药物代谢动力学
药物代谢动力学
第三章药物代谢动力学学习目标：1.掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、首关消除（首关效应）、酶诱导剂和酶抑制剂、恒比消除和恒量消除、半衰期、稳态血药浓度、生物利用度等概念。
2.熟悉表观分布容积概念。
3.了解其他内容。
基础知识一、药物的跨膜转运：（一）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散。
（二）主动转运。
二、药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收 : 药物从给药部位进入血液循环的过程。
给药的途径：1.口服给药：首关消除（首关效应、首关代谢、第一关卡效应）：口服药物在从胃肠道进入肠壁细胞和门静脉系统首次通过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少的现象。
2.舌下给药：3.直肠给药：4.皮下注射及肌内注射：5.静脉注射和静脉点滴：6.吸入给药：7.皮肤、粘膜给药：（二）分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。
影响吸收的因素：血浆蛋白结合率、局部器官血流量、药物与组织的亲和力、体液PH值、体内屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）。
（三）生物转化（代谢）：进入机体内的药物发生的化学结构变化的过程。
生物转化的主要器官是肝脏。
1.生物转化的意义：灭活和活化。
2.生物转化的方式：i相反应：氧化、还原和水解反应，n相反应：结合反应。
3.药物生物转化酶系：（ 1）微粒体酶（ 2）非微粒体酶4.酶诱导与酶抑制（ 1）酶诱导：酶活性增强。
药酶诱导剂凡能使肝药酶活性增强或合成增多的药物。
（ 2）酶抑制：酶活性降低。
药酶抑制剂凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。
（四）排泄：药物原型及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。
排泄的主要器官是肾脏。
1.肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小球重吸收。
2.胆汁排泄：肝肠循环（肠肝循环）：药物随胆汁流入肠腔内重新被吸收入血。
3.乳汁排泄：4.其它：唾液、汗腺等。
三、药物代谢动力学的一些概念：（一）药物消除动力学：1. 恒比消除（一级消除动力学）：单位时间内消除恒定比例的药物。
药物的药物代谢动力学与药效动力学研究
药物的药物代谢动力学与药效动力学研究药物代谢动力学（Pharmacokinetics，简称PK）和药效动力学（Pharmacodynamics，简称PD）是药物研究中的重要分支，用于评估药物在体内的代谢过程以及对生理系统产生的效应。
药物代谢动力学研究药物在体内的转化和消除过程，而药效动力学则关注药物与生理系统之间的相互作用。
一、药物代谢动力学药物代谢动力学是研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的科学。
它对于理解药物在体内的行为和作用机制至关重要。
1. 药物吸收药物的吸收过程是指药物进入机体循环系统的过程。
吸收方式有经口、经肠道、经皮肤、经肺等多种途径。
药物的溶解性、脂溶性和分子大小等因素会影响其吸收速度和程度。
2. 药物分布药物分布过程是指药物通过血液循环系统进入不同组织和器官的过程。
药物在体内的分布受到血流动力学、药物亲和性和生物膜透过性等因素的影响。
3. 药物代谢药物代谢是指药物在体内经过化学反应转化成代谢产物的过程。
大部分药物在肝脏中发生代谢，药物代谢酶如细胞色素P450系统则起到关键作用。
药物代谢会影响药物的活性、毒性和药物与其他物质之间的相互作用。
4. 药物排泄药物排泄是指药物及其代谢产物通过肾脏、肝脏、肠道、肺等途径离开机体的过程。
主要排泄方式有尿液排泄、胆汁排泄、呼气排泄等。
二、药效动力学药效动力学研究药物与生理系统之间的相互作用，包括药物对受体的结合、信号传导和引起的生理反应等过程。
药效动力学研究可帮助我们理解药物的药理作用和临床应用。
1. 药物作用机制药物作用机制是指药物与受体相互作用引起药物效应的过程。
药物可以通过与受体结合、抑制或激活受体的信号通路等方式产生作用。
2. 药物剂量-效应关系药物剂量-效应关系研究药物剂量与生理效应之间的关系。
通过研究药物的剂量-效应曲线可以确定药物的剂量范围、给药频率以及最佳剂量等。
3. 药物相互作用药物相互作用是指两种或多种药物在体内同时存在时，彼此相互影响或改变对生理系统的作用的现象。
药物代谢动力学概念
药物代谢动力学概念
药物代谢动力学是指药物在体内被代谢的过程，包括药物分子的转化、消除和降解等过程。
药物代谢的速度和途径取决于许多因素，如药物的物理化学性质、剂量、给药方式、个体差异、环境因素等。
