化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉
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20110320化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉ppt
修订当前的指导原则和管理程序
加拿大卫生部DMF系统优势 加拿大卫生部 系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 资料仅评审一次，评审程序更加高效 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致 与其它药政管理机构（如欧盟 ）保持一致;
国外(欧美、加拿大等 国外 欧美、加拿大等)--欧美 · 一般无批准文号，随制剂管理申报 一般无批准文号，
制剂厂自产的原料药： － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， File） Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 欧洲药典收载的原料药， --“欧洲药典适用性证书 欧洲药典适用性证书” -- 欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) ， ，或称
DMF保密部分 保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程， 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工 重新加工。 应解释替代工艺 重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 干燥结束、合并馏分） 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 研磨设备详细情况及工艺参数。
加拿大卫生部DMF系统优势 加拿大卫生部 系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 资料仅评审一次，评审程序更加高效 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致 与其它药政管理机构（如欧盟 ）保持一致;
国外(欧美、加拿大等 国外 欧美、加拿大等)--欧美 · 一般无批准文号，随制剂管理申报 一般无批准文号，
制剂厂自产的原料药： － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， File） Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 欧洲药典收载的原料药， --“欧洲药典适用性证书 欧洲药典适用性证书” -- 欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) ， ，或称
DMF保密部分 保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程， 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工 重新加工。 应解释替代工艺 重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 干燥结束、合并馏分） 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 研磨设备详细情况及工艺参数。
化学药物原料药制备工艺
III类：着色剂、调味剂和其它添加剂
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物研究中有关药学方面的技术问题(ppt 344页)
（2）溶剂、试剂的选择原则:
应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂， 控制使用二类溶剂； 应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明， 以便于在生产过程中加以控制。
（3）内控标准的制订
在药物的制备工艺中，由于起始原料和 反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过 程中无法将其去除或者参与了副反应，对终 产品的质量有一定的影响，因此需要对其进 行控制，制定相应的内控标准。
13ºC 对皮肤接触有害
25.1元/250ml
原甲酸三乙酯
原甲酸三甲酯
• 闪点
85 ºC
• 毒性 3.2-6.4 mg/kg
(LD50大鼠口服)
60 ºC <2.0 mg/kg 对眼睛有强刺激
（2）技术评价的重点
对工艺路线的分析，说明选择该路 线依据和理由
a. 理论依据 b. 文献依据 c. 试验依据
（1）为药物研发过程中药理毒理研究、 制剂研究、临床研究提供合格的原料 药; （2）为质量研究提供详细的信息; （3）提供符合工业化生产的制备工艺;
4. 原料药制备工艺技术要求 的目的
（1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循原 料药研发的自身规律，强调关注原料药制备 全过程的控制，以保证顺利过渡到稳定的工 业化生产。 （2）提供一个原料药研发的科学思路和理念， 指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理 的方向发展。
否稳定） d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）
实例1. 头孢类△2异构体
母环结构如下：
R2 H S
R1HN 7 6 1 2
8 N5 4 3
R3
O
CO2R4
可能的反应机理如下：
化学药物原料药制备工艺
国外--·一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --―欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
国外对原料药技术资料的要求
·ICH：CTD－Q（国际：新的化学实体）
· DMF（欧美：仿制的原料药） · COS/CEP（欧洲：EP收载的原料药）
CTD药学综述
2.3.S.2 制备工艺： · 生产厂的有关信息 · 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回 收再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 · 工艺流程图 · 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理 性，并突出关键中间体的质控 · 工艺验证与评估 · 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质 量一致性的影响
关键步骤与中间体的控制： · 关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可
控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标 （包括具体的实验数据及由此进行的评估结 果）。 · 中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质 量及控制要求。
DMF技术部分的资料要求（1）
·保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材 料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终 产品的分离纯化。 · 公开部分 1、制备工艺——主要包括合成路线及工艺流 程图。 2、结构确证资料。 3、理化性质——包括化学结构、分子式、分 子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。
