1q24.3~q25.3染色体片段缺失1例报告并文献复习

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.07.0171q24.3~q25.3染色体片段缺失1例报告并文献复习王依柔　李　群　李　辛　程　青　李　娟　王　剑　沈亦平　王秀敏　沈永年上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海　200127）摘要：　目的　分析临床罕见的1号染色体片段缺失的临床特征以及基因特点。

方法　回顾1例1号染色体片段缺失伴重度矮小以及生长发育落后患儿的临床资料，并复习相关文献。

结果　患儿，男，3岁。

宫内发育迟滞，出生后匀称性矮小并有特殊面容，伴多发畸形（短指、宽指、小头畸形等）、隐睾、小阴茎、语言发育迟缓。

染色体核型分析为46，XY，染色体结构未见异常。

基因芯片检测显示1号染色体q24.3~q25.3区域存在一段大小为14 615 kb的杂合缺失。

结论　患儿致病原因为1号染色体q24.3~q25.3区域存在的大小为14 615 kb的杂合缺失。

关键词：　身材矮小；　发育落后；　多发畸形；　1号染色体片段缺失Chromosome fragment 1q24.3-q25.3 deletion:a case report and literature review　WANG Yirou, LI Qun, LI Xin, CHENTG Qing, LI Juan, WANG Jian, SHEN Yiping, WANG Xiumin, SHEN Yongnian (Shanghai Jiao Tong University, School of Medicine, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai 200127, China)Abstract:　Objective　To investigate the clinical features and genetic characteristics of deletions of the long-arm of chromosome 1 which is rare seen clinically. Methods　The clinical data from one child with chromosome 1 deletion who is severely dwarf and has development delay were analyzed, and relevant literatures were reviewed. Results　Three-year-old boy had intrauterine growth retardation, postnatal growth restriction and special face, with multiple malformations (short finger, wide finger, small head deformity, etc.), cryptorchidism, small penis, language retardation. Chromosomal microarray analysis results demonstrated a 14615 kb heterozygous deletion in 1q24.3-1q25.3. Conclusions　The 14615 kb heterozygous deletion in 1q24.3-1q25.3 is the pathogenic factor in this child.Key words:　short statues;　development delay;　multiple malformations;　del(1q)目前为止，对于1号染色体长臂缺失的报道仍极为罕见[1]。

1980年Schinzel等[2]根据缺失部位将1号染色体缺失分为3种类型：1q近端缺失（1q21~22→q25）、1q中间缺失（1q24~25→q32）以及1q远端缺失（1q42→末端）。

其中1q中间缺失型已报道40余例，但缺乏共同的特征性表型[3]。

近年来，Burkardt等[4]提出1q24q25微缺失综合征的概念，即伴有1q24q25缺失的患者，具有共同的特征性临床表现，包括出生前及出生后的生长发育迟缓、短指畸形以及特殊面容（上眼睑肥厚、异常小耳朵、短鼻伴球状鼻尖、帐篷样上唇以及小颌畸形等）。

随着基因诊断技术的发展，对染色体畸变的诊断更为准确，这类患者的报道也逐渐增多。

本研究回顾分析1例重度矮小伴生长发育落后、特殊面容伴多发畸形，经全基因组芯片检测提示1号染色体q24.3~q25.3存在14 615 kb杂合缺失，并伴1q24q25缺失患儿的临床特点及基因检测结果，并与既往报道的病例进行对比和分析。

1　临床资料患儿，男，汉族，3岁3个月，因身材矮小伴发育落后就诊。

患儿体质量9 kg，身高74 cm，均位于同年龄、同性别儿童P3以下；现刚会独立行走，有时仍需搀扶，尚不会说话（只会发无意义的单字）。

患儿系G2P2，孕40周出生，出生身长41 cm（男童出生身长－3SD 为45.2 cm），出生体质量1 760 g（男童出生体质量－3SD为2.26 kg[5]），为足月小样儿。

出生后母乳喂养，婴幼儿期生长发育落后，根据随访记录，将患儿生后5个月、9个月、1岁、2岁的身高、体质量，绘制生长曲线图显示，身高、体质量始终位于同年龄、同性别儿童生曲线图的P3线以下（图1）。

于2015年11月曾行左侧隐睾手术。

父母非近亲婚配，家族中无遗传代通信作者：王秀敏　电子信箱：wangxiumin 1019@谢类疾病史；有一姐姐，4岁7个月，生长发育正常。

入院体格检查：神清，精神反应可，浅表淋巴结无肿大；前发际偏高，眼距稍宽，鼻梁塌陷、宽鼻尖，下唇薄，下颌小，耳位低，短颈（图2A 、2B ）；双手手指粗短，皮肤稍黑，双侧掌纹呈“通贯手”；心肺腹无异常；腹股沟见隐睾术后疤痕，小阴茎；神经系统检查未见异常。

实验室检查中肝肾功能、甲状腺功能、性激素等均无异常；两次查类胰岛素样生长因子（IGF-1）分别为49 、54.1 ng/mL ，皮质醇7.5 ng/mL ，促肾上腺皮质激素21.10 pg/mL ；串联质谱检查所有氨基酸和酰基肉碱谱均无显著异常。

