药理学 06-07.拟胆碱药
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药理学第六章拟胆碱药
药理作用与机制
药理作用
拟胆碱药主要通过与胆碱受体结合， 激活受体，发挥拟胆碱作用。
机制
拟胆碱药通过与胆碱受体结合，激活 受体，促进神经递质临床应用与注意事项
临床应用
拟胆碱药主要用于治疗神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等。
注意事项
使用拟胆碱药时，应注意观察不良反应，如口干、眼干、便秘等，并避免与抗胆碱酯酶药物同时使用，以免产生 药物相互作用。
详细描述
烟碱样受体激动药主要激动神经系统中的 N胆碱受体，发挥兴奋性神经递质的作用 ，促进神经冲动的传递。该类药物主要用 于治疗神经系统疾病和疼痛，常见的药物 有尼古丁、吡啶等。
03
CATALOGUE
胆碱酯酶抑制药
有机磷酸酯类
有机磷酸酯类是胆碱酯酶抑制药中的一 种，通过与胆碱酯酶结合，使其失去水 解乙酰胆碱的能力，从而造成乙酰胆碱 在突触后膜堆积，突触后膜持续性兴奋
合成方法改进
不断改进药物的合成方法，降低 生产成本，提高生产效率，以满 足市场需求。
药物作用机制研究
胆碱能受体亚型选择性
研究不同拟胆碱药对胆碱能受体亚型的选择性，了解药物作用的 特异性，为新药研发提供理论支持。
药物代谢动力学
研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，了解药物在体内的动 态变化，为药物的合理使用提供依据。
常用的乙酰胆碱酯酶复活药有碘解磷定、氯解磷定等。
04
CATALOGUE
胆碱受体阻断药
M胆碱受体阻断药
M胆碱受体阻断药是一类能与 胆碱受体结合，妨碍ACh与胆 碱受体结合的药物，从而拮抗
拟胆碱作用。
阿托品是M胆碱受体阻断药的 代表药物，它主要拮抗M受体
，对N受体作用较弱。
药理学-第6-7章拟胆碱药
间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病 (Alzheimer ’ s disease ，早老痴呆病)，使 患者认识能力，定向能力改善，以改善认 识能力明显。对轻中度患者较好。
拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药
有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药
有机磷酸酯类
DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫 DFP（异氟磷）等 战争毒气：Sarin, Tabun 等
N CH3 CH
Pilocarpine
拟胆碱药
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动药
毛果芸香碱 （pilocarpine，匹鲁卡品) •药理作用
选择性激动M 受体
可引起全部M样作用
以对眼及外分泌腺作用更为明显。
1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体， 使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
不良反应：
过量可致胆碱危象
拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药
毒扁豆碱 （physostigmine)
CH3 O C NH CH3 N CH3 N CH3 O
叔胺类可通过BBB
Physostigmine CH3 O C N O CH3
(H3C)3N
+
季胺类不能通过BBB
Neostigmine
拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药
地美溴铵(demecarium bromide)
特点：
抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60
Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可
持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效 者。
他克林(tacrine)
特点：
