药物化学 第七章 阿片样镇痛药
镇痛药
镇痛药疼痛是作用于身体的伤害刺激在脑内的反映，是机体的一种保护机能。
许多疾病都导致疼痛，这不仅使病人痛苦，严重的会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至危及生命。
镇痛药可使疼痛减轻或消除。
其作用机制是作用于阿片受体，抑制痛觉中枢。
并产生其它中枢神经方面的作用，如麻醉作用和呼吸抑制作用等，故称为麻醉性镇痛药。
它们常具有成瘾性和耐受性。
由于这类药物的滥用给社会造成较大的危害，大部分属于国家“麻醉药物管理条例”进行管制的药物。
另一类常用于镇痛的药物是非甾体抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的生物合成过程。
临床上主要用于外周性的钝痛，如：肌肉痛，关节痛，牙痛等的止痛。
非甾体抗炎药与镇痛药有很大的区别，不易产生耐受性及成瘾性。
镇痛药可依来源不同，分为吗啡生物碱、半合成镇痛药和合成镇痛药。
第一节 镇痛药的分类 一、吗啡生物碱来源于天然植物的吗啡，是最早使用的镇痛药，也是至今最常用的镇痛药之一。
*盐酸吗啡化学名为17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。
从植物罂粟(papaver somniferum )的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。
本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。
本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
吗啡结构具有部分氢化菲环的母核，由五个稠杂环组成的刚性分子，具有5个手性碳原子(C 5, C 6, C 9, C 13, C 14)，有旋光性。
天然存在的吗啡为左旋体，水溶液的[α]= -98︒。
吗啡既含有酸性的酚羟基，又有碱性的叔胺基团，为两性药物。
其pKa (HA)，pKa (HB +)分别为9.9，8.0。
吗啡与酸可生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐。
临床上常用吗啡的盐酸盐。
吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。
氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。
药物化学7- 镇痛药
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
阿片类镇痛药及其拮抗药PPT课件
与激动延脑孤束核阿片受体有关。
第30页/共69页
（5）其他中枢作用
缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，
❖使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 ❖针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.
第31页/共69页
（5）其他中枢作用
催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）， 引起恶心、呕吐。
❖内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统；
❖
调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。
μ受体激动药——镇痛最强
κ受体——与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖
δ 受体——参与吗啡的镇痛
σ受体激动——幻觉、烦躁
第14页/共69页
阿片受体功能
❖OFQ——痛觉调制有双重作用 ❖在脑内——痛觉过敏、异常疼痛 ❖在脊髓——镇痛；参与吗啡和电针耐受 ❖OFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运
抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩 张，引起颅内压增高。
第34页/共69页
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、
烧伤等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛
❖ 镇痛作用 ❖ 镇静作用 ❖ 扩张血管作用
内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 椎管内镇痛。
❖ 恶心，呕吐，眩晕； ❖嗜睡，偶见烦躁不安； ❖便秘； ❖排尿困难，尿潴留； ❖胆绞痛； ❖呼吸抑制，颅内压升高； ❖体位性低血压。
第38页/共69页
2.耐受性、成瘾性
连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天） 最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。
戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、 震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。
浙大远程药物化学-阿片样镇痛药
远程药学专升本药物化学平时作业（阿片样镇痛药）姓名： 学号： 成绩：一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途1、盐酸哌替啶NCOOC 2H 5C 6H 5H 3C HCl哌啶类 中枢镇痛作用2、芬太尼CH 2CH 2N6H 5COCH 2CH 3哌啶类 中枢镇痛作用3、美沙酮CCH 2COC 2H 5CH N3CH 3CH 3氨基酮类 中枢镇痛作用4、3吗啡 生物碱类 中枢镇痛作用5、CH 3CH 3 可待因 生物碱类 中枢镇咳作用6、2纳洛酮 吗啡烃类 吗啡中毒解救7、N镇痛新 苯吗喃类 非麻醉性中枢镇痛药物 二、写出下列药物的结构通式1、合成镇痛药N三、名词解释1、阿片样镇痛药：是指以吗啡为代表的作用于中枢阿片受体，具有减轻锐痛和剧痛的作用的一类药物，有一定的成瘾性。
2、阿片受体：即阿片样物质受体，是指能与吗啡等阿片样物质结合产生强镇痛效果的生物大分子，存在于脑部、脊髓组织、外周神经系统等，分为μ、κ、δ三种。