外周血染色体核型分析（550带，G 带）见46条染色体，数目正常，性染色体为XY ，染色体结构未见异常（图3）。

7月龄时GESELL 评分：运动能DQ 粗运动82 （相当于4个月）、细运动56（相当于3个月），应物能DQ 43（相当于2.3个月），言语能DQ 69（相当于3.7个月），应人能DQ 56（相当于3个月），均落后于正常。

头颅MRI 示轻度脑室周围白质软化，胼胝体偏薄，双侧额部脑沟增宽，双侧乳突积液。

阴囊B 超示双侧睾丸在位（术后）；心脏彩超示卵圆孔未闭。

腹部B 超示肝脾、双肾、均偏小。

1岁11月龄骨龄平片示骨龄落后5~8个月（图2C ）。

经父母知情同意，行细胞遗传学检查并完善全基因芯片扫描。

使用SurePrint G 3 Custom CGH+SNP (4*180K) 芯片进行全基因组扫描，发现患儿1号染色体q 24.3~q 25.3区域存在一段大小为14 615 kb 的杂合缺失（图4）。

A 、B. 特殊面容（前发际线偏高、弓形眉、眼距宽、宽鼻尖、鼻梁塌陷、小颌畸形等）、手指粗短、皮肤稍黑等；C. 2岁骨龄平片示手腕骨在15月龄左右，手指骨在18月龄左右图2　患儿特殊面容及骨龄平片表现图3　患儿外周血染色体核型分析结果见1号染色体q 24.3~q 25.3区域存在一段缺失图4 患儿全基因芯片扫描图2　讨论矮小症是儿科常见疾病，是指与同地区、同年龄、同性别正常儿童比较，身高低于正常儿童生长曲线的P 3[6]。

引起儿童矮小的病因繁多，与遗传、营养、环境、精神心理因素、宫内发育迟缓、下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子1轴异常、染色体畸变、全身性慢性疾病、遗传代谢病以及内分泌激素等关系密切[7]。

在患儿出生早期寻找致生长迟缓病因是诊疗的 重点。

本例患儿出生时及出生后身高、体质量均低于同年龄、同性别儿童－3SD ，语言、行为以及智力发育均明显落后，还伴有隐睾、心血管系统畸形、通贯手、小颌畸形等。

考虑到染色体异常是引发先天畸形、精神疾患以及智力缺陷的常见原因[8]，故对患儿外周血染色体核型进行分析，但结果为阴性。

再行全基因芯片检测，发现1号染色体q 24.3~q 25.3区域存在一段大小为14 615 kb （约14.3 Mb ）的杂合缺失，该区域包含多个致病基因如ABL2、ACBD6、DNM3、CENPL、图1　患儿身高和体质量生长曲线图 身高 体质量ABCDARS2、LHX4、TNFSF4、PRDX6、XPR1等，其中LHX4基因位于1q25，在调控运动神经元的支配以及促进垂体发育过程中起作用[9]。

曾有报道1例家族性LHX4杂合突变，其表型特征为身材矮小，垂体前叶激素严重缺乏，垂体和脑后部发育缺陷以及蝶鞍畸形，缺失这一区域所导致LHX4单一不足可造成儿童生长激素的缺乏[10]。

IGF-1的生理作用是促进骨骼细胞的分化和增殖，介导生长激素对生长的促进作用。

本例患儿IGF-1始终处于同年龄层的低水平，提示可能存在生长激素缺乏，但其生长激素水平还需进一步的生长激素激发试验明确。

另一个可能导致该综合征的基因为DNM3[4]，其是导致身材矮小、小头畸形以及神经发育障碍的主要基因之一[11]。

DNM3由18个外显子组成，编码含702个氨基酸的蛋白dynain-3[12]。

该蛋白在成人的大脑和脊髓中高表达，可与突触后Homer蛋白结合形成Shank-Homer复合物，起到促进谷氨酰胺能神经元成熟以及增加突触强度的作用[13]。

最新报道显示，在DNM3的内含子中有7 kb的反义转录本编码2种小分子RNA（miR199、miR214），在与面部颅骨发育相关的间质和软骨膜中高表达[14]。

研究发现，敲除miR199+214 的小鼠，虽然dynain-3蛋白的功能可以正常表达，小鼠仍表现为喂养困难、生长停滞、颅面发育不全以及骨质疏松等[15]。

本例患儿手掌X片示手小、短指和宽指，临床可见身材极度矮小、下颌小、眼距宽，在一定程度上反映了骨骼的改变。

此外，CENPL 基因位于1q25.1，编码着丝粒蛋白L，在着丝粒发挥正常功能和有丝分裂过程中起重要作用[16]。

CENPL 基因缺失可能是导致伴有1q24q25缺失患者生长发育迟缓和小头畸形发生的原因之一[4]。

通过回顾以往病例并进行归纳分析发现，在1号染色体长臂缺失中，伴1q24~q25缺失的患者拥有类似的表型。