1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显 ，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时
拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药
有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药
有机磷酸酯类
DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫 DFP（异氟磷）等 战争毒气：Sarin, Tabun 等
N CH3 CH
Pilocarpine
拟胆碱药
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动药
毛果芸香碱 （pilocarpine，匹鲁卡品) •药理作用
选择性激动M 受体
可引起全部M样作用
以对眼及外分泌腺作用更为明显。
1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体， 使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
不良反应：
过量可致胆碱危象
拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药
毒扁豆碱 （physostigmine)
CH3 O C NH CH3 N CH3 N CH3 O
叔胺类可通过BBB
Physostigmine CH3 O C N O CH3
(H3C)3N
+
季胺类不能通过BBB
Neostigmine
拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药
地美溴铵(demecarium bromide)
特点：
抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60
Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可
持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效 者。
他克林(tacrine)
特点：
1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显 ，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时
药理学拟胆碱药
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3
第一节 M胆碱受体激动药
一、胆碱酯类 (choline esters)
FM、N受体均兴奋，但以M受体为主
二、生物碱类 (alkaloids)
F主要兴奋M胆碱受体
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4
一、胆碱酯类（choline esters）
乙酰胆碱（ACh， Acetylcholine ）
► 内源性神经递质，M样作用、N样作用； ► 极易被体内AChE水解； ► 不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用； ► 作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）
A：血管内皮完整
B：血管内皮受损
Ach激动内皮的M3受体， 产生NO，松弛邻近的平 滑肌细胞，舒张血管
Ach作用于血管平滑肌 M3受体，使血管收缩
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7
乙酰胆碱的药理作用:M样作用
Байду номын сангаас
血管 动脉和静脉
心脏 （M2） 窦房结
舒张 (via EDRF) 收缩 (大剂量直接作用)
负性频率
心房
房室结 普肯耶纤维 心室
HC CH N
Pilocarpine
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13
【药理作用】
选择性激动M 受体，可引起全部M样作用。 对眼及外分泌腺作用更为明显。 1、对眼的作用 (1)缩瞳 (2)降低眼内压 (3)调节痉挛
