评价纳米生物材料安全性的研究进展

（ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ
１ 纳米生物材料的发展现状
２ 纳米材料的特点及对人体的潜在性危害
１．１ 纳米生物材料广泛的发展领域 纳米生物材料（ 简称纳米材料） 是纳米粒子组成
的超微颗粒材料， 纳米材料的粒径分布在 １ ～１００ ｎｍ。 纳米材料作为一种新型材料将被人们广泛应用
于材料、机械、计算机、半导体、光学、纺织、环境保护、 石油、汽车、军事装备、化妆品、家用电器、医药和化工 等众多领域。目前， 人们已经掌握了直接用纳米材料 制造产品的技术， 或添加到常规材料中改变原材料的 性能。 １．２ 纳米医学的发展进程
淋巴→血液→心、肝、脾、骨髓、肾（ 尿） ［１５］
４ 结语
４．１ 在纳米技术形成产业之前， 人类应了解其对环 境和人类健康的影响 有专家提醒， 在为纳米研究热潮喝彩的同时， 不
能忽视纳米技术发展可能出现的负效应。纳米技术研 究是人类历史上首次能够在技术成熟形成产业之前， 就有机会相当好地了解其对环境和人类健康正面影 响的研究领域， 但是对相关负效应的研究投入却明显 不足。在科学史上， 人类发现放射性物质后， 在很长的 一段时期内， 由于只重视了它的功能开发和使用， 忽 视了研究它可能对人体产生的潜在性危害作用， 未采 取必要的防护措施， 导致了放射线物质的环境污染和 对人类健康损伤的事件， 甚至连放射线物质的发明人 居里夫人也不幸死于过度接触放射线而引起的白血 病。因此， 建议全社会就纳米材料对人类潜在性影响 的问题应该在其尚未广泛使用之前， 就给予足够的关 注并进行深入探讨， 为人类合理应用纳米材料提供科 学 依 据［１］。 ４．２ 评价纳米材料安全性的研究已成当务之急
２．１ 纳米材料的扩散和渗透能力 首先， 纳米材料的超微性提醒我们应该重新认识
和理解人体对颗粒性物质的吸收过程和它能引起的生 物学影响。皮肤是人类阻挡外源性物质的重要屏障系 统， 它能有效地阻止宏观颗粒物经皮肤进入体内。而纳 米粒子会随着呼吸进入气管和肺部。对于纳米粒子来 说， 即使在宏观状态时脂 ／水分配系数小， 也完全有可 能通过简单扩散或以渗透形式经过肺血屏障和皮肤进 入体内［１］。科学家们已经知道， 纳米微粒比大一些的颗 粒能更多地沉积于肺内， 也更深入于肺组织内［２］。 ２．２ 纳米材料的吸附能力和化学活性
作者单位： 中国药品生物制品检定所， 北京 １０００５０ 收稿日期： ２００６－ ０３－ ０６； 修回日期： ２００６－ ０４－ ３０ 作 者 简 介 ： 陈 丹 丹 （ １９７２－ ） ， 女 ， 北 京 市 人 ， 硕 士 研 究 生 ， 助 理 研 究 员， 主要从事纳米生物材料的安全性评价研究。
３ 对纳米材料安全性评价的国内外研究动态
纳米材料是纳米技术在生物医学领域中应用的 一个重要领域。纳米粒子尺寸通常为 １ ～１００ ｎｍ， 远远 小于人体细胞尺寸 （ 通常为 １０ μｍ） 。纳米羟基磷灰 石、纳米银已在不少国家进行临床应用。由于纳米材 料通常是直接与人体接触或植入体内， 因此其安全性 更应该值得关注和研究。 ３．１ 国际发展现状和趋势
纳米生物技术是国际生物技术领域的前沿和热 点问题， 在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产 业化前景， 纳米医学的发展进程如何， 在很大程度上 取决于纳米材料科学的发展。含纳米材料的靶向药物 的研制或把纳米材料制成的人工器官植入人体是纳 米技术的重点发展方向。
由于纳米材料的发展领域广泛， 使研究者、生产 者和消费者今后将有许多机会接触纳米材料。特别是 在医药卫生领域应用时与人体密切相关， 纳米材料的 安全性格外引起了各方面的关注和争论。纳米材料的 毒性研究引起了学术界的重视。
