07章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics
治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药（1）
治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药（1）阿片类镇痛药第一节概述阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcotic analgetics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。
除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但规范化用于临床时，其止痛导致成瘾极为少见。
研究显示，慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。
阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：与外周神经阿片受体结合；阿片类药物又可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行性疼痛抑制作用。
至于阿片类药物与受体结合后又如何抑制痛觉的冲动传递仍不清楚。
实验证明，用阿片药后可使神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及P物质等减少，此外阿片类药可抑制腺苷酸环化酶，使神经细胞内cAMP浓度下降，并进一步作用在G蛋白。
阿片类药物抑制疼痛还涉及钠离子、钙离子、钾离子和氯离子传导。
一、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法：1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受体，有平滑肌松弛作用。
2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。
合成药物又分为4类：①苯哌啶类（phenylpiperidine derivatives），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinenans），如左吗喃、左啡诺（levorphanol）；③苯并吗啡烷类（bengmorphans），如喷他佐辛；④二苯甲烷类（diphenylmethanes），如美沙酮（methadone）,右丙氧芬（dextroproxyphene）、镇痛新（pentazocine）。
3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该3种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。
药物化学7- 镇痛药
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
第七章镇痛药1
C7-C8之间有双键可被还原 C4-C5之间有一氧桥可断链
N17上一个甲基可被替换。
可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。 1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。
如：可待因（Codeine，7-3） 和乙基吗啡(Ethylmorphine， 7-4)，其镇痛作用是吗啡的 1/10，成瘾性较小，临床主要 用于镇咳。
Pethidine hydrochloride 合成
CN
+ Cl
CH3
N
Cl
NaNH2
N CH3
NC
苯乙腈 双(β-氯乙基)甲胺
1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶
H2SO4 H2O
HO C
N CH3
C2H5OH
O
1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)
CH3 N
O O
.
CH3
CH3
N
HCl . .HCl
哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为 吗啡的1/6～1/8，成瘾性比吗啡低。
在哌啶环的3位上引入甲基得到：
阿法罗定（α—Prodine，7-14）——镇痛作用与吗啡相当， 起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。 倍他罗定（β—Prodine，7-15）——镇痛作用强于吗啡5 倍。
喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受 体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作 用，成瘾性很小。
同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176
苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C 环的残基以α键连接，在B环的环平面之下，既保持 了B/D环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。
O CH3 O
阿片类镇痛药
（一）药理作用
曲马多
• 曲马多可与阿片受体结合，但其亲和力很
弱。
• 曲马多主要是克制神经元突触对去甲肾上
腺素旳再摄取，并增长神经元外5－羟色胺
浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用 。
（一）药理作用
曲马多
• 此药旳镇痛强度约为吗啡旳1／10。大剂量
可引起呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻。
• 对心血管系统基本无影响。不引起缩瞳，也
• 目前临床上应用旳阿片受体拮抗药，主要
是纳洛酮，还有纳曲酮和纳美芬。
纳洛酮
• 该药拮抗麻醉性镇痛药旳强度大，拮抗谱广
静脉注射后 2～3min即产生最大效应，作用 连续时间约 45min；肌内注射10min产生最大 效应，作用连续时间约2.5～3h。
• 此药旳亲脂性很强，约为吗啡旳30倍，易于
透过血-脑脊液屏障，静脉注射后脑内药物 浓度可达血浆中浓度旳 4.6倍，而吗啡脑内 浓度仅为血浆中浓度旳 1／10。
吗啡因为对迷走神经旳兴奋作用和 对平滑肌旳直接作用，增长胃肠道平滑肌 和括约肌旳张力，减弱消化道旳推动性蠕 动，从而可引起便秘。吗啡可增长胆道平 滑肌张力，使奥狄括约肌收缩，造成胆道 内压力增长。
药理作用
吗啡
5．对泌尿系统作用
吗啡可增长输尿管平滑肌张力，并使膀胱 括约肌处于收缩状态从而引起尿储留。动 物试验中，吗啡可增长下丘脑一垂体系统 释放抗利尿激素（ADH），使尿量降低。
脉注射后5～10min呼吸频率减慢至最大程度，
连续约10min后逐渐恢复。剂量较大时潮气
量也降低，甚至呼吸停止.
