药物的体内过程和药物代谢动力学
药动学
药动学考纲三、药动学1.药物的体内过程·药物跨膜转运的方式，·药物的吸收、分布、代谢、排泄及其影响因素、·血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、·常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂掌握2.药物代谢动力学药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等熟练掌握一、药物的体内过程药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：简称ADME系统→与膜的转运有关。
（一）药物的跨膜转运：※药物在体内的主要转运方式是：简单扩散！Ⅰ、被动转运——简单扩散1.概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。
2.特点：（1）不消耗能量。
（2）不需要载体。
（3）转运时无饱和现象。
（4）不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。
（5）当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止。
3.影响简单扩散的药物理化性质（影响跨膜转运的因素）（1）分子量分子量小的药物易扩散。
（2）溶解性脂溶性大，极性小的物质易扩散。
（3）解离性非离子型药物可以自由穿透。
离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。
※药物的解离程度受体液pH 值的影响离子型非离子型4.体液pH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响：※pK a（解离常数）的含义：>>是指解离和不解离的药物相等时，即药物解离一半时，溶液的pH值。
>>每一种药物都有自己的pK a。
若为弱酸性药物，则：若为弱碱性药物，则：从公式可见，体液pH算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，pH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。
一个pK a＝8.4的弱酸性药物在血浆中的解离度为A.10%B.40%C.50%D.60%E.90%『正确答案』A『正确解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为：即：解离度为107.4-8.4＝10-1＝0.1。
※四两拨千斤：体液pH值对药物解离度的影响规律：◇酸性药物——在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。
药物动力学和药代动力学
药物动力学和药代动力学药物动力学和药代动力学是关于药物在体内的行为特征的两个重要方面。
药物动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而了解药物的作用和副作用。
药代动力学研究药物在体内的代谢过程，包括药物的生物转化、药物代谢酶的活性和酶的基因型等。
本文将对药物动力学和药代动力学进行更详细的介绍。
药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而了解药物作用的过程和药物的作用效果、副作用，剂量等方面的科学。
药物动力学的研究的结果可以为药品的合理使用提供参考，尤其是在临床上提供特定药物的剂量和使用方式。
药物动力学主要涉及以下几个方面：吸收：药物在被人体摄入后，不同的口服给药形式、不同的肠胃环境和不同的药物性质会对药物在肠道内的溶解和吸收产生不同的影响。
药物在肠道内的吸收也与生物利用度有关，即药物在人体内真正发挥治疗作用的程度；分布：药物在血液系统中被输送到全身，血液流动不同部位的血流量会影响药物在全身其他部位的传输和分布。
一些处于生物膜内部的组织，例如脑组织等处于哪个情况的组织，因而导致药物达到那里的浓度不同，从而影响药物的生理效应和治疗效果；代谢：药物在体内的代谢是指在体内发生化学反应后形成新的物质。
药物在体内的代谢过程对药物活性影响很大。
药物代谢通常由肝脏的代谢酶完成，药物也可通过肾脏、肠道、肺脏等排泄器官排出人体外部；排泄：药物在体内的代谢产物及其它废物通过各种排泄路线从体内刷出。
药物在体内的代谢与排泄还会受到疾病状态、年龄、性别、饮食以及药物的剂量、给药路径等多种因素的影响。
药物生物利用度：药物在体内真正发挥治疗作用的程度就是生物利用度。
当人体摄入某种药品后，药物需经过口服吸收后才能转化为活性药物。
药物的生物利用度取决于药物的吸收和消化道的药效。
药物的生物利用度常常指代药物在体内有效浓度和药物总剂量之比，可以用来评价药物在体内发挥医疗或治疗效果的程度。
药物代谢动力学参数：药物代谢动力学参数是指反映药物代谢特点的参数。