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14
兴奋瞳孔括约肌上的M受体， 使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。
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15
兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收
Ac-serine
（3） hydrolysed
Acetyl-group transferred to serine-OH
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第七章 拟胆碱药
用途
1、用于治疗开角型青光眼和急、慢性闭角 青光眼以及继发性闭角青光眼。 2、白内障人工晶体植入手术中缩瞳。 3、治疗虹膜睫状体炎。 4、M胆碱受体阻断药中毒。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱酯酶复来自剂（一）简介乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors）,又称抗 胆碱酯酶药（anticholinesterases）,能抑制乙酰胆碱酯酶 （ acetylcholinesterase ,AChE）的活性，使胆碱能神经末梢释放乙 酰胆碱不致被AChE水解。
一、胆碱受体激动剂
（一）简介 HC 胆碱受体激动剂 （cholinoceptor agonists）包括M胆碱 受体激动剂和N胆碱受 H3C 体激动剂。乙酰胆碱是 胆碱受体的天然激动剂， 但不能作为药物使用。 由于乙酰胆碱含有酯键， 化学稳定性差，极易被 水解而丧失活性，且对 胆碱受体部位也无选择 性，导致副作用的产生， 临床上无实用价值。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 按其与胆碱酯酶结合程度不同分类 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
（二）典型药物：溴新斯的明
结构及命名
理化性质
鉴别 用途
结构及命名
化学名为溴化N,N,N-三甲基-3-【（二甲氨基） 甲酰氧基】 苯铵 。
理化性质 1、物理性质：
□白色结晶性粉末；无臭，味苦。 □在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在 乙醚中几乎不溶。 □熔点为171 ～176 ℃ ，熔融时同时分解。
3
CH2 CH2 O N+ CH3
O
C
CH3
乙酰胆碱
外周神经分为传入神经和传出神经。根据神经末梢释放的递质不同，传 出神经可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经，前者主要释放乙酰胆碱，后者 主要释放去甲肾上腺素和肾上腺素。乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经 纤维的递质。 ChAT
药理学《拟胆碱药》课件
抗胆碱酯酶药
水解速度慢
抑制AchE，使Ach免遭水解而大量堆积，表现出M 和N样作用
易逆性 新斯的明，毒扁豆碱
难逆性 有机磷酸酯类
易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明 【药理作用】
1.骨骼肌： 骨骼肌兴奋 2.胃肠：胃肠道平滑肌兴奋、胃酸分泌增加 3.眼： 缩瞳、调节痉挛、降低眼压 4.腺体： 分泌增加
【临床用途】
1.治疗重症肌无力 抑制AchE 直接兴奋N2受体 促进运动神经末梢释放Ach
2.用于术后腹胀气、尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4.对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量
【不良反应 】 【禁忌症】
【临床应用】
毛果芸香碱
C2H5
O
CH2
OG
N CH3 N
对眼的作用⑴ 缩瞳
瞳孔括约肌上M受体 兴奋， 使其收缩，而缩小瞳孔
瞳孔括约肌：M-R，兴奋——缩瞳 虹膜
瞳孔开大肌：-R，兴奋—扩大
虹膜
m
m对眼的作用 ⑵降低眼压
房水产生及回流