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生物医学工程与临床 ２００７ 年 １ 月第 １１ 卷 第 １ 期 ＢＭＥ ＆ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ， Ｊａｎｕａｒｙ ２００７，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１
表 １ 纳米颗粒转移途径 Ｔａｂｌｅ １ Ｔｈｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｇａｔｅｗａｙ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｓ
Ａ 空气 →呼吸道→血液［９］→心、肝、脾、骨髓、肾（ 尿） ［１０］ （ 吸入） →呼吸道→淋巴→血液→心、肝、脾、骨髓、肾（ 尿）
２００３ 年 ４ 月， Ｓｃｉｅｎｃｅ 首先发表文章讨论纳米材 料 与 环 境 相 互 作 用 的 生 物 学 效 应 问 题 。２００３ 年 １０ 月， 美国政府在没有预算的情况下， 增拨专款 ６００ 万 美元启动了纳米生物学效应的研究工作。２００４ 年 １２ 月， 美国 ＦＤＡ 也开始支持研究纳米材料对环境和人 可能造成的影响， 比如对肺和皮肤影响的研究等。同 时 ， 欧 洲 宣 布 启 动“Ｎａｎｏｓａｆｅｔｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ”计 划， 全面开展纳米生物学效应与安全性的研究。仅仅 ２ 年时间， 一门新的学科— ——纳米毒理学就形成了一 个新的前沿研究领域［３］。 ３．２ 国内、外的主要研究成果 ３．２．１ 国内主要研究进展和成果
Ｈａｎｓｅｎ 将实验大鼠分为 ５ 组， 每组 １０ 只。在大鼠 两侧皮下对称植入相同类型的纳米颗粒， 分别是 ＴｉＯ２、 ＳｉＯ２、Ｎｉ、Ｃｏ 和 ＰＶＣ。评价 ５ 种不同生物材料在两种形 式下（ 大块儿的样品和纳米颗粒材料） 直接接触皮下和 肌肉组织 ６ 个月的情况。病理结果表明这些纳米颗粒 在肿瘤发生和炎性反应中起到一定作用［７］。 ３．２．３ 关于纳米材料在体内转移的重要发现和研究
由于纳米材料具有许多与宏观物质不同的特点， 比 如它们可以在体内转移的事实提示我们， 过去对宏观物 质的安全性评价方法和结果有可能不适用于其纳米材 料［１６］。而纳米科技的迅猛发展， 与人类生活和健康息息 相关， 使对纳米材料安全性进行评价的深入研究已经 成为当务之急。因此， 建议科研工作者们针对纳米材料 的危害性制定出适合其特点的安全性评价方法。
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·综述·
生物医学工程与临床 ２００７ 年 １ 月第 １１ 卷 第 １ 期 ＢＭＥ ＆ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ， Ｊａｎｕａｒｙ ２００７，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１
评价纳米生物材料安全性的研究进展
陈丹丹， 母瑞红， 奚廷斐
摘 要： 由于纳米生物材料独特的物理化学性质， 将被人们广泛应用于材料、化妆品、医药等众多领域。使研究者、生产
纳米材料的另一个显著特点是比表面积大， 粒子 表面的原子数多， 周围缺少相邻原子， 存在许多空键， 故具有很强的吸附能力和很高的化学活性［１］。 ２．３ 纳米材料对人体的潜在危害