药理作用
芬太尼
• 对心血管系统旳影响：不克制心肌收缩力，
一般不影响血压。芬太尼和舒芬太尼可引起 心动过缓。
阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药之阳早格格创做一、效率体造阿片类镇痛药又称麻醒性镇痛药（ narcotic analgesics ），是一类能与消或者减少痛痛并改变对于痛痛情绪反应的药物.除少量效率强的药物以中，此类药物若使用不当多具备成瘾性，但是用于调理脚段本去不会戴去太大问题.钻研隐现缓性痛痛患者少暂采与阿片类药物治疗时，成瘾的爆收率极矮.表附录12 阿片受体激动后的效率阿片类药物的镇痛效率体造是多仄里的：中周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状量（第二层）感觉神经元上的阿片受体分离，压造 P 物量的释搁，进而遏止痛痛传进脑内；阿片物量也可效率于大脑战脑搞的痛痛中枢，收挥下止痛痛压造效率.二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类要领：1. 按化教结构：分为吗啡类战同喹啉类，前者即天然的阿片死物碱（如吗啡、可待果） , 后者主假如罂粟碱，有仄滑肌紧张效率.表附录13 强阿片类药物简表表附录14 强阿片类药物简表2. 按根源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍死物 ( 如单氢可待果，二乙酰吗啡 ) 战合成的阿片类镇痛药.合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类 (phenylpiperidinederivatives) ，如哌替啶、芬太僧等；②吗啡喃类(morphinenans) ，如左吗喃；③苯同吗啡烷类(bengmorphans) ，如喷他佐辛；④二苯甲烷类(diphenylmethanes) ，如好集酮.3. 按受体典型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被决定，并被乐成克隆.从功能上还大概存留ε战δ受体，并大概进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 战δ 1 、δ 2 等亚型.表 32 为受体激动后的药理效率.4. 按药理效率分，阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 吗啡、芬太僧、哌替啶等 ) ，激动一拮抗药 ( 喷他佐辛、纳布啡等 ) ，部分激动药(丁丙诺啡)战拮抗药 (纳洛酮等) .激动—拮抗药又称部分激动药，主要激动κ受体，对于δ受体也有一定激动效率，而对于μ受体则有分歧程度的拮抗效率.由于对于受体效率分歧，那类药物通过κ受体爆收镇痛战呼吸压造效率，有“天花板”效力，很少爆收依好性；通过σ 受体爆收粗神效率战幻觉.根据激动—拮抗程度分歧，纳布啡战布托啡诺主要用做镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用做拮抗药.正在临床应用中，已应用杂激动药治疗的患者不克不迭换用混同激动一拮抗药或者部分激动药，可则大概引导戒断反应，而用混同激动—拮抗药或者部分激动药举止治疗的患者可较仄安天换用杂阿片激动药，不会爆收戒断反应.5. 根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表附录13) 战强阿片药(表附录14) .强阿片药如可待果、单氢可待果，强阿片药包罗吗啡、芬太僧、哌替啶、舒芬太僧战雷米芬太僧.强阿片药主要用于沉至中度慢缓性痛痛战癌痛的治疗，强阿片类则用于齐身麻醒诱导战保护的辅帮用药以及术后镇痛战中至沉度癌痛、缓性痛的治疗.表附录15 时常使用阿片类药的效率强度战药代教参数表附录1－6 阿片类药物剂量换算表阿片类药的效率强度战药代教本量分歧 ( 表附录15) .表附录16 为临床时常使用的阿片类药物剂量换算表.三、阿片类药物的临床给药道路战要领阿片类药物是暂时已创造镇痛效率最强的药物，而且不“天花板”效力，镇痛效率随剂量的减少而巩固，果此本去不存留所谓最大或者最好剂量.对于个体患者而止，最好剂量由镇痛效率与可耐受不良反应之间的仄稳决断，若判决患者对于阿片类药物仅部分敏感 ( 如部分神经病理性痛痛 ) ，则不该再减少剂量.果此，正在赢得镇痛效率的共时处理阿片类相闭不良反应具备要害意思.( 一 ) 临床药理脂溶性、离子化程度战蛋黑分离率正在决断起效时间、峰时间战效率时间上起主要效率.脂溶性下、分子量小的药物有较下的死物膜渗透性.非离子化药物的脂溶性比离子化药物大 1000 ~ 10000 倍，故非离子化药物的比率愈下，可被弥集进中枢神经系统的药物愈多，起效愈快.蛋黑分离力效率药物的再分集是果为惟有已被分离的药物可弥集透过死物膜，蛋黑分离率下，可用做补偿血浓度落矮的储备量也较多.( 二 ) 终终半衰期直交随分集容积变更并与扫除率相闭.分集容积大，排除半衰期延少，扫除率减少，则排除半衰期支缩.故芬太僧虽扫除率下，但是分集容积大，半衰期仍少.除雷米芬太僧主要由黑细胞战骨骼肌中的非特同性酯酶代开中，其余阿片类药物的代开主要正在肝净中举止，与肝血流相闭.( 三 ) 给药道路无创给药 ( 心服、经皮等 ) 是治疗缓性痛痛、癌痛的尾选给药办法，对于无创要领给药无效以及脚术战脚术后镇痛的患者则采用持绝或者单次静脉给药、持绝或者单次硬膜中给药，也不妨用持绝皮下给药或者临时性肌注给药.为预防或者缩小中周阿片受体激动引导的不良反应，集结收挥中枢镇痛效率，新的给药道路正正在夸大应用.包罗经心腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等.1) 经心腔粘膜吸支芬太僧 (oral transmucosal fentanyl) 将枸橼酸芬太僧搞成糖块，患者含服时，芬太僧经心腔战食管粘膜吸支直交加进血液循环，仅小部分随唾液加进胃肠，使与胃肠讲阿片受体分离的药物明隐缩小，也落矮了恶心、呕吐战便秘的爆收率.此种给药办法已乐成用于癌痛的突收性痛痛治疗、小女术前用药战小女诊疗性支配.经鼻粘膜战经眼结膜给药共样有预防肝净尾过效力战缩小阿片受体与胃肠讲阿片受体分离的便宜，暂时主要用芬太僧 ( 滴鼻 ) 战舒芬太僧.2) 经皮给药芬太僧脂溶性下，分子量小，镇痛效率强，无局部刺激战皮肤代开，死物利用度下.芬太僧透皮揭剂( 多瑞凶 ) 揭于皮肤后 12 ~ 24h ，血药浓度渐降至稳态并保护 72h .便秘爆收率近矮于心服给药是其主要便宜.该药已广大用于癌痛 ( 提供前提镇痛 ) 战缓性痛痛治疗.3) 患者自控镇痛 (PCA) PCA 是患者感觉痛痛时按压 PCA 开用键，由镇痛泵背体内自动注射设定剂量药物的要领.