瞳孔缩小 虹膜向中心拉紧 根部变薄 角间隙扩大 房水回流↑ 眼内压↓
第六章 拟胆碱药
1、直接作用于受体的拟胆碱药 2、抗胆碱酯酶药
胆碱受体激动药与胆碱受体结合，激动受体， 产生与乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体 亚型的选择性，可分
1、 M，N胆碱受体激动药:乙酰胆碱 2、M胆碱受体激动药： 毛果芸香碱 3、N 胆碱受体激动药 :烟碱
乙酰胆碱
【药物分子结构】 【药理作用】
前房
对眼的作用(3)调节痉挛
胆碱能N⊕→睫状肌⊕（向瞳孔方向）→ 睫状小 带放松→晶状体变凸，看近物清楚，远物模 糊—调节痉挛。
睫状肌
晶状体
悬韧带
拟胆碱药名词解释
拟胆碱药名词解释胆碱药是一类影响神经系统的药物，包括了拟胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体激动剂两个主要类别。
这些药物通过增加乙酰胆碱的浓度或者直接刺激胆碱受体来影响神经递质的信号传递，从而对中枢神经系统和周围神经系统产生多种影响。
拟胆碱酯酶抑制剂是最常见的胆碱药之一，它们的作用机制是抑制胆碱酯酶的活性，从而延长神经递质乙酰胆碱在突触间隙的停留时间，增加胆碱能神经递质的效应。
这类药物主要用于治疗阿尔茨海默病，因为该病患者脑内胆碱能神经元的死亡导致了乙酰胆碱水平的下降。
拟胆碱酯酶抑制剂可以帮助提高神经递质的浓度，缓解认知功能障碍和记忆力下降的症状。
胆碱受体激动剂则是直接激活神经受体，模拟乙酰胆碱的作用。
这类药物主要通过与胆碱受体结合，模拟胆碱的作用，从而引起神经递质的释放或增加神经元的活性。
一些常见的胆碱受体激动剂包括毒蕈碱和肾上腺素。
毒蕈碱经常被用来治疗帕金森病，它可以增加多巴胺的释放，提高神经元的活性，从而缓解肌肉僵硬和震颤的症状。
肾上腺素则用于治疗低血压和心脏停跳等病症，通过激活胆碱能神经递质系统来增强心脏的收缩力和频率。
胆碱药物在临床上有着广泛的应用，主要用于治疗神经系统相关的疾病。
除了上述提到的阿尔茨海默病、帕金森病、低血压和心脏停跳等疾病外，它们也可以用于治疗其他神经系统疾病，如癫痫、多发性硬化症、神经肌肉疾病等。
然而，由于胆碱药物对神经系统的影响较大，使用时需要谨慎，特别是对于老年人和有心血管疾病的患者。
一些常见的副作用包括头痛、虚汗、心悸、消化不良等，严重的副作用甚至可以包括呼吸困难和心律失常等。
因此，在使用胆碱药物时应根据具体疾病和患者情况来决定剂量和使用时间，并在治疗过程中密切监测患者的症状和反应。
药学专业知识：拟胆碱药
药学专业知识：拟胆碱药
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1.难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类
【中毒机制】
有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道、消化道吸收，与乙酰胆碱酯酶(AChE)以共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，结果使AChE失去水解ACh的活性，导致ACh在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。
【急性中毒表现】
(1)轻度中毒M样症状为主。
(2)中度中毒可同时有M样症状和N样症状。
(3)严重中毒M样症状、N样症状以及中枢神经系统症状。
①M样中毒症状如缩瞳、视力模糊、流涎、口吐白沫、出汗、皮肤湿冷、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、支气管痉挛、心动过缓和血压下降等;
②N样中毒症状如肌震颤、抽搐、肌无力甚至麻痹、心动过速、血压升高等;
③中枢症状如先兴奋后抑制，出现头痛、头晕、不安、失眠、谵妄、昏迷、呼吸和循环衰竭等。
轻度中毒以M样症状为主;中度中毒同时出现M和N样症状，重度中毒除出现M和N样症状外，还出现中枢症状。
【急性中毒的救治】
(1)切断毒源、清除毒物，防止继续中毒。
(2)及时应用特异解毒药物：阿托品和胆碱酯酶复活药(碘解磷定、氯解磷定)。
[习题一]有机磷脂类急性中毒的救治主要包括()。
ABCD
A.切断毒源
B.清除毒物
C.给予阿托品
D.给予碘解磷定
E.给予山莨菪碱
【习题二】毛果芸香碱主要用于()。
B
A.重症肌无力
B.青光眼
