所顾虑，特别是心血管系统毒性。
再加上大多数CML患者年龄较大，基础疾病较多，因此，优化普纳替尼的用药剂量和给药方案成为了值得探讨的问题。
今年ASH大会上报告的OPTIC研究（摘要48）就对普纳替尼的剂量优化进行了探索。
研究设置了三个初始剂量组，分别为45mg、30mg和15mg，当患者达到BCR-ABL1IS≤1%时，再减量至15mg进行治疗。
研究结果显示，初始剂量45mg组获益最大，同时保证了很好的疗效和安全性，为毒性通常较大的三代TKI的使用提供了很好的借鉴。
除了临床研究以外，今年ASH大会上还有TKI耐药的基础研究结果公布，尤其是对急变期CML的分子学特征进行了探索，甚至通过单细胞测序进行基因组学分析等，其目的主要是揭示CML疾病进展的分子机制，希望对未来治疗方案设计与新药研发有所帮助。
——T315I突变CML的治疗进展
T315I突变的CML患者对所有一代和二代TKI耐药，既往研究显示普纳替尼对于T315I突变患者具有一定疗效，但是其毒性限制了其在患
者中的使用。
而Asciminib在经过多线治疗的CML患者（有或无T315I 突变）中均表现出临床疗效。
今年ASH大会上报告了Asciminib （200mg，bid）治疗T315I突变CML患者的疗效数据（摘要650）。
研究结果显示，Asciminib对T315I突变CML患者（包括普纳替尼耐药/不耐受患者）具有良好的安全性和临床疗效，接近半数患者可长期维持MMR。
另外，中国自主研发的新型三代TKI新药HQP1351（olverembatinib，奥瑞巴替尼）的II期临床研究数据也由我在今年ASH大会上进行了报告（摘要651），研究结果显示，HQP1351在伴有T315I突变的TKI耐药的慢性期和加速期CML患者中均具有良好的疗效及耐受性。
除此之外，还有很多针对TKI耐药或不耐受患者研发的新药数据在本次ASH大会上进行了披露，这也说明TKI耐药或不耐受的CML患者还有很多未满足的临床需求，引起了国内外研究者的广泛关注，新药的临床试验数据值得期待。
全面评估，谨慎尝试停药
TKI停药是CML治疗领域一个很重要的组成部分，但是相比去年，今年ASH大会上报告的关于CML停药的研究并不是很多，大部分在poster部分发布，主要为二代TKI停药的研究数据。
目前的研究数据显示，停药的成功率并不是很高，尽管大多数患者复发后再治疗仍然可获得深度缓解，但是在停药的过程中，患者需要进行长期密集的监测，还要面对复发可能带来的恐惧与焦虑等，这对于患者的心理等各方面都是一个极大的挑战。
因此，在临床实践中，我们并不一味地鼓励患者停药。
我们需要根据国际指南的停药标准，在征求患者的意见并充分交代停药可能的获益与风险后，谨慎考虑停药。
立足实际，未来可期
停药是在患者获得深度缓解之后的“锦上添花”，而耐药是医生和患者不得不面对的、可能危及患者生命的、亟待解决的“刚需”。
尽管这些患者占少数（10%以内），但其治疗需求非常迫切，这也是多年来研究者的工作动力。
三代（甚至四代）TKI的出现给耐药患者带来了希望，然而，三代TKI目前还未在国内上市，一代和二代TKI耐药或不耐受的中国患者，还没有更好的治疗选择。
希望能够在国内推动新药临床试验的开展，使得更多的新药能够在国内尽早上市，以满足这部分患者的治疗需求。