药物代谢动力学可以用一些参数和模型描述和评价。
常用的参数包括药物的清除率、半衰期、生物利用度等。
药物清除率是指单位时间内体内药物的消除量，可以反映药物代谢的速度。
药物的半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，可以反映药物的停留时间。
生物利用度是指经口给药后进入循环系统的药物与静脉给药下，进入循环系统绝对生物利用度的比值，可以反映药物在肠道和肝脏的代谢情况。
药物代谢动力学涉及许多代谢途径，包括氧化、还原、水解、酰基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化等。
药物代谢通常发生在肝脏，药物经过肝脏的代谢可以增加药物的溶解度、降低药物的毒性、促进药物的排泄等。
此外，药物代谢还可以受到药物相互作用、遗传因素、疾病状态等的影响。
了解药物代谢动力学对于合理用药和预测药物效果、副作用等具有重要意义。
通过了解药物的代谢规律，可以选择适当的给药途径和剂量，提高疗效，减少不良反应。
药物代谢动力学
药物代谢动力学药物代谢是指身体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的总称。
药物在体内的效力和毒性与其代谢过程密切相关。
药物代谢动力学主要研究这些过程的速率、途径和影响因素。
药物吸收和分布药物的吸收和分布是药物代谢的第一步。
药物进入体内，首先会通过口腔、胃肠道或皮肤等方式吸收。
其中，胃肠道是主要吸收途径。
吸收过程一般分为被动扩散、主动转运和被动扭曲等方式。
药物吸收后，会随着血液循环分布到整个身体，但不同药物的分布具有明显差异。
一般来说，与血浆蛋白结合能力低的药物可以更容易地通过血液-脑脊液屏障和胎盘，进入神经组织和胎儿体内。
药物代谢和药物成分药物代谢是安全和有效用药的必要操作。
药物代谢通常指药物在体内发生的化学变化。
在药物代谢过程中，药物会被转化成一些代谢产物。
药物代谢可以分为两类，即生物转化和体内消除。
药物生物转化包括氧化、还原、羟化、脱甲基化、脱乙基化和酰化等反应。
其中，最常见的是药物氧化反应，通过这种反应，药物可以被细胞内的细胞色素P450酶代谢成水溶性代谢产物。
药物体内消除相当于垃圾清理。
药物体内消除是从体内排出药物及其代谢产物的过程。
主要包括肝脏和肾脏的代谢和排泄。
肝脏扮演了药物代谢的主要角色。
药物通过肝脏进行生物转化，并由肾脏或胆汁排出体外。
其中，药物代谢产物很少有活性，从而减轻了药物对身体的毒性。
药物代谢动力学的影响因素药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程具有种种影响因素。
考虑到这些因素有助于了解药物代谢动力学。
下面列举了一些主要影响因素：1.个体差异。
个体差异是最常见的影响因素之一，每个人的生理和代谢过程都有可能不同，这也导致了药物的代谢动力学不同。
例如，儿童和老年人的药理学反应与成人不同。
2. 用药途径。
不同的用药途径和方式会对药物吸收和分布产生明显不同的影响。
3.生物利用度。
生物利用度指药物的口服剂量吸收的百分比。
这个值对于药物的效果和毒性有很大的影响。
4.药物代谢速率。
药物代谢速率指药物体内代谢的速度。
药物代谢动力学
药物代谢动力学药物代谢动力学是研究药物在体内的代谢和排泄过程的一门学科，它是药物学中非常重要的一个分支，它可以帮助我们更好地理解药物在人体内的行为，从而更好地使用药物，防止药物的不良反应，并为药物的开发提供理论依据。
药物代谢动力学的主要研究对象是药物在体内的代谢和排泄。
药物有很多来源，它们可以从食物、空气、水、药物等各种渠道进入我们的体内。
因此，药物代谢动力学的研究内容非常广泛和复杂。
药物在体内的代谢和排泄的过程对于药物的疗效、毒性和安全性具有重要的影响。
药物的代谢过程包括三个主要的步骤：吸收、分布和消除。
吸收是指药物吸收到人体内的过程。
分布是指药物在体内经过血液和其他液态组织的输送，从而分布到各个组织和器官的过程。
消除是指药物经过代谢和排泄等过程被从人体内清除的过程。
药物的代谢和排泄主要是由肝脏和肾脏来完成的。
肝脏是人体内最重要的代谢器官，它可以通过氧化、还原和水解等化学反应将药物代谢成不同的代谢产物。
这些代谢产物可能是无活性或具有活性，有时它们可能具有比药物本身更强的效力或毒性。
肾脏则通过尿液排泄药物及它们的代谢产物。
药物代谢的动力学过程是非常复杂的，与许多因素有关。
这些因素包括药物本身的性质、剂量、给药途径、进入通道、药物的代谢酶和其他因素。
药物的代谢动力学不仅对于药物产生了很大的影响，而且对于药物的不良反应也产生了很大的影响。
药物代谢动力学也为药物的开发提供了很好的理论基础。
药物的代谢动力学研究可以帮助药物研发人员更好地理解药物在人体内的行为，从而更好地设计药物，并提高药物疗效和安全性。
不仅如此，药物代谢动力学还有助于药物的个体化治疗，即根据患者个体的代谢剖面来调整药物的剂量和给药方式，以达到更好的临床效果和更少的不良反应。
总之，药物代谢动力学是药物学中重要的一个领域，它研究药物在体内的代谢和排泄过程，对药物的临床治疗和药物的研发都具有重要的作用。