其特性是医师树立背荷剂量 ( 尽量达到治疗窗浓度 ) 、持绝给药量 ( 保护前提镇痛 ) 、冲打量 ( 统造突收痛或者动做前提镇痛不脚的补充 ) 战锁定时间 ( 预防冲打量尚已收挥效率，患者反复按压开用键引导药物蓄积 ) ，患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机战剂量，是符合于分歧患者、分歧痛痛时间战强度的个体化给药要领，也是国际上通用的术后镇痛给药要领.PCA 分为静脉 PCA(PCIA) 、硬膜中 PCA(PCEA) 、皮下PCA(PCSA) 战中周神经阻滞 PCA(PCNA) .PCIA 采与的主要镇痛药为阿片类药 ( 吗啡、芬太僧、舒芬太僧、阿芬太僧、瑞芬太僧 ) 或者直马多，为预防阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应，常加用胃复安、天塞米紧、 5 — H T 、受体拮抗药或者小剂量氟哌啶 (5mg ／ d 以下 ) ，也可复合非甾体抗炎药以缩小阿片类药物的用量.PCEA 则常采与矮浓度罗哌卡果、布比卡果或者利多卡果等局麻药复合芬太僧、舒芬太僧、吗啡等药物.可加用小剂量可乐定，与局麻药战阿片类药物均有协共效率.( 四 ) 副效率阿片类药的副效率本量是阿片的受体效力.可分为短时间耐受战万古间耐受二大类.镇定、意识朦胧 ( 包罗幻觉 ) 、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留皆是短促反应，数天或者 1 — 2 周后那些症状可消得.最顽固战少期的副效率是便秘，睹于所有强、强阿片类药.耐受性战躯体依好性也是少暂用药后的副效率.阿片耐受性爆收缓缓，各别病人大概果基果突变引导对于吗啡耐受.躯体依好表示为突然停药时出现戒断症状，可通过渐渐减量去预防那种局里.。
药物化学考试复习题解析
阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）一、单项选择题▲1．Morphine的化学结构A．是由三个环稠合而成的复杂结构B．是由四个环稠合而成的复杂结构C．是由五个环稠合而成的复杂结构D．是由六个环稠合而成的复杂结构▲2．Morphine的化学结构中A．含有哌啶环B．含有菲环C．含有异喹啉环D．含有萘环3．(-)-Morphine分子结构中的手性碳原子为A．C-5, C-6, C-10, C-13, C-14 B．C-4, C-5, C-8, C-9, C-14C．C-5, C-6, C-9, C-10,C-14 D．C-5, C-6, C-9 , C-13, C-14，4．(-)-Morphine分子结构中B/C环，C/D环，C/E环的构型为A．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈反式B．B/C环呈反式，C/D环呈反式，C/E环呈反式C．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，D．B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈顺式▲5．Morphine分子结构中A．3位上有酚羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代B．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有甲基取代C．3位上有醇羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代D．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有乙基取代▲6．下列对Morphine性质的叙述哪项最准确A．Morphine 3位有酚羟基，呈弱酸性B．Morphine 17位有叔氮原子，显碱性C．Morphine 6位有酚羟基，显弱酸性D．Morphine 3位有酚羟基，17位有叔氮原子，呈酸、碱两性▲7．Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？A．氧化反应，B．水解反应C．还原反应D．重排反应▲8．Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团？A．醇羟基B．双键C．酚羟基D．叔氨基9．中国药典规定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得显绿色，这是检查以下何种杂质？A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．阿扑吗啡，▲10．按化学结构分类，Pethidine 属于哪种类型？A．苯吗喃类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．吗啡喃类▲11．按化学结构分类，Methadone属于A．生物碱类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类），D．苯吗喃类▲12．下列药物中属于吗啡喃类的合成镇痛药是A．布托啡诺，B．喷他佐辛C．芬太尼D．哌替啶13．以下镇痛药中以其左旋体供药用的是A．Phethidine B．Morphine，C．Methadone D．Fentanyl14．Naloxone 17位上有以下哪种基团取代？A．甲基B．环丙基甲基C．环丁基甲基D．烯丙基，15．Fentanyl的化学名为A．N-甲基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐B．N-乙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐C．N-丙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐D．N-苯基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐，16．下列哪个与Methadone性质不符？A．分子结构中有一个手性碳原子B．分子结构中有羰基C．可与羰基试剂发生反应，D．为μ-阿片受体激动剂17．下列叙述中与Morphine及合成镇痛药共同结构特点不符的是A．分子中具有一个平坦的芳环结构B．具有一个负离子中心，C．具有一个碱性中心D．含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构18．Morphine及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为A．具有相似的疏水性B．具有完全相同的构型 C．具有共同的药效构象，D．化学结构相似19．内源性阿片样肽类结构中第一个氨基酸均为A．酪氨酸，B．甘氨酸C．甲硫氨酸D．亮氨酸20．具有以下化学结构的药物为A．烯丙吗啡B．纳洛酮，C．纳曲酮D．纳布啡二、填空题▲1．阿片样镇痛药是指与体内受体结合，使疼痛减轻或消除的药物，本类多数药物有成瘾性，受国家颁布的管理。
阿片样镇痛药OpioidAnalg
医学ppt
48
第四节 阿片样镇痛药的结构－活性关系
（Structure-Activity Relationships of Opioid Analgesics）