C.阵发性室上性心动过缓
D.支气管痉挛
E.高血压。
《药理学》教学课件-拟胆碱药
✓ 原理
2. 虹膜睫状体炎 ✓扩瞳药与缩瞳药交替使用。
3.口腔干燥
[不良反应]
• 如吸收较多，可引起M样症状： ①腺体分泌－－流涎、发汗 ②平滑肌兴奋－－恶心、呕吐
③眼睛－－视远物模糊
滴眼时应压迫内眦部。
第二节 抗胆碱酯酶药
药物 • 易逆性（如新斯的明） • 难逆性（如有机磷酸酯类）
一．新斯的明（neostigmine）
[ 药理作用 ]**
1、对眼睛的作用 （1）缩瞳
–虹膜上瞳孔括约肌的M 受体兴奋---括约肌收缩 －－瞳孔缩小
括约肌
MR Ach
aR NA
胆碱能神经
开大肌
去甲肾上腺 素能神经
（2）降低眼内压
–瞳孔缩小--- ……----眼内压降低
（3）调节痉挛
兴奋睫状肌上的环状肌M受体---调节痉挛（近物清楚）
（3）调节痉挛
–兴奋睫状肌上的环状肌M受体---调节痉挛（近物
清楚）
[ 药理作用 ]**
• 2．腺体：激动M－R ✓分泌增加，汗腺和唾液腺
3. 兴奋内脏平滑肌
[ 临床应用 ]**
• 1、青光眼
闭角型(angle-closure glauconma)： 前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma)： 巩膜静脉窦血管硬化。
【体内过程】
脂溶性低→ ➢ 口服吸收少、不规则 ➢ 不易通过BBB ➢ 不易通过角膜
新斯的明
【**药理作用及作用机制】
作用机制：可逆性……→ACh堆积→M,N样作用。
【药理作用】**： 新斯的明
【临床应用】**（治疗疾病
（1）兴奋骨骼肌（作用最 的原理）
强，原因：①②③） 1．重症肌无力
2. 虹膜睫状体炎 ✓扩瞳药与缩瞳药交替使用。
3.口腔干燥
[不良反应]
• 如吸收较多，可引起M样症状： ①腺体分泌－－流涎、发汗 ②平滑肌兴奋－－恶心、呕吐
③眼睛－－视远物模糊
滴眼时应压迫内眦部。
第二节 抗胆碱酯酶药
药物 • 易逆性（如新斯的明） • 难逆性（如有机磷酸酯类）
一．新斯的明（neostigmine）
[ 药理作用 ]**
1、对眼睛的作用 （1）缩瞳
–虹膜上瞳孔括约肌的M 受体兴奋---括约肌收缩 －－瞳孔缩小
括约肌
MR Ach
aR NA
胆碱能神经
开大肌
去甲肾上腺 素能神经
（2）降低眼内压
–瞳孔缩小--- ……----眼内压降低
（3）调节痉挛
兴奋睫状肌上的环状肌M受体---调节痉挛（近物清楚）
（3）调节痉挛
–兴奋睫状肌上的环状肌M受体---调节痉挛（近物
清楚）
[ 药理作用 ]**
• 2．腺体：激动M－R ✓分泌增加，汗腺和唾液腺
3. 兴奋内脏平滑肌
[ 临床应用 ]**
• 1、青光眼
闭角型(angle-closure glauconma)： 前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma)： 巩膜静脉窦血管硬化。
【体内过程】
脂溶性低→ ➢ 口服吸收少、不规则 ➢ 不易通过BBB ➢ 不易通过角膜
新斯的明
【**药理作用及作用机制】
作用机制：可逆性……→ACh堆积→M,N样作用。
【药理作用】**： 新斯的明
【临床应用】**（治疗疾病
（1）兴奋骨骼肌（作用最 的原理）
强，原因：①②③） 1．重症肌无力
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第六章
胆碱受体激动药
乙酰胆碱 （acetylcholine，ACh）
激动M、N受体。选择性差，不稳定。 1、心血管系统
（1）血管扩张作用：小剂量iv，血管扩张，血 压下降，反射性心率加快。
血管内皮细胞M3受体激动→NO释放→平滑肌松弛 交感神经末梢释放NA减少
（2）心脏：
M受体激动---抑制：抑制窦房结自动除极，减慢心率； 延长房室结和普肯耶纤维不应期，减慢传导；缩短心 房不应期和动作电位时程；抑制心肌收缩力。 N1受体激动---兴奋：较大剂量时出现心肌收缩加强， 血管收缩，血压升高。
2、胃肠道：平滑肌收缩加强，胃肠蠕动增 加，腺体分泌增加。恶心，嗳气，呕吐， 腹痛，排便。 3、泌尿道：泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱 逼尿肌收缩 4、其他：腺体分泌增加，支气管平滑肌收 缩，瞳孔缩小，骨骼肌收缩等。
毛果芸香碱
(pilocarpine)
药理作用：选择性激动M受体， 以眼和腺体最明显