宏观物质被制成纳米材料后就具有了上述两个 显著特点， 虽然物质组成未发生变化， 但是对机体产 生的生物学效应性质和作用强度可能发生本质上的 改变。通过扩散和渗透作用纳米材料除了比较容易进 入人体外， 还可以比较容易透过生物膜上的孔隙进入 细胞内或细胞中的包括线粒体、内质网、溶酶体、高尔 基体和细胞核等细胞器内， 并且和生物大分子发生结 合或催化的化学反应， 使生物大分子和生物膜的正常 立体结构发生改变。其结果将导致体内一些激素和重 要酶系的活性丧失， 或使遗传物质产生突变导致肿瘤
为 ０ 级。 ３．２．２ 国际上一些研究内容
目前， 超微颗粒毒理学的一个主要研究方向是肺 毒理研究。纳米级颗粒引起更严重的肺部炎症、上皮 细胞增生、纤维化及肿瘤， 甚至有极高的死亡率。
２００３ 年， Ｌａｍ 等 将 含 ０．１ ｍｇ 碳 纳 米 管 的 悬 浮 液 通过支气管注入大鼠和小鼠肺部， ７ ｄ 和 ９０ ｄ 后， 组 织病理学检验结果表明， 所有的颗粒都会以一定的方 式进入肺泡， 这些颗粒甚至在长达 ９０ ｄ 的时间里仍 停留在肺部。用于对照的碳黑颗粒只引起了小鼠肺部 轻微的炎症， 而单壁碳纳米管甚至在低浓度下都可以 引 起 肺 部 肉 芽 肿 的 形 成［５］。 纽 约 罗 切 斯 特 大 学 的 研 究 者让大鼠在含有粒径为 ２０ ｎｍ 的聚四氟乙烯 （“特氟 龙”塑料） 颗粒的空气中待 １５ ｍｉｎ， 大多数实验大鼠在 随后 ４ ｈ 内死亡， 而另一组生活在含直径为 １２０ ｎｍ 颗粒的空气中的大鼠， 则安然无恙［６］。他们还对 ＴｉＯ２、 Ｐｔ、Ｃ 等纳米粒子的生物 学 和 细 胞 毒 性 进 行 了 研 究 。 Ｓｈｖｅｄｏｖａ 研究结果表明纳米 Ｆｅ 能使人角质细胞和支 气管上皮细胞受损和凋亡。另有报道认为， 纳米颗粒 可能容易在细胞内沉积， 难以被清除。同时， 科学家们 推测， 纳米颗粒进入肺的机制和对心血管系统作用的 机制可能不同于微米颗粒的机制［３］。
→呼 吸 道 →神 经 系 统 ［１１～１３］ →呼吸道→胃肠道→粪便
淋巴→血液→心、肝、脾、骨髓、肾（ 尿） ［１４］
Ｂ 空气、水、 衣 服 、化 妆 品 （ 沉积）
→皮肤→淋巴→血液→心、肝、脾、骨髓、肾（ 尿） →皮肤 神经系统（ 未证实） →皮肤 排汗、脱落（ 未证实）
Ｃ 药物（ 注射方式） →血液→心、肝、脾、骨髓、肾（ 尿） Ｄ 食物、水（ 吞咽） →胃肠道→粪便
者和消费者今后将有许多机会接触纳米生物材料。特别是在医药卫生领域应用时与人体密切相关， 纳米生物材料的安
全性格外引起了各方面的关注和争论。文中综述了国内外对纳米生物材料安全性评价的研究进展， 并综述了纳米生物
材料在体内转移的途径， 最后提出在纳米技术形成产业之前， 人类应有机会了解其对环境和人类健康的影响， 因此对纳
米生物材料的安全性评价进行深入研究已经成为当务之急。
关键词： 纳米生物材料； 安全性评价
中图分类号： Ｒ３１８
文献标识码： Ａ
文章编号： １００９－ ７０９０（ ２００７） ０１－ ００６６－ ０３
Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｈａｚａｒ ｄｓ ｏｆ ｎａｎｏｍａｔｅｒ ｉａｌｓ ＣＨＥＮ Ｄａｎ－ ｄａｎ， ＭＵ Ｒｕｉ－ ｈｏｎｇ， ＸＩ Ｔｉｎｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５０， Ｃｈｉｎａ）
对纳米氧化钛软膏进行毒性评价： 急性毒性和刺 激试验， 评价结果为合格［４］。
（ ２） 纳米颗粒在体内的吸收、分布、代谢和清除， 各 种纳米物质与生物靶器官相互作用的机制等， 是另一 个重要的研究方向。研究发现富勒烯在大鼠中， ９０ ％ ～ ９５ ％富集于肝脏， ４８ ｈ 被清除［３］。