药物代谢的动力学及其影响因素
药物代谢的动力学及其影响因素药物是现代医学中最常用的治疗手段之一，大多数药物在人体内经历代谢代谢过程才能发挥治疗作用。
药物代谢的动力学是药物学中的一个重要课题，它研究药物在人体内代谢的规律和影响因素，对于合理用药、防治药物副作用等方面具有重要意义。
一、药物代谢的基本概念药物代谢是指药物在人体内发生的化学变化过程，一般包括药物的吸收、分布、代谢、排泄等几个方面。
其中，药物代谢是决定药物在体内停留时间和效应的重要因素之一。
药物代谢一般分为两种类型，即氧化还原代谢和水解代谢。
氧化还原代谢是指药物分子内部的某些基团经过氧化、还原、环化等反应而发生改变，一般是由具有氧化作用的酶催化发生的。
水解代谢则是指药物分子内部的酯键、醚键、胺键等被酶水解，一般是由具有水解作用的酶催化发生的。
根据药物代谢的部位不同，药物代谢还可以分为两种类型，即肝脏代谢和非肝脏代谢。
肝脏代谢是指药物在肝脏中发生代谢反应，一般是由肝脏细胞内的酶催化发生的。
而非肝脏代谢则指药物在肠道、脑、肺以及其他组织器官中发生代谢反应。
二、药物代谢的动力学药物代谢的动力学是指药物在人体内代谢的时间和速度，它可以用药物代谢动力学曲线来表示。
药物代谢动力学曲线一般分为三个阶段，即吸收期、分布期和排泄期。
吸收期是指药物进入人体，到达血液中达到最大浓度的时间，一般是在服药后30分钟至1小时。
分布期是指药物经血液循环到达各个组织，分布到有效组织的时间。
排泄期是指药物从体内排出的时间，一般是通过肝脏代谢和肾脏排泄完成。
药物代谢的动力学受到多种因素的影响，包括药物的剂量、给药途径、个体差异、年龄、性别、营养状态、疾病状态等因素。
例如，药物的剂量越大，其代谢速率会变慢；口服和静脉注射的药物代谢速度也存在差异，静脉注射的药物代谢速度比口服快；年龄和性别等因素也会影响药物代谢速率，男性的药物代谢速率通常比女性快。
三、药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素很多，下面主要从药物代谢酶、个体遗传差异、疾病状态、药物相互作用等方面来介绍。
第2章 药物代谢动力学
1、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 四个基本过程
2、药物在体内随时间变化规律：数学原理和方法 定量描述
☆代谢与排泄统称消除（elimination） ☆吸收、分布、排泄统称转运（transportion） ☆代谢又称转化（transformation）
结合部位 受体
二、负荷量（load dose,DL） 定义：使血药浓度尽快达到目标血药浓度的首次
用药量。
静脉滴注： 负荷量=靶浓度（Cp）·Vss/F=Css · Vss/F = F · Dm/ CL ·τ × Vss/F = Dm/Ke ·τ=RA/Ke=1.44 t ½ RA
分次恒速给药： Ass=Dm+Ass e-ket，移项 Ass=Dm/(1－ e-ket)
各药都有固定的pka。药物的pka与药物本身属于弱酸或弱碱无关，弱
酸性药pka可>7，如弱酸性药苯巴比妥pka=7.4.弱碱也一样。
弱碱性药
[BH]/B= 10pka-PH
离子障（ion-trapping）非离子型药物可以自由穿透细胞
膜，而离子型的药物被限制在膜的一侧，这种相象称
主动转运与被动转运
药物代谢（生物转化）
生物转化：药物作为外源性物质进入体内，机体 动用各种机制使药物发生结构改变。 代谢结果： 1、理化特性：极性↑、水溶性↑ 2、药理活性：减弱或消失（失活）、活性↑
毒性可能↑(生物转化≠解毒) 代谢部位：肝脏最主要、胃肠道、肺、
皮肤、肾等
药物代谢（生物转化）
三、代谢步骤： I相反应：氧化、还原、水解（生成或引入
• 恒定值
零级动力学消除
• dc/dt=-k0 (n=0) • ct=c0-k0t (y=a+bx) • 当ct =1/2c0,, t为 t ½ • t ½＝0.5c0/ k0 • 变量
药物代谢动力学
药物代谢动⼒学药物代谢动⼒学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在⽣物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运⽤数学原理和⽅法阐述药物在机体内的动态规律的⼀门学科。
确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作⽤部位能否达到安全有效的浓度。
药物在作⽤部位的浓度受药物体内过程的影响⽽动态变化。
在创新药物研制过程中，药物代谢动⼒学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。
[1]包括药物消除动⼒学⼀级消除动⼒学:单位时间内消除的药量与⾎浆药物浓度成正⽐，⼜叫恒⽐消除零级消除动⼒学：单位时间内体内药物按照恒定的量消除，⼜叫恒量消除药物代谢动⼒学的重要参数：1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是⾎浆药物浓度下降⼀半所需要的时间。