实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基 咪唑）
Cl
Cl
化学药物立题目的和依据 李眉
（六）参考文献
•
按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录， 并附主要文献的原文及中文摘要（不包括其它申 报资料中引用的文献）。
总结
• • • • • • • 充分认识资料撰写的重要性 合理、科学的数据收集 支持立题依据 进行充分的利弊分析 提出主要担忧及其对策 研究者对产品全面、深入认识 评价者能快速、全面掌握信息
（四）国内外有关该品种的知识 产权等情况
简述国内外与所申报药品有关的专利情况(包括 申请、授权、期限、法律状态等)。 • 简述与所申报药品有关的行政保护情况，如目 前有无国外同品种在我国申请行政保护，行政保 护受理、授权情况，保护期限等。 • 申请已有国家标准药品注册，应说明已上市同 品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。 • 明确所申报药品是否涉及侵权等问题。 •
申请目的 上市承诺
立题目的 与依据
综合综述
对主要研究结果的 总结及评价
专业综述 药学研究 资料综述 药理毒理研 究资料综述 药理毒理 药学研究资料 研究资料 临床试验资料 临床试验 资料综述
试验资料
综述性申报资料撰写的基本要求
真实反映研究过程和结果 系统说明研究目的和依据 规范格式和内容表达方式 基于研究—反映过程和结果---真实性 易于审评—统一格式和内容---规范性 支持注册—围绕申请目的---系统性
实例2.氟喹诺酮
缓控释制剂
环丙沙星缓释片（Cipro XR 500mg) 开发商：德国拜耳公司 2002年12月13日 美FDA批准环丙沙星缓释片 （500mg规格）上市 2003年8月27日 又批准该公司环丙沙星缓释片 （1000mg规格）上市
国内众多单位仿制----
本品立题依据的关键点：
浓度--依赖型药物PK/PD的研究 耐药性 适应症 制剂技术
化学药物研究中有关药学方面的技术问题(1)
化学药物研究中有关药 学方面的技术问题
---李 眉
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
O
COOH H
O OH
R
S
N
H HN
青霉酸
P en icilloic A cid H
+ COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-C O 2
P en ld ic A cid
O
R
O
HN
青霉醛 P enilloaldeh y de
7ACA “开环”过程
O H H
S RN
H
H O -ON O
O OOH
O H H S
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
---李 眉
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
O
COOH H
O OH
R
S
N
H HN
青霉酸
P en icilloic A cid H
+ COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-C O 2
P en ld ic A cid
O
R
O
HN
青霉醛 P enilloaldeh y de
7ACA “开环”过程
O H H
S RN
H
H O -ON O
O OOH
O H H S
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析--李眉
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一---国食药监注[2008]242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变,包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。
变更贯穿于药品整个生命周期之中。
“Change is the only constant”--“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
Change may generate “risk”--变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:z变更原料药生产工艺z变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料z变更药品制剂的生产工艺z变更药品规格和包装规格z变更药品注册标准z变更药品有效期和/或贮藏条件z变更药品的包装材料和容器z改变进口药品制剂的产地z变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地z变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的工艺变更的必然性存在的主要问题地位z原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分,处于药物研发的基础,药品质量形成的重要环节。
作用z设计并打通工艺路线,制备目标化合物z优化工艺路线,提高产品质量,降低生产成本z实现从实验室研究向工业化生产转化,并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品z为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺•可行性-采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。
最新化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉
DMF资料的要求
药品主卷（DMF，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关保密资料。
共分四类---I类：原料药 / 药物活性成分
还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体
II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”） 部分
+
“保密”部 分
+
+
+
+
+
+
+
+ + +
DMF公开部分 生产方法概要
❖ 合成路线概述（流程图） ❖ 包括纯化方法在内的简要描述 ❖ 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） ❖ 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
➢ 多数为I类药DMF（API） ➢ 正在对DMF指导原则进行评审
➢ 修订当前的指导原则和管理程序
加拿大卫生部DMF系统优势
❖ 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; ❖ 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; ❖ 资料仅评审一次，评审程序更加高效; ❖ 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;
化学药物原料药制备工 艺申报资料的技术要求
及案例分析--李眉
一. 概 述
❖ 《化学药品技术标准》规定 ---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的；
+