药物代谢动力学的研究不仅有助于我们更好地使用药物，而且有助于我们更好地理解人体的代谢过程。
药物代谢动力学
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人类细胞色素P450家族
目前已证实的人CYP家族:
CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51
功能:
CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇 激素的代谢 CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢
8
解离性和离子障 (ion trapping)现象
解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后 可生成离子型或非离子型。非离子型药物疏 水而亲脂，易通过细胞膜，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨 膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性 药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态 不同。
P.O 门静脉入肝脏 如硝酸甘油不宜口服 药物浓度
首过效应愈强，药物被代谢越多，其血药 浓度也愈低，药效会受到明显的影响。
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药物的首过效应
药物口服后,经胃肠道到达肝脏,一部分药物将在代 谢酶作用下被代谢
20
① ②
舌下给药（sublingual） 直肠给药（per rectum） 注射给药 静注(intravenous injection,iv) 静滴(intravenous infusion)
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四、药物代谢
指药物进入机体后，在体内各种酶以及 体液环境作用下，可发生一系列生化反应， 导致药物化学结构发生转变的过程，又称生 物转化（biotransformation）。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外 肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参 与某些递质和药物的转化或灭活作用。
药理学药物代谢动力学
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药物相互作用
药物相互作用是指两种或多种药物同时或先后使用时 ，由于药物之间的相互影响而导致药效增强或减弱的 现象。
细胞培养法
通过使用特定的细胞系或组织细胞，模拟药物在体内 的代谢过程。
计算药物代谢动力学方法
房室模型法
将体内药物分布看作是一个或多 个房室，通过数学模型描述药物 的动态变化。
统计矩法
通过计算药物的分布容积、清除 率等统计矩参数，了解药物在体 内的动力学特征。
生理药代动力学模
型
结合生理学参数和药代动力学参 数，模拟药物在体内的动态变化 ，预测药物在不同生理状态下的 表现。
特点
药理学药物代谢动力学的研究涉及多 个学科领域，如药理学、生理学、生 物化学等，具有综合性、交叉性和实 践性等特点。
研究目的与意义
目的
通过对药物在体内的代谢过程进行深入研究，为药物的合理使用、新药研发和临床疗效评估提供科学依据。
意义
药理学药物代谢动力学的研究有助于提高药物的疗效和安全性，降低不良反应和药物相互作用的风险，为患者提 供更加有效的治疗方案。
表示药物在体内消除一半所需的 时间，是衡量药物作用持续时间 的重要参数。
表观分布容积（Vd）
表示药物在体内分布的容量，是 衡量药物分布广窄的重要参数。
吸收速率常数（Ka）
表示药物进入体内的速率，是衡 量药物吸收快慢的重要参数。
药理学 第2章 药物代谢动力学
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
6
196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。
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四、生物利用度 经任何给药途径给予一定剂量的药物后，达到
全身血循环内药物的相对量和速度。
生物利用度（F）=A（体内药物总量）/D（用药剂量）×100%
绝对生物利用度=AUC血管外给药/ AUC静脉给药×100% 相对生物利用度=AUC受试制剂/ AUC静脉给药×100%
• 意义： 1.F与药物的作用速度和强度呈正比关系 2.是评价药物制剂质量生物等效性的重要指标
离子状态(解离型)药物极性高，不易通过细胞膜 的脂质层。
pKa：是药物在50%解离时溶液的pH值
