化学药品制剂工艺研究的处方研究、中试放大、质量控制与工艺验证
化学药品制剂制备工艺放大与验证研究(doc 92页)
资料查阅
API信息 • 外形，堆密度，可压缩性，粒度 • 晶型 • 盐型 • 溶解性（不同PH，不同溶剂是） • 吸湿性 • 降解特性及降解途径 • 贮存条件
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原研药分析
片重、硬度、脆碎度、崩解时限
尺寸、颜色
溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响） 有关物质
规格翻倍的片剂片重是否翻倍？ 规格不成倍的片剂片重是否相等？ 原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？
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初始处方的形成
充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的 研发思路。 1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求） 2.选择使用的辅料 （暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确 定） 3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主 药不相容的辅料。 4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。 5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣） （暂不能确定的可以通过实验进一步确定）
缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。
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不同工艺的特点
直接压片： 优点：工艺简单，成本最低。 缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度
要求严格。 注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅
拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片 工艺将是一个趋势。
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初始稳定性研究
目的： 1. 得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。 2. 筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。
常用备选包装材料有： ★ PVC/Al ★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al ★Al/Al ★HDPE Bottle
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第二部分 PartⅡ
化学药品制剂制备工艺放大与验证研究
－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全 过程符合GMP要求。
工艺验证与上市
－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出 符合预定质量标准和质量特性的产品。
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固体制剂实验室研究的主要内容
★ 资料查阅与分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性质的研究
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固体制剂研发至上市的几个阶段
实验室处方工艺研究
－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定 处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。
中试工艺放大研究
－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合 性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方 工艺。
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处方与工艺发展
处方工艺的评价方法： 溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）
--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。
片剂硬度对溶出曲线的影响
--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）
API粒度对溶出曲线的影响
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第一部分 PART 1
实验室研究
Lab Stage
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几个概念的含义
实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为 0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。 工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量 为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。 BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少 100,000制剂单位。 工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的 批次，批量由设备和市场确定。
化学制药生产工艺条件的探索—中试放大研究工艺条件
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
• 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量 之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、 邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对 硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝 化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
y1
1351 63.02 106.17
0.99
793.9kg
• 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg
• （7）反应生成的H2O：
y2
135118.02 106.17
0.99
227kg
• 最后将物料衡算列成表格：
• 作业题：
• 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组 成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5， 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气 的纯度为98％，过程中的主要反应有
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究摘要：药物稳定性易受到其他因素影响，如果改变药物的性质、质量，会严重影响其疗效，甚至对患者健康造成威胁。
化学药物的处方与工艺较为特殊，对其进行科学管控有助于提高化学药物制剂的生产质量，因此加强对化学药物制剂处方与工艺的研究十分重要。
但是目前化学药物制剂工艺研究存在一定的不足，对化学制剂生产质量造成影响，基于此本文结合制剂处方技术发展现状，提出有效的解决对策。
关键词：化学药物；制剂；处方；工艺近些年来化学制剂技术水平不断提高，在制药工业中的地位也在不断提高。
临床治疗过程中，需要明确用药剂量，在保证疗效的基础上，确保处方工艺和处方的合理性。
处方与工艺是确保化学药物质量安全的重要基础，只有加强对制剂处方及工艺的管理，才能有效提高制剂生产质量。
基于此，本文对化学药物制剂处方与工艺展开分析。
1.化学药物制剂处方的研究1.处方设计处方设计主要指以临床为指导，在药物研究的基础上，制定多套设计方案，再进行合理筛选与优化的过程。
例如化学药物片剂类处方由稀释剂、黏合剂等组成。
研究人员研究处方设计的过程中，如果药物的溶解性较低，需要采用能够改善其溶解性的辅助材料，如果药物稳定性不佳，首先考虑采用金属离子络合剂进行调和。
制剂处方设计的原则十分简单，需要在确保药物功效作用的做题下简化设计方案，避免发生材料浪费情况，同时避免引入辅助材料对药物功效造成影响，或者造成其他严重影响[1]。
1.2处方优化处方优化主要指对化学药物制剂在优化与筛选方面的研究，具体评估指标包括药物制剂的稳定性、临床效果等。