其长短可反映体内药物消除速度。
[1]2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的⾎浆容积，即单位时间内有多少体积的⾎浆中所含药物被机体清除。
使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。
[1]3、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd），是指当⾎浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的⾎浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。
[1]4、⽣物利⽤度（bioavailability，F），即药物经⾎管外途径给药后吸收进⼊全⾝⾎液循环药物的相对量。
可分为绝对⽣物利⽤度和相对⽣物利⽤度。
[1]基本结构编辑细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜、微粒体、细胞核膜、⼩囊泡膜）总称为⽣物膜。
⽣物膜主要由蛋⽩质（60-75%）与不连续的脂质双分⼦层（25-40%，主要是磷脂）所组成。
蛋⽩质分布在脂质层的两侧，有些则嵌⼊膜内部。
膜上有膜孔（直径约8Å）及特殊转运系统。
由于⽣物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；由于具有膜孔，所以⽔及⽔溶性、⾮极性⼩分⼦药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以⽔溶性⼤分⼦物质也能选择性地通过⽣物膜。
03章：药物代谢动力学
---是指体内药物或其代谢物排出体外 的过程，它与生物转化统称为药物消 除（elimination）。
排
（一）肾脏排泄 ：
泄 途 径
1.排泄方式
（1）肾小球滤过。
（2）肾小管被动重吸收，在远曲小管
（3）肾小管主动分泌，近曲小管（同时主动重吸 收营养物质）． 2.肾排泄药物的特点 （1）尿药浓度高，有利也有弊
无吸收 过程
肌内注射（intramuscular injection，im） 。 2. 从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收
气体、挥发性液体药物（如吸入麻醉药）或分散在空 气中的固体药物（如气雾剂） 4.从直肠吸收
给药方式与血药浓度的关系
二 .分
布
• 分布（distribution）是指吸收入血的药 物随血流转运至组织器官的过程 • 药物的分布速率主要取决于药物的理化性 质、各器官组织的血流量与对药物的通透 性以及药物在组织与血浆的分配比。
药物在血液中的分布
1. 与血细胞结合 2. 与血浆蛋白结合 成为结合型药物
（bound drug），血浆白蛋白是最重要的
结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，
游离型药物与结合型药物经常处在平衡状
态之中 。
药物与血浆蛋白结合的特点
• 暂时失活性：结合后药理活性暂时消失，暂 时“储存”于血液中 • 可逆性
体内药量变化的时间过程
时量关系（time-concentration relationship）是指血浆药物浓度 （Ｃ）随时间（t）的改变而发生变化 的规律。
曲线下面积（AUC)
坐标轴与时量曲线围成的面积 反应进入体循环药物的相对量
生物利用度 （bioavailability，F）
药物代谢动力学
（一）药物代谢动力学1.药物的体内过程（1）药物吸收及影响因素（2）药物分布及影响因素（3）药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂（4）药物排泄途径、药物排泄的临床意义2.药物代谢动力学参数血药浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义药物的体内过程及药物代谢动力学药物进入机体后，作用于机体而影响某些器官组织的功能；另一方面药物在机体的影响下，可以发生一系列的运动和体内过程：自用药部位被吸收进入（静脉注射则直接进入）血液循环；然后分布于各器官组织、组织间隙或细胞内；有些药物则在血浆、组织中与蛋白质结合；或在各组织（主要是肝脏）发生化学反应而被代谢；最后，药物可通过各种途径离开机体（排泄）；即吸收、分布、代谢和排泄过程。
它们可归纳为两大方面：一是药物在体内位置的变化，即药物的转运，如吸收、分布、排泄；二是药物的化学结构的改变，即药物的转化（又称生物转化），亦即狭义的代谢。
由于转运和转化以致形成药物在体内量或浓度（血浆内、组织内）的变化，而且这一变化可随用药后的时间移行而发生动态变化。
众所周知，药物对机体的作用或效应是依赖于药物的体内浓度，因而上述各过程对于药物的作用也就具有重要的意义。
1药物的体内过程1.1吸收药物的吸收是它从用药部位转运至血液的过程。