4.腺体：分泌增加。泪腺，汗腺，唾液腺， 支气管腺体，胃腺等。新斯的明引起胃酸分 泌增加。 5.心血管：心率减慢，传导减慢。心输出量 ↓，血压↓。延髓血管运动中枢。 →新斯的明用于阵发性室上性心动过速。 6.中枢作用：改善记忆；中枢兴奋。 →阿尔兹海默病－他克林，多奈哌齐，利凡 斯的明，加兰他敏等。
●溶解度大
●肌注或静注
●溶解度低
●只能静注
●无刺激性,不良反应少 ●刺激性大,不良反应多
●疗效差异大:对内吸磷，马
拉硫磷和对硫磷中毒疗效 好；敌百虫,敌敌畏稍差; 乐果则无效
机制
●可恢复胆碱酯酶活性
●直接与体内游离的有机磷酸酯结合. 生成 无毒的磷酰化解磷定排出体外
疗效
恢复酶的活性 迅速解除骨骼肌震颤症状 对体内已积聚的ACh所产生的M样症状无对
联合用药：
足量:
阿托品化 酶复活药
中毒
反复:中、重度中毒、毒物不能及时清除 对症治疗：保持气道通畅，人工呼吸，给氧，地西
完
完
第2节抗胆碱酯酶药
通过抑制胆碱酯酶, 使ACh增多, 产生M样作用和N样作用： 眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、中枢、腺体等等。 一、易逆性胆碱酯酶抑制剂——新斯的明、毒扁豆碱、多奈 哌齐等。 二、难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类
一、易逆性胆碱酯酶抑制剂
1.眼：缩瞳，调节痉挛，眼内压下降。毒扁豆 碱，地美溴铵。
有机磷中毒
自杀误服误食 农药使用不当 慢性:农药厂工人 化学武器
消化道/呼吸道/皮肤
中毒机制 胆碱酯酶磷酰化,体内乙酰胆碱堆 积,产生M和N受体过度兴奋。
中毒表现 1.M受体过度兴奋：眼、呼吸、消化道、腺 体、心率、血压。。。 2.N过度兴奋：骨骼肌/腺体分泌↑但瞳孔 缩小不明显、血压↑ 3.中枢症状：兴奋、惊厥、昏迷、生命中 枢抑制。
毒扁豆碱
（physostigmine，依色林，eserine）
叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋 中枢，大剂量抑制中枢
选择性作用差,毒性大
主要用于青光眼
毒扁豆碱与毛果芸香碱的收缩可引起头痛。 毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h
毒扁豆碱5min起效,维持24-36h
2.毒扁豆碱水溶液不稳定, 见光易氧化成 红色,使 疗效减弱, 刺激性增大 3.机制不同
地美溴铵-开角型青光眼 瞳孔缩小15min-60min;1周 眼内压下降24h;9天
他克林、多奈哌齐 阿尔茨海默病 他克林:肝毒性,丙氨酸转氨酶升高
多奈哌齐:胆碱能兴奋(恶心,呕吐,腹泻/ 中枢兴奋)
•
•1.眼：缩瞳
•
瞳孔括约肌（Ach）
瞳孔开大肌（NA）
•
•
降低眼内压：促房水循环
调节痉挛：视近物清楚
•2.腺体：汗腺和唾液腺分泌增加最明显
瞳孔括约肌 瞳孔开大肌
环状 辐射状
M受体 a1受体
房水出路
• • • •
临床应用： 1.抢救抗胆碱药阿托品中毒 2.局部治疗青光眼，作用迅速 适用于闭角型青光眼（前房角狭窄） 开角型青光眼 局部治疗虹膜炎：与扩瞳药交替应用
急性中毒
●轻度中毒: M受体过度兴奋表现 ●中度中度: N和M受体过度兴奋表现 ●重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状 慢性中毒 神经衰弱，多汗，腹胀 肌束颤动，瞳孔缩小
急性中毒的治疗
清除毒物 阿托品+酶复活药 阿托品 M样症状 酶复活药 CHE复活
胆碱酯酶复活剂
氯磷定 ●溶液稳定 (碘) 解磷定 ●稳定性差,释放碘
二、难逆性胆碱酯酶抑制剂
1995年3月20日，日本东京地铁沙林事件。中毒5500 人，死亡12人。
有机磷酸酯类
HX Y P RO 工业：增塑剂 农业：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷和内吸磷 OR’ X：烷氧基、 烷硫基或卤素等 Y：O或S R，R’：烷基
军事：沙林、梭曼、塔朋
医药：异氟磷、乙硫磷（缩瞳药）；敌百虫
→青光眼。
2.平滑肌：食道，胃肠道，细支气管，输尿管 等。兴奋收缩。新斯的明引起食道、胃肠道平 滑肌和膀胱逼尿肌收缩。 →手术后的腹气胀和尿潴留。
3.神经肌接头：骨骼肌兴奋收缩。新斯的明， 吡斯的明，安贝氯铵，加兰他敏。 抑制AchE 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 促进运动神经末梢释放Ach。 →重症肌无力、非去极化型肌松药过量。