四、选择题：1、吗啡的酸性来自：（A）A. 3位的OHB. 2位的OHC. 6位的OHD. 3、6位的OH2、以下对盐酸哌替啶叙述正确的是：（C）A. 属哌啶类的半合成镇痛药物B. 含酯的结构，因此不稳定容易水解C. 应注射给药，避免口服的首过效应D.比吗啡活性强，成瘾性小3、以下药物不属于合成镇痛药的是：（D）A.盐酸哌替啶B.盐酸美沙酮C.镇痛新D.磷酸可待因4、磷酸可待因可以用以下试剂与吗啡区别开来：（A）A.三氯化铁试剂B.甲基橙试剂C.枸橼酸－醋酐试剂D.2，4－二硝基苯肼5、以下关于吗啡以及合成代用品与受体结合的叙述错误的是：（B）A.分子具有一个平坦的芳环结构B.分子应该有一个碱性中心，可以转变为带负电荷的部分C.哌啶环与受体的空穴处结合D.合成代用品的部分结构与吗啡十分相似6、吗啡易氧化生成：（C）A、伪吗啡B、双吗啡C、双吗啡和N-氧化吗啡D、阿扑吗啡7、合成镇痛药的化学结构类型是：（C）A 吗啡类，哌啶类，氨基酮类，吗啡烃类，苯吗喃类B 吗啡类，哌啶类，氨基酮类，吗啡烃类，其他类C 哌啶类，氨基酮类，吗啡喃类，苯吗喃类，其他类D 吗啡类，哌啶类，氨基酮类，吗啡烃类，苯吗喃类，其他类8、吗啡酸性条件下受热生成：（D）A、伪吗啡B、双吗啡C、双吗啡和N-氧化吗啡D、阿扑吗啡9、吗啡的化学结构中（多选题）：（ABD）A 含有N-甲基哌啶环B 含有酚羟基C 含有甲氧基D 含有环氧基E 含有两个苯环10、指出下列叙述哪些是正确的（多选题）：（ADE）A 吗啡是两性化合物B 吗啡的氧化产物为双吗啡和伪吗啡C 天然吗啡为右旋光性D 吗啡遇三氯化铁试剂呈蓝色E 吗啡在盐酸或磷酸存在下加热生成阿朴吗啡11、从作用方式上，镇痛药吗啡属于：（A）A.μ受体激动剂B.μ受体拮抗剂C.δ受体激动剂D.δ受体激动剂12、下列何种药物在临床上常用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒治疗：（D）A.可待因B.曲马多C.哌替啶D.美沙酮13、吗啡易氧化成双吗啡和氮氧化合物的原因是：（B）A.2位的不稳定性B. 3位的羟基C. 6位的羟基D.17位碱性太强14、以下哪个是内源性镇痛物质：（C）A.布洛芬B.哌替啶C.脑啡肽D.芬太尼15、药用吗啡的来源：（D）A全合成B半合成C从草麻黄中提取纯化 D 从阿片中提取纯化16、下列镇痛药中，不是μ受体激动剂的是：（D）A.吗啡B.美沙酮C.哌替啶D.喷他佐辛17、吗啡遇以下哪种试剂呈紫红色：（A）A. 甲醛硫酸B. 对氨基苯磺酸的重氮盐C. 三氯化铁D.氨水18、可待因是吗啡经改造而得到：（B）A. 3位甲氧基B. 3位酚羟基C. 3位甲基D. 3位醇羟基19、与吗啡相比，镇痛新：（C）A. 分子结构中缺少D环B. 没有酚羟基C. 具有更小的成瘾性D. 属于哌啶类20、以下试剂不适合在盐酸吗啡中加入：（D）A. EDTAB. 惰性气体C.抗坏血酸D. 双氧水21、盐酸吗啡注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？：（B）A.水解反应B.氧化反应C.还原反应D.重排反应22、下列药物中，没有镇痛作用的是：（D）A.盐酸吗啡B.海洛因C.扑热息痛D.咖啡因五、简答题1、试写出合成镇痛药的结构类型并各举出一例药物名称。
药物化学镇痛药物
体内代谢
HO
H N
CH2OH
COOH
临床用途
苯吗喃类三环化合物 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛
药 κ阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗
吗啡作用 主要用于镇痛, 为吗啡的1/3
镇痛药的结构特征
N
平坦的芳环结构 有一个碱性中心
HO
O H
OH
能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，
O H
拮抗剂位置 作用强
O N e
HO
纳洛啡
激动剂位置
O H
O HO
N OH e
纳洛酮
O H
O HO
N a 作用弱
O H
O N
OH HO
立体禁阻
三、内源性阿片样镇痛物质:
H Tyr Gly Gly Phe Leu OH 亮 氨 酸 脑 啡 肽 ( L-enkephalin ) H Tyr Gly Gly Phe Met OH 甲 硫 氨 酸 脑 啡 肽 ( M-enkephalin ) Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
疼痛
作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降 低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。
镇痛药：
对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消 除的一类药物。
不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。
镇痛药
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
N O
. HCl
O
又名：度冷丁
相当于Morphine A、D环类似物
酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易
阿片类镇痛药及其拮抗剂ppt课件
天然生物碱 合成衍生物
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
一、概述
镇痛药发展历史
➢ 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药） ➢ 公元前 古巴比伦人已知其精神作用 ➢ 1803年 首次分离出吗啡 ➢ 1939年 人工合成哌替定 ➢ 1943年 合成烯丙吗啡 ➢ 1960年 合成芬太尼 ➢ 1974年 合成舒芬太尼 ➢ 1974年 合成瑞芬太尼
阿片受 体激动
药
按受体
阿片受 体激动拮抗药
吗啡 芬太尼 及其衍
生物 哌替啶
激动为主
拮抗为主
芬太尼 瑞芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 喷他左辛 丁丙诺菲 布托菲诺
纳布菲 丙烯吗啡
阿片受 体拮抗
药
纳洛酮
纳曲酮
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