其吸收快、慢、难、易，可受多种因素的影响：（1）药物本身的理化性质：脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子的水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散而被吸收；而如硫酸钡，它既不溶于水又不溶于脂肪，虽大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃肠造影。
非解离型药物可被转运，故酸性有机药物如水杨酸类、巴比妥类，在酸性的胃液中不离解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。
而碱性有机药物如生物碱类，在胃液中大部分离解，故难以吸收，到肠内碱性环境中才被吸收。
药物代谢动力学
药物代谢动力学药物代谢是指身体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的总称。
药物在体内的效力和毒性与其代谢过程密切相关。
药物代谢动力学主要研究这些过程的速率、途径和影响因素。
药物吸收和分布药物的吸收和分布是药物代谢的第一步。
药物进入体内，首先会通过口腔、胃肠道或皮肤等方式吸收。
其中，胃肠道是主要吸收途径。
吸收过程一般分为被动扩散、主动转运和被动扭曲等方式。
药物吸收后，会随着血液循环分布到整个身体，但不同药物的分布具有明显差异。
一般来说，与血浆蛋白结合能力低的药物可以更容易地通过血液-脑脊液屏障和胎盘，进入神经组织和胎儿体内。
药物代谢和药物成分药物代谢是安全和有效用药的必要操作。
药物代谢通常指药物在体内发生的化学变化。
在药物代谢过程中，药物会被转化成一些代谢产物。
药物代谢可以分为两类，即生物转化和体内消除。
药物生物转化包括氧化、还原、羟化、脱甲基化、脱乙基化和酰化等反应。
其中，最常见的是药物氧化反应，通过这种反应，药物可以被细胞内的细胞色素P450酶代谢成水溶性代谢产物。
药物体内消除相当于垃圾清理。
药物体内消除是从体内排出药物及其代谢产物的过程。
主要包括肝脏和肾脏的代谢和排泄。
肝脏扮演了药物代谢的主要角色。
药物通过肝脏进行生物转化，并由肾脏或胆汁排出体外。
其中，药物代谢产物很少有活性，从而减轻了药物对身体的毒性。
药物代谢动力学的影响因素药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程具有种种影响因素。
考虑到这些因素有助于了解药物代谢动力学。
下面列举了一些主要影响因素：1.个体差异。
个体差异是最常见的影响因素之一，每个人的生理和代谢过程都有可能不同，这也导致了药物的代谢动力学不同。
例如，儿童和老年人的药理学反应与成人不同。
2. 用药途径。
不同的用药途径和方式会对药物吸收和分布产生明显不同的影响。
3.生物利用度。
生物利用度指药物的口服剂量吸收的百分比。
这个值对于药物的效果和毒性有很大的影响。
4.药物代谢速率。
药物代谢速率指药物体内代谢的速度。
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pKa = 4.4
total
1001
11
1001/ 11=91
药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。
膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运
转达平衡时，膜两侧浓度比
弱酸类
pH1侧药物浓度 1 10 pH2侧药物浓度 1 10pH2-pKa
药物的跨膜转运
生物膜的结构？
通过生物膜的转运方式？特点？
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration
Facilitated Transport
给药途径：
消化道给药 口服
舌下
直肠（灌肠）
非消化道给药
1.口服给药
方便有效，依从性好 吸收缓慢不完全 在胃肠道内容易被破坏的，对胃肠道刺激大的， 首关消除较多的药物不适合口服给药 昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用。
1.口服给药
首关效应（First-Pass Effect）
Buccal cavity Stomach
Intestine
Portal vein
Vena cava
Rectum
2.舌下给药
舌下(硝酸甘油)
首关消除？
Buccal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”
Buccal cavity
维生素B12胃肠道吸收，葡萄糖转运到红细胞内等。
二、主动转运
特点：
逆浓度差转运 消耗能量 需要载体 有饱和限速 有竞争性抑制现象
主动转运方式出现的情况
Na+-K+-ATP酶 递质在囊泡中集中
儿茶酚胺通过胺泵向囊泡内集中
肾小管的分泌
青霉素和丙磺舒，利尿酸和尿酸
弱酸性药物解离90.9%
E.