1.Morphine为受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成 的刚性立体结构，天然Morphine呈左旋性，(+)Morphine已被合成，但是无活性。Morphine有严格的立 体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型 的亲和性及内在活性的变化。
① 具有一个碱性中心，此碱性中心在生理 pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面 的负离子部位缔合。
医学ppt
2
1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的 化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全 合成工作
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇 痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用。
第七章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics）
吗啡（Morphine） 1806年 被Sertürner 从阿片中分离出来
H 3C N
HO
O
OH
医学ppt
1
阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分
Morphine（约9%～17% ) 可待因（Codeine，约0.3%～4%） 蒂巴因（ Thebaine，0.1%～0.8%） 罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%） 那可丁（Nacotine，2%～9%）
医学ppt
27
环己烷衍生物
H3C N CH3
H3CO
H HCl
OH
盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，()-
第二节 阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药一、作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药( narcotic analgesics ),就是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。
除少数作用弱的药物以外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但用于医疗目的并不会带来太大问题。
研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时,成瘾的发生率极低。
表附录1-2 阿片受体激动后的作用阿片类药物的镇痛作用机制就是多平面的:外周神经有阿片受体;阿片药物可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上的阿片受体结合,抑制 P 物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑与脑干的疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用。
二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法:1、按化学结构:分为不啡类与异喹啉类,前者即天然的阿片生物碱(如不啡、可待因) , 后者主要就是罂粟碱,有平滑肌松弛作用。
表附录1-3 强阿片类药物简表表附录1-4 弱阿片类药物简表2、按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因,二乙酰不啡 ) 与合成的阿片类镇痛药。
合成药物又分为四类:①苯丙不啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ,如哌替啶、芬太尼等;②不啡喃类 (morphinenans) ,如左不喃;③苯异不啡烷类 (bengmorphans) ,如喷她佐辛;④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ,如美散酮。
3、按受体类型可分为μ、κ、δ受体,该三种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆。
从功能上还可能存在ε与δ受体,并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 与δ 1 、δ 2 等亚型。
表 3-2 为受体激动后的药理作用。
4、按药理作用分,阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 不啡、芬太尼、哌替啶等 ) ,激动一拮抗药( 喷她佐辛、纳布啡等 ) ,部分激动药(丁丙诺啡)与拮抗药 (纳洛酮等) 。
激动—拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。
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葡糖醛酸苷化
HH N+
HO
O
OH
HH N+
HO
O
OH
Normorphine
H3C H N+
O COOH OH
HO
O
O HO
OH
Morphine-6-glucuronide
Morphine的结构修饰
H3C N
3-位羟基 6-位羟基
3-位羟基和 6-位羟基
7，8位双键，6位羟基，14-羟基
HO
O
OH
17位N-烃化
（Morphine and Related Opioid
Agonists）
一、阿片生物碱类
H3C N
HO
O
OH
天然的()-Morphine的结构特点
具有五个环稠合而成的复杂立体结构
B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺 式
含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S， 14R）
在质子化状态ine的N-甲基用其它烷基、链烯烃 基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-βPhenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗 啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；
N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡 （Nalorphine），为受体拮抗剂，
蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder 反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.