三、阿片类镇痛药作用机制
疼痛传导示意图
阿片类镇痛药及其拮抗剂
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
一、概述
❖阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 ❖主要分为 μ、κ、δ 及 σ 型 ❖脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、
中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘 脑——均有高密度的阿片受体 ❖孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类 似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿 片受体的各种配体结合能力均很弱
四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
阿
片
哌替啶
受
体 激
芬太尼
动
药
芬太尼
衍生物
瑞芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
吗啡概述
药综备考药物化学知识点 阿片样镇痛药
第一节吗啡及相关的阿片样激动剂★★★★分类阿片生物碱：吗啡、可待因合成镇痛药吗啡喃类：左啡诺苯吗喃类：喷他佐辛、非那佐辛哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮类：美沙酮氨基四氢萘类：地佐辛环己烷衍生物：曲马朵高效μ激动剂：埃托啡、二氢埃托啡★★★★阿片生物碱类04年选择：盐酸吗啡的氧化变色问题06年填空：酸性（酚羟基）、碱性（叔氮原子）两性2011年填空：吗啡镇痛作用的主要部位是3位游离酚羟基2012年选择：结构（-）左旋吗啡分子的5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R），B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E环呈顺式。
两性（PKa9.9，8.0），能溶于水（1：17.5），极易溶于沸水（1：0.5）。
酚羟基在光的催化下氧化生成毒性更大的伪吗啡（双吗啡），颜色变深问：写出吗啡和可待因（Codeine）的化学结构，根据两者的结构讨论它们在酸碱性、稳定性方面异同和药理活性的差异。
R、R2=CH3；R1=H（1）酸碱性：可待因是吗啡的3-甲基醚，两者不同处仅在3位上。
吗啡3位有游离的酚羟基，具弱酸性，可与强碱成盐；17位有叔胺氮原子显碱性，可与强酸成盐，因此吗啡呈两性。
可待因3位无游离的酚羟基，仅显碱性。
（2）稳定性：吗啡3位有游离的酚羟基，易被氧化，日光、紫外线、重金属离子可催化氧化反应，氧化初步产物为伪吗啡，反应机理为自由基反应。
而可待因3位无游离酚羟基，较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。
（3）药理活性：吗啡为强的μ受体激动剂，镇痛作用强，有镇痛、催眠作用，但有呼吸抑制等不良反应，成瘾性强。
可待因活性仅为吗啡的十分之一，为弱的μ受体激动剂，临床上主要用于中枢性镇咳。
问：如何区分吗啡和阿扑吗啡，吗啡和可待因？（1）阿扑吗啡分子中具有邻二酚羟基结构，更易被氧化生成邻醌式（在NaHCO3碱性条件下加碘液生成），溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。
（2）吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色，可待因无此反应。
阿片样镇痛药课件
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
（Morphine and Related Opioid
Agonists）
一、阿片生物碱类
H 3C N
HO
O
OH
天然的()-Morphine的结构特点 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
具有五个环稠合而成的复杂立体结构
B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺 式
含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S， 14R）
在质子化状态时的构象呈三维的“T”型
环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C， D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构 象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构 象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血 压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等 不良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反 应
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
吗啡的研究工作 1806年阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定化学结构 1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作
HO
O
OH
17位N-烃化
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃 基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-βPhenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗 啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；
N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡 （Nalorphine），为受体拮抗剂，