新斯的明（neostigmine）
H3 C + H3 C N H3 C O
O C N(CH3)2
季胺类化合物，极性。 兴奋骨骼肌作用强:重症肌无力症, 筒箭毒碱中毒, 手术后去箭毒化/兴奋胃肠道和膀胱平滑肌, 术后腹气 胀和尿潴留/心率减慢, 传导减慢,用于阵发性室上性 心动过速。 过量致胆碱能兴奋：恶心、呕吐、腹痛；肌肉颤动 →“胆碱能危象” （肌无力危象与胆碱能危象的鉴 别：依酚氯铵） 禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞等。
抗作用
用药原则
瞳孔:小---大 体温:冷---暖 对氧磷对小鼠的致死量：碘解磷定（2-4倍）；阿托品（2 脉搏:弱---强 倍）；合用 （128倍） 皮肤:湿---干 尽早用药： 肤色:青---红 N样症状消失 意识:静---动 阿托品、酶复活药/磷酰化胆碱酯酶的“老化”/胆碱酯酶 ACHE活性恢复 (躁动为过量) 到30％以上（50 更新 ％－60％）
•
第七章 抗胆碱酯酶药
和胆碱酯酶复活药
第1节胆碱酯酶
真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶
• 胆碱能神经末梢•神经胶质细胞 突触间隙 •血浆 • 神经元 •肝、肾、肠 • 红细胞 • • •对Ach特异性低 • 对Ach特异性高
•可水解琥珀胆碱
新斯的明抑制胆碱酯酶的过程
有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程
胆碱受体激动药
乙酰胆碱 （acetylcholine，ACh）
激动M、N受体。选择性差，不稳定。 1、心血管系统
（1）血管扩张作用：小剂量iv，血管扩张，血 压下降，反射性心率加快。
血管内皮细胞M3受体激动→NO释放→平滑肌松弛 交感神经末梢释放NA减少
（2）心脏：
M受体激动---抑制：抑制窦房结自动除极，减慢心率； 延长房室结和普肯耶纤维不应期，减慢传导；缩短心 房不应期和动作电位时程；抑制心肌收缩力。 N1受体激动---兴奋：较大剂量时出现心肌收缩加强， 血管收缩，血压升高。
2、胃肠道：平滑肌收缩加强，胃肠蠕动增 加，腺体分泌增加。恶心，嗳气，呕吐， 腹痛，排便。 3、泌尿道：泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱 逼尿肌收缩 4、其他：腺体分泌增加，支气管平滑肌收 缩，瞳孔缩小，骨骼肌收缩等。
毛果芸香碱
(pilocarpine)
药理作用：选择性激动M受体， 以眼和腺体最明显
4.腺体：分泌增加。泪腺，汗腺，唾液腺， 支气管腺体，胃腺等。新斯的明引起胃酸分 泌增加。 5.心血管：心率减慢，传导减慢。心输出量 ↓，血压↓。延髓血管运动中枢。 →新斯的明用于阵发性室上性心动过速。 6.中枢作用：改善记忆；中枢兴奋。 →阿尔兹海默病－他克林，多奈哌齐，利凡 斯的明，加兰他敏等。
●溶解度大
●肌注或静注
●溶解度低
●只能静注
●无刺激性,不良反应少 ●刺激性大,不良反应多
●疗效差异大:对内吸磷，马
拉硫磷和对硫磷中毒疗效 好；敌百虫,敌敌畏稍差; 乐果则无效
机制
●可恢复胆碱酯酶活性
●直接与体内游离的有机磷酸酯结合. 生成 无毒的磷酰化解磷定排出体外
疗效
恢复酶的活性 迅速解除骨骼肌震颤症状 对体内已积聚的ACh所产生的M样症状无对
联合用药：
足量:
阿托品化 酶复活药
中毒
反复:中、重度中毒、毒物不能及时清除 对症治疗：保持气道通畅，人工呼吸，给氧，地西
完
完
第2节抗胆碱酯酶药
通过抑制胆碱酯酶, 使ACh增多, 产生M样作用和N样作用： 眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、中枢、腺体等等。 一、易逆性胆碱酯酶抑制剂——新斯的明、毒扁豆碱、多奈 哌齐等。 二、难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类
一、易逆性胆碱酯酶抑制剂
1.眼：缩瞳，调节痉挛，眼内压下降。毒扁豆 碱，地美溴铵。
有机磷中毒
自杀误服误食 农药使用不当 慢性:农药厂工人 化学武器
消化道/呼吸道/皮肤
中毒机制 胆碱酯酶磷酰化,体内乙酰胆碱堆 积,产生M和N受体过度兴奋。