研究人员在研究化学药物制剂的过程中，如果采用的辅助材料存在指标异常情况，需要加强对辅助材料指标的控制，进一步保证药物的质量。
制剂基本性能评价是药物制剂的一项主要环节，因此在实际研究阶段，研究人员不但需要认真考虑主药的性质，同时还需要了解体现药剂特征的相关因素。
例如细菌内毒素、pH值以及不溶性微粒等。
在具体研究过程中，不同类型药物制剂类型需要分析的内容也各不相同，比如说片剂中具有割痕并且能够分割的药剂，需要认真分析分割后药剂含量的均匀性；对混悬剂来说，需要加强对其分散性、沉降体积以及粒度的分析。
制剂工艺如何进行放大研究
制剂工艺如何进行放大研究概述工艺过程的概念在生产过程中凡直接关系到制剂处方工艺的工序，条件（包括配料比，预处理，后处理等工序的方式、时间等）通称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
一，中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个小型实验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步工序中的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。
中试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步工序的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
虽然制剂工艺的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步制剂工艺的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。
但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。
我们应该体会到制剂的制备应制剂的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。
制剂开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。
二，中试的目的首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
化学药物制剂研究基本技术指导原则
化学药物制剂研究基本技术指导原则（第二稿）二ΟΟ四年三月十八日目录一、概述二、制剂研究的基本内容三、剂型的选择四、处方研究（一）、原料药(二）、辅料（三)、处方设计(四)、处方筛选和优化（五）、处方的确定五、制备工艺研究（一）、工艺设计（二）、工艺研究(三）、工艺放大六、药品包装材料的选择七、质量研究和稳定性研究【附录】【参考文献】【起草说明】【著者】一、概述药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。
制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。
如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性.因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。
本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。
由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。
本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。
关于各种剂型研究的详细技术要求,不在本指导原则中详述,药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作. 二、制剂研究的基本内容制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。
但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理,工艺稳定，生产过程得到有效控制,适合工业化生产。
制剂研究的基本内容是相同的,一般包括以下方面：1、剂型的选择药物研发者通过对原料药理化性质及生物学性质考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。
2、处方研究根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收情况，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。
3、制备工艺研究根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性情况，进行工艺研究及优化，初步确定实验室规模样品的生产工艺，并建立相应的过程控制指标. 为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究，必要时需要对处方、生产工艺、生产设备等进行调整。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究摘要：科学技术的进步促进了医学的发展。
药物作为一种重要的现代医学工具，需要加强其管理，以确保病人的健康和功效。
化学制剂的处方和工艺具有重要性、必要性和特殊性，其管理是保证其特性的前提条件之一。
因此，通过对化学药品配方工艺的研究和发展现状，结合当前药品行业发展现状，建立信息反馈机制，完善相关法律制度，是实现有效药物管理的重要基础。
关键词：化学药物制剂；处方工艺；管理1前言随着制药工业的快速发展，国内药物制剂技术、药品管理水平等方面不断发展和完善。
在保证化学药品制剂作用的前提下，化学药品制剂的处方和过程具有科学性和有效性，所以药物制剂的有效管理应从化学药品的处方和工艺方面进行。
药品制剂的处方、工艺参数的有效管理是实现药物产业化的重要保证。
从研发开发过程、研究理念进行综合分析，针对存在的问题进行研究探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。
2化学药物制剂处方工艺的现状化学药物制剂处方工艺过程是我国医药行业的核心内容之一，也是化学制剂生产的主要依据。
随着新技术、新设备的研究与开发投入使用，化学药物配方过程更加完美，但在实际的研究和发展的过程中，化学药物的设计理念制定过程，没有考虑到研究和开发成本，而且没有详细的处方数据记录。
例如口服固体制剂，其目前的药物配方在辅料、初级药物等方面更受重视，但对于裂片、粘冲、弹片等现象没有找到合理的解决办法，所以化学药品的配方工艺仍处于生长阶段。
工业化的新制剂的制剂质量标准,以及药物治疗患者的效果是影响因素之一的管理制剂,中药产业化审批工作单调乏味,所以公司制定化学药品配方和工艺时,会为了缩短审批时间,简化辅助材料、压片等。
监管当局无法有效地管理化学制剂的处方和工艺，从而影响了企业对上市药物的进行创新和质量改进的积极性。
3实施处方工艺变更管理的探讨和建议3.1建立制剂工艺开发与产业化研究平台化学制剂的工业化过程开发和实施方面应该建立专业研究平台，并在此基础上，对新技术、新材料和新设备的研究进行产业化研发，并建立完善的风险评估体系，建立完善的风险评估体系是保障化学药物制剂处方和工艺参数的有效措施之一。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究进入21世纪以后，人类对于健康也有了更高的要求，我国医药工作者在化学药物制剂方面不断努力，争取采用有效的方法，对药物制剂处方、工艺参数等进行有效管理，最终实现化学药物制剂的产业化发展。
想要加快化学药物的制剂的产业化建设，就应当进一步深化对制剂处方与工艺的研究。
1概述药物剂型种类很多,制剂工艺也各有特点,且各种新剂型和新工艺也在不断出现,制剂研究中的具体情况差异很大。
但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作,保证剂型选择的依据充分,处方合理,工艺稳定,生产过程能得到有效控制,适合工业化生产。
制剂研究的基本内容包括剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究等方面内容。
选择适宜的剂型是进行处方、工艺等研究的前提条件。
一般来说,确定适宜的剂型需要考虑多种因素,如:药物的理化性质和生物学特性、临床治疗的需要,临床用药的顺应性以及制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
2化学药物制剂处方及工艺研究2.1处方设计处方设计是指在对药物与相关材料的研究基础上，结合临床学的引导，制定几套合理的设计方案，并对方案进行筛选与优化的过程。
例如，原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，如原料药的BCS分类、粒度分布、晶型、溶解性等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。
因此应根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。
譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一。
原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。
化学药物制剂的处方设计原则是简单安全，在保证药物功效的情况下，应当尽可能的将设计方案简化，一方面减少材料上的浪费，另一方面也防止因辅助材料的引入而造成的不可预期效果。