1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的 化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全 合成工作
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇 痛作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用。
Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血 压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等 不良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反 应
吗啡的研究工作 1806年阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定化学结构 1952年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作
NCH3
NCH3
OH CH3
CH3
HO
O
OCH3
HO
OH CH3
CH3
O
OCH3
阿片样拮抗剂Opioid Antagonists
拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能 是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G蛋白）有效的偶联。 Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分 子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基 （Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl， CBM）取代后，成为拮抗剂
第七章 阿片样镇痛药 （Opioid Analgesics）
吗啡（Morphine） 1806年 被Sertürner 从阿片中分离出来
H3C N
HO
O
OH
阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分
Morphine（约9%～17% ) 可待因（Codeine，约0.3%～4%） 蒂巴因（ Thebaine，0.1%～0.8%） 罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%） 那可丁（Nacotine，2%～9%）
环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C， D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构 象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构 象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。
Morphine 的化学稳定性
氧化反应
CH3 N
H3C N
H3C O N
HO
O OH OH O
OH HO
O
OH
脱水反应
H3C N
HO
O
OH
H3C N
HO OH
Morphine的体内代谢
H3CO
H3C H N+
O-脱甲基
CYP2D6
O
OH
HO
Codeine
H3C H N+
O
OH
Morphine
N-脱甲基 CYP450
N-脱甲基 CYP450
葡糖醛酸苷化
H3C H N+
HO HO
COOH
O O
O
OH
OH
Morphine-3-glucuronide
Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10 mg，镇痛 作用可维持4～5 h，能显著地减轻或消除疼痛， 同时有镇静和欣快作用 Morphine的副作用 呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿 困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受 和成瘾是最严重的不良反应
考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体 的外源性配体的观点，导致1975年内源性 具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，
Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素 可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡 肽分别为和受体的内源性配体。1994年 第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为 N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相 互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要
的生理功能。这些研究进展为进一步发展 镇痛药提供了新的思路。
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
H3CO
NCH3
O H3CO
NCH3
H3CO
O
与不同的Grignard试剂反应，转变为 相应的醇其镇痛作用均大于Morphine， 镇痛作用随着碳链R增大而增大，R为 正丙基时作用最强，为Morphine的59
倍，碳链再增长时作用减弱
H3CO
COCH3 OCH3
NCH3
OH CH3
CH3
O
OCH3
当R为正丙基，R = H时，即为Etorphine。动物实验镇痛 作用为Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治疗 指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用 于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的 氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于 Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均 明显轻于Morphine
之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇
痛物质。已应用放射性配体结合法，放射
自显影法和免疫组织化学技术证实人类的
脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在
外周神经系统也存在。体内存在多种阿片 受体，至少可分为（mu）、（kappa）、 （delta）三种，这些受体可分别再细分为 1、2；1、2、3；1、2等亚型。