各药均有其固定的pKa值，药物的解离程度随 体液的pH值而异。当生物膜两侧pH值不相等时， 简单扩散的规律归纳如下：
（1）弱酸性药物易由酸侧进入碱侧，而弱碱性药 物则相反；
（2） 当跨膜扩散平衡时，弱酸性药物在较碱侧 的浓度大于酸侧，而弱碱性药物则相反。
二、零级消除动力学（恒量消除）
药物在体内以恒定的速率消除，单位时间内消除的药量不变。
1.基本公式： 2.特点：
dC dt = -k0
①药物消除按恒量衰减
②药物的半衰期不恒定
③消除速度与初始浓度无关
三、混合消除动力学 特点： 低浓度低剂量按一级消除动力学消除 高浓度高剂量按零级消除动力学消除
如乙酰水杨酸：1g以下： t1/2 1-2h 1g以上： t1/2 15-30h
高 生 物膜
低
2.载 体 转 运
(1)主动转运：
• 逆浓度差
• 耗能
生
• 需要载体
• 有饱和限速及竞争性抑制
(2)易化扩散：
低 物膜 高
二、影响药物通透细胞膜的因素
（一）药物的解离度和体液的酸碱度
药物
解离型
非解离型
pKa pH
生物膜
非解离型
离子障（iontrapping）
分子状态(非解离型)疏水而亲脂，易通过细胞膜；
2.熟悉 药物消除动力学的方式和特点。 3.了解 体内药物的药时关系及意义。
药动学（pharmacokinetics）
研究药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，并运 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律。
血管或
体
血管外
作用部位
外
分布 体循环
吸收 药物
游离型药物
排泄
结合型药物 肝脏
代谢型
生物转化 肠肝循环
CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 CL＝Vd·Ke 或 0.693·Vd／t1/2
或 CL＝FD/AUC
三、表观分布容积： 指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量 与血药浓度的比值（Vd或 V） Vd＝D／C Vd非体内生理空间 意义：药代动力学参数
推测药物在体内的分布范围，血药浓度 越高，Vd越小反之，Vd越大。
（二）消化道排泄
肝肠循环： Enterohepatic recycling
经胆汁排泄的药物部分可经过小肠上皮 吸收经肝脏进入
血液循环的过程。 肝脏
胆管
门静脉
消化道
第三节 房室模型
一室模型： 二室模型： 三 室模型：
第四节 药物消除动力学
药物在体内的消除动态规律可用公式表示：
dC ------= KCn
第二节 药物的体内过程
一、吸收（absorption） 二、分布（distribution） 三、代谢（metabolism） 四、排泄（excretion）
一、吸收(absoption)
药物自吸收部位进入血循环的过程。 （一）口服
1.胃酸或酶的破坏：青霉素类、胰岛素 2.药物之间的相互作用 3.首关消除（first pass elimination）:
（五）体内屏障： 1.血脑屏障（blood-brain barrier）
2.胎盘屏障(placental barrier ) 3.血眼屏障：
三. 代谢 (metabolism)
1.代谢部位：肝
2.代谢作用： （1）作用降低或消失 （2）作用或毒性增强
3.代谢方式： 氧化、还原、水解、结合
4.肝药酶：
存在于肝脏能促进药物代谢的主要酶系统
肝药酶诱导剂:使肝药酶活性增加的药物 如巴比妥,苯妥英钠等.
肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物 如异烟肼,氯霉素等.
四. 排泄(excretion)
（一）肾脏排泄 1.肾小球滤过：乙酰唑胺、呋塞米 2.肾小管分泌
竞争性分泌：丙璜舒 3.肾小管重吸收：
意义：①尿液的pH可影响药物的排泄 ②肾功能受损，药物排泄↓
指某些药物首次通过肝脏或肠壁时就发生代谢转 化，使进入体循环的药量减少。
首关消除
肠壁
检测部位
代谢 粪
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位
（二）吸入：气体和挥发性药物经呼吸道直接由 肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式， 如吸入麻醉药、色苷酸钠吸入等。
（三）局部用药：皮肤、眼、耳、鼻喉和阴道等部位
• 弱酸药丙磺舒(pka=3.4)在胃液与血液之间简 单扩散的定量计算
胃(酸侧)
血(碱侧)
pH=a=1.4
1 + 10(1.4-3.4) = 0.01
生 物 [HA]
膜
[ A ]
pH=b=7.4
[HA] [ A ]
1 + 10(7.4-3.4) = 10,000
总计 1.01(份)
总计
10.001(份)
dt
当n=0时 为零级动力学 当n=1时 为一级动力学
一、一级消除动力学（恒比消除）
1.体内药物在单位时间内消除的百分率不变;单位时间内消除 的药量与血浆浓度成正比.