[A ] 90.9% 90.9% 10 [HA] 1-90.9% 9.1% For acid drugs: HA H A [A ] 10pH pKa [HA] pH 7.0, then [A ] 10pH pKa 10 7.0 pKa 10 [HA] 7.0 pKa=1.0 pKa=7.0-1.0=6.0
Stomach Vena cava
Buccal
Intestine
Rectum
3.直肠给药
首关消除？
直肠（灌肠）给药 (水合氯醛)
Rectal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”
Buccal cavity
Stomach Vena cava
Filtration
Facilitated Transport
Active Transport Cytopsis transport
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
Carriermediated Transport
药物从胃肠道吸收后经门静脉 进入肝脏，有些药物在肝脏会
被肝药酶所代谢，使进入体循
环的原型药物的量相对减少， 此过程称为首关消除或首关效 应。
首关消除 （First-Pass elimination）
FIRST PASS EFFECT = Metabolism in the liver（almost）
Active Transport
Endocytosis
Simple Diffusion
Filtration Facilitated Transport
Most drugs are absorbed and distributed by Active Transport simple diffusion.
pH1-pKa
弱碱类
pH1侧药物浓度 1 10pKa-pH1 pH2侧药物浓度 1 10pKa-pH2
Q：什么样的药物在偏酸性的乳汁中药物浓度高？
被动转运的其他形式
滤过（膜孔扩散，膜孔滤过，水溶扩散）：
直径小于膜孔 流体静压或渗透压作为驱动力 水溶性扩散
易化扩散
顺浓度梯度转运 不耗能 需要载体转运 存在饱和限速及竞争抑制。
例2:
一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液 （pH 7.4）中的药物浓度是尿液在（pH 5.4） 中的多少倍？ A. 1000倍 B. 91 倍 C. 10 倍 D. 0.1 倍 E. 0.01 倍
血液
尿液 5.4
B.
Acid drug:
pH
7.4
[A-]/[HA] 1000 10 (10pH-pKa) (107.4-4.4) (105.4-4.4)
药物的体内过程和药物代谢动力学
Drug disposition and pharmacokinetics
药物的体内过程和药物代谢动力学
药物的跨膜转运
药物的体内过程 药代动力学基本概念
药物的体内过程
组织器官 游离型
结合型
吸收
游离型药物
体循环
排泄
结合型药物
生物转化
药物的跨膜转运
Transmembrane transport
吸收（Absorption）
分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）
转化 transformation
转运 transportation
ADME
消除 elimination
Drug at site of ad/弱碱类药物在溶液中50%解离时所对应的pH 值。
体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响
弱碱类药物：
BH H B [H ][B] Ka [BH ] pK a pH log [B] [BH ]
pH和pKa算术差的变化， 就会导致解离与非解离药 物浓度差的指数变化，因 此pH的微小变化将显著的 影响药物的解离和转运。
非解离型 解离型 药物总量 [HA] [A-] 1 （非解离型+解离型） 10000 [A-] 0.01
10001
[HA] 1
1.01
药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。
例1:
若一弱酸性药物在pH 7.0的环境中解离 90.9%，问此药物的pKa为多少？
A. B. C. D. E. 7 9 8 5 6
1. Absorption (input)
Drug in plasma
2. Distribution
Drug in tissues
3.Metabolism
Metabolites in tissues
4. Excretion(output)
Drug and/or metabolites in urine, feces and bile.
Route
IV
Onset
immediate
Sublingual
Transdermal
1-3 min
40-60 min
二、分布（Distribution）
概念：
药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器 官的过程。
影响因素：
药物与血浆蛋白的结合率 器官的血流量 药物与组织的亲和力 体液pH及体内屏障
缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运
主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵)
药物的体内过程
disposition
药物的体内过程 （ADME）
“ADME”
Absorption Distribution Metabolism Excretion
机体对药物的处置（disposition）可以简单的分 成相互有关的四个过程：
其他影响分布的主要因素：
器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠） 药物与组织的亲和力 体液的pH和药物的解离度
细胞内液PH=7.0 正常生理状态 细胞外液PH=7.4 血浆 PH=7.4
弱酸性药物 C外> C内 弱碱性药物 C内> C外
生物膜屏障
Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施： 碳酸氢钠碱化血液、尿液？
血眼屏障
三、代谢（Metabolism）
概念：又称生物转化，药物作为一种异物进入体内后， 机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理 过程，是药物在体内消除的重要途径。 代谢部位：肝脏（最重要）、胃肠道、肺脏、皮肤、 肾脏等器官 代谢反应： I相：氧化、还原、水解反应 II相：结合反应（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨 酸，谷胱甘肽等）
体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响
弱酸类药物：
Henderson-Hasselbalch equation
HA H A [H ][A ] Ka [HA] [A ] lg[H ]-log lgK a [HA]
[A ] pK a pH log [HA] [A ] log pH pK a [HA] [A ] 离子型 即 10pH pKa [HA] 分子型
（一）药物与血浆蛋白结合（protein binding）
主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆 中少量的球蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。 特点：