中毒表现 1.M受体过度兴奋：眼、呼吸、消化道、腺 体、心率、血压。。。 2.N过度兴奋：骨骼肌/腺体分泌↑但瞳孔 缩小不明显、血压↑ 3.中枢症状：兴奋、惊厥、昏迷、生命中 枢抑制。
毒扁豆碱
（physostigmine，依色林，eserine）
叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋 中枢，大剂量抑制中枢
选择性作用差,毒性大
主要用于青光眼
毒扁豆碱与毛果芸香碱的收缩可引起头痛。 毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h
毒扁豆碱5min起效,维持24-36h
2.毒扁豆碱水溶液不稳定, 见光易氧化成 红色,使 疗效减弱, 刺激性增大 3.机制不同
地美溴铵-开角型青光眼 瞳孔缩小15min-60min;1周 眼内压下降24h;9天
他克林、多奈哌齐 阿尔茨海默病 他克林:肝毒性,丙氨酸转氨酶升高
多奈哌齐:胆碱能兴奋(恶心,呕吐,腹泻/ 中枢兴奋)
•
•1.眼：缩瞳
•
瞳孔括约肌（Ach）
瞳孔开大肌（NA）
•
•
降低眼内压：促房水循环
调节痉挛：视近物清楚
•2.腺体：汗腺和唾液腺分泌增加最明显
瞳孔括约肌 瞳孔开大肌
环状 辐射状
M受体 a1受体
房水出路
• • • •
临床应用： 1.抢救抗胆碱药阿托品中毒 2.局部治疗青光眼，作用迅速 适用于闭角型青光眼（前房角狭窄） 开角型青光眼 局部治疗虹膜炎：与扩瞳药交替应用
急性中毒
●轻度中毒: M受体过度兴奋表现 ●中度中度: N和M受体过度兴奋表现 ●重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状 慢性中毒 神经衰弱，多汗，腹胀 肌束颤动，瞳孔缩小
急性中毒的治疗
清除毒物 阿托品+酶复活药 阿托品 M样症状 酶复活药 CHE复活
胆碱酯酶复活剂
氯磷定 ●溶液稳定 (碘) 解磷定 ●稳定性差,释放碘
二、难逆性胆碱酯酶抑制剂
1995年3月20日，日本东京地铁沙林事件。中毒5500 人，死亡12人。
有机磷酸酯类
HX Y P RO 工业：增塑剂 农业：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷和内吸磷 OR’ X：烷氧基、 烷硫基或卤素等 Y：O或S R，R’：烷基
军事：沙林、梭曼、塔朋
医药：异氟磷、乙硫磷（缩瞳药）；敌百虫
→青光眼。
2.平滑肌：食道，胃肠道，细支气管，输尿管 等。兴奋收缩。新斯的明引起食道、胃肠道平 滑肌和膀胱逼尿肌收缩。 →手术后的腹气胀和尿潴留。
3.神经肌接头：骨骼肌兴奋收缩。新斯的明， 吡斯的明，安贝氯铵，加兰他敏。 抑制AchE 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 促进运动神经末梢释放Ach。 →重症肌无力、非去极化型肌松药过量。
新斯的明（neostigmine）
H3 C + H3 C N H3 C O
O C N(CH3)2
季胺类化合物，极性。 兴奋骨骼肌作用强:重症肌无力症, 筒箭毒碱中毒, 手术后去箭毒化/兴奋胃肠道和膀胱平滑肌, 术后腹气 胀和尿潴留/心率减慢, 传导减慢,用于阵发性室上性 心动过速。 过量致胆碱能兴奋：恶心、呕吐、腹痛；肌肉颤动 →“胆碱能危象” （肌无力危象与胆碱能危象的鉴 别：依酚氯铵） 禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞等。
抗作用
用药原则
瞳孔:小---大 体温:冷---暖 对氧磷对小鼠的致死量：碘解磷定（2-4倍）；阿托品（2 脉搏:弱---强 倍）；合用 （128倍） 皮肤:湿---干 尽早用药： 肤色:青---红 N样症状消失 意识:静---动 阿托品、酶复活药/磷酰化胆碱酯酶的“老化”/胆碱酯酶 ACHE活性恢复 (躁动为过量) 到30％以上（50 更新 ％－60％）
•
第七章 抗胆碱酯酶药
和胆碱酯酶复活药
第1节胆碱酯酶
真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶
• 胆碱能神经末梢•神经胶质细胞 突触间隙 •血浆 • 神经元 •肝、肾、肠 • 红细胞 • • •对Ach特异性低 • 对Ach特异性高
•可水解琥珀胆碱
新斯的明抑制胆碱酯酶的过程
有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程