2.特点：①药物衰减按恒比衰减
②药物浓度越高消除量越大
③药物的半衰期恒定不变
④经5个半衰期后体内药量基本消除干净
3.基本公式:
dC dt = -keC
（四）舌下给药： 由舌下静脉，不经肝脏 而直接进入体循环, 适 合经胃肠道吸收时易被 破坏或有明显首关消除 的药物。如硝酸甘油.
（五）注射给药：
静脉注射、肌肉注射、皮下注射 血药浓度； 静脉>肌注>皮下
二、分布(distribution)
定义:药物吸收后从血循环到达机体各个部位 和组织的过程。
影响分布因素：
(4)乳汁比血液偏酸性,生物碱类药物易进入乳汁, 哺乳妇女不易用毒性较强的弱碱药.
二、影响药物通透细胞膜的因素
1.药物的性质：分子量小,极性低易通透
2.血流量丰富，流速快，药物跨膜速率增高。
3.细胞膜的性质和面积： 面积×通透系数
通透量=（C1-C2）×-------------------厚度
4.细胞膜转运蛋白的量和功能
生物等效性(bioequivalence)：
两个药学等同（成分、剂型、剂量、给药途径均 相同）的药品，要求其F、Cmax、Tmax均无明显 差异。
第七节 药物剂量的设计和优化
一、靶浓度 二、维持量 三、负荷量 四、个体化治疗
复习题
1.药物分子跨膜转运特点？何谓离子障？ 2.药物的给药途径有哪些？何谓首关消除？ 3.何谓肝药酶、诱导剂、抑制剂包括哪些药物？ 4.药物的排泄器官有哪些？掌握肾脏排泄的特点。 5.何谓半衰期、生物利用度？ 7.药物消除动力学有哪几种类型、其主要特点？
• 按Henderson-Hasselbach公式：
• 弱酸药为:
[ HA]
pKa = pH + log [ A ]
[ HA ]
=10pH-pKa
[ A ]
• 弱碱性药则为:
[BH+]
=10pKa-pH
[ B]
式中pKa为弱酸类药物的解离常数, pH 为液 体酸碱度, [HA]为非解离型浓度, [ A ] 为解 离型浓度.
当生物膜两侧的pH不等时，通过改变药物解离型 和非解离型的比值而影响其转运。
想想看
意义
某一酸性药是在胃内容易吸收还是在肠道内容 易吸收？为什么？
(1)弱酸性药(阿司匹林)易自酸性胃液转运到血液中. (2)细胞外液(pH7.4)比细胞内液(pH7.0)为碱,弱
酸性药在细胞外液中浓度较高. (3)碱化血液和尿液,弱酸性药物易随尿排泄.
胆囊
小肠
第一节 药物分子的跨膜转运
一、药物通过细胞膜的方式
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
(一) 滤过 (二) 简单扩散 （三）载体转运 （四）膜动转运
水溶性扩散 脂溶性扩散 主动转运和异化扩散 胞饮、胞吐
1.被动转运特点： （1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体 （4）无饱和限速及竞争性抑制
药物代谢动力学 pharmacokinetics
学习内容
第一节 药物分子的跨膜转运 第二节 药物的体内过程 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 第五节 体内药物的药量-时间关系 第六节 药物代谢动力学重要参数 第七节 药物剂量的设计和优化
目的与要求
1.掌握：药动学基本概念、药物体内过程及主 要特点、药动学的主要参数及意义。
3.按一级动力学消除的 药物，经5个t1/2后体 内药物基本消除干净。
4.按1个t1/2给药一次， 经5个t1/2可基本达到 稳态血药浓度。
5.肾功不良者， t1/2可 延长。
按零级动力学消除： t1/2=0.5C0/k0 零级动力学消除药物的血浆半衰期与浆药物的初 始浓度呈正比。
二、清除率： 指单位时间内，从体内清除表观 分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血 中药量被清除（单位ml · min · kg-1）。
稳态
约经4-5个半衰期 达到时间与剂量无关
血
药
稳态浓度
浓
度
时间（半衰期）
第六节 药动学重要参数
一、半衰期（half life，t1/2） 是指血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 按一级动力学消除： t1/2=0.693/ke