促进多肽和蛋白质类药物透皮给药技术的研究进展
提高蛋白质及多肽类药物肺部给药生物利用度的方法及其作用机制
［１１］ＡｒｉｎｄａｍＳ，ＭｅｇａｎＥ．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｉｎｓｕｌｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｕｓｉｎｇｌｉｐｉｄｅｎｈａｎｃｅｄｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００２，收稿日期：２００４－０２－１６提高蛋白质及多肽类药物肺部给药生物利用度的方法及其作用机制姜毓丽，张望刚，陈国神（浙江省医学科学院，浙江杭州３１００１３）＼摘要：目的介绍国内外提高蛋白质与多肽类药物肺部给药系统生物利用度的方法及其作用机制的最新研究进展。
方法对国内外最新发表的相关文献进行分析、整理和综合。
结果吸收促进剂、酶抑制剂及脂质体均可使蛋白质及多肽类药物的肺部吸收明显提高，甚至达到治疗所需的生物利用度。
结论蛋白质及多肽类药物的肺部给药系统具有广阔的应用前景。
关键词：蛋白质及多肽类药物；肺部给药；生物利用度中图分类号：Ｒ９６９文献标识码：Ａ文章编号：１００７－７６９３（２００５）０６－０４６８－－０３ＮｏｖｅｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓｔｈｒｏｕｇｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙＪＩＡＮＧＹｕ—ｌｉ，ＺＨＡＮＧＷａｎｇ—ｇａｎｇ，ＣＨＥＮＧｕｏ—ｓｈｅｎ（ＺｈｅｊｉａｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００１３，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｒｅｖｉｅｗｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｃａｓ．ＭＥＴＨＯＤＳＴｏｃｏｌｌｅｃｔａｎｄａｎａｌｙｓｅｔｈｅｌａｔｅｓｔｎｅｗｌｙｐｕｂｌｉｓｈｅｄａｒｔｉｃｌｅｓ．ＲＥＳＵＬＴＳＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ，ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｍａｎｄｌｉｐｏｅｏｍｅｓｈａｖｅｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏａｃｈｉｅｖｅｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂ／ｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓｆｒｏｍｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＰｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｆｉｖｅｒｙｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｎｌｇｓｈａｓｇｒａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓ；ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙ；ｈｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ生物技术药物（ｈｉｏｔｅｃｈｄｒｕｇｓ）是采用ＤＮＡ重组技术或其他新生物技术生产的药物…。
我国多肽类药物研究进展
我国多肽类药物研究进展近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为全球药物研发的热点之一，我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。
多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。
多肽药物是介于小分子和蛋白质药物之间的一种特殊药物，具有活性强、安全性高、特异性强、成药性好等优势，在临床上普遍使用、前景广阔。
多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等。
其中胰岛素是最常见的、也是目前市场规模最大的多肽药物。
目前多肽药物以慢病治疗为主，国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。
与全球市场不同，我国上市的多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域，占比将近90%左右，其中免疫调节用药占总市场的一半以上。
我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。
近年来，全球医药行业稳健发展，根据弗若斯特沙利文的预测，全球肽类药物市场预计于2025年进一步增加332亿美元至960亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为8.8%。
而我国肽类药物市场2020年仅占全球肽类药物市场的13.6%，但增长速度高于美国及欧洲市场。
预计中国的肽类药物市场将由2020年的85亿美元增至2025年的182亿美元，复合年增长率为16.3%，并进一步增至2030年的3 28亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为12.5%。
根据Cortellis数据库显示，截至目前，全球多肽药物临床试验1176项，已上市药物71个，已注册7个、预登记6个、处于临床Ⅲ期21个、临床Ⅱ期43个、临床Ⅰ期49个、临床6个、临床前139个、发现阶段61个。
多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展
多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展【摘要】微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。
本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。
【关键词】【摘要】; 微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。
本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。
【关键词】; 多肽蛋白质微粒制剂世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。
随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。
;;;基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。
因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。
而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。
本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。
1; 微球（microspheres）制剂;;;微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。
通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。
多肽_蛋白类药物脂质体研究进展_张宏波
蛋白多肽类药物递送系统的研究进展
如纳米粒子载体的安全性问题、细胞穿透能力等。因此，未来需要进一步深 入研究蛋白多肽类药物递送系统的机制和优化策略，为提高药物的治疗效果和生 物利用度提供更多有价值的参考和治疗方案。
参考内容
蛋白多肽类药物作为一种生物活性物质，在人体内发挥着至关重要的作用。 然而，这些药物的体内过程和作用机制仍需进一步探索。药代动力学分析方法在 蛋白多肽类药物的研究中具有重要意义，有助于了解药物的吸收、分布、代谢和 排泄等过程。本次演示将重点介绍蛋白多肽类药物药代动力学分析方法的研究进 展。
蛋白多肽类药物递送系统的研 究进展
01 摘要
03 研究现状
目录
02 引言 04 研究方法
目录
05 研究成果与不足
07 参考内容
06 结论
摘要
蛋白多肽类药物递送系统在生物医学领域具有重要应用价值，可有效解决蛋 白多肽类药物口服难、稳定性差等问题。本次演示主要对蛋白多肽类药物递送系 统的研究现状、研究方法、研究成果与不足等方面进行综述，以期为相关研究提 供参考。
3、细胞治疗
细胞治疗是指利用自体或异体细胞来治疗疾病的一种方法。在蛋白多肽类药 物递送系统中，细胞治疗可以作为一种新型的递药系统，通过细胞的特性和功能 来实现药物的定向输送和释放。
研究成果与不足
1、纳米粒子载体安全性问题
纳米粒子作为药物载体在提高药物疗效的同时，也可能带来一些安全性问题， 如潜在的生物毒性、免疫原性等。因此，纳米粒子的安全性评估仍需进一步深入 研究。
一、背景
蛋白多肽类药物是指由氨基酸通过肽键连接而成的生物活性分子。这类药物 在临床上有广泛的应用，包括激素、神经递质、药物载体等。为了更好地了解蛋 白多肽类药物在人体内的动态变化和作用机制，药代动力学分析方法不断地发展 和完善。通过对给药后的血药浓度、半衰期、清除率等参数进行测定，可以为药 物的优化设计提供重要依据。
多肽药物的合成和研究进展
多肽药物的合成和研究进展多肽药物是指由两个或者两个以上的氨基酸通过肽键结合形成的化合物。
这种药物具有良好的稳定性和高效性，可以针对性地调节体内的生理活动，因此在药物研发领域具有广泛的应用前景。
然而，多肽药物存在着易被酶降解、生物利用度低等问题，这些限制了它们的临床应用。
针对这些问题，学者们不断地探索新的合成方法，研究新的载体和修饰方法，以提高多肽药物的疗效和安全性。
一、多肽药物的合成方法多肽药物的合成方法主要有两种：化学合成和生物合成。
其中，化学合成是指利用化学反应方法，在实验室内将氨基酸分子通过肽键连接成为一条链的过程。
这种合成方法可以得到高纯度的产品，但其产量较低，合成过程中需要耗费大量的时间和人力物力成本。
而生物合成则是通过生物技术手段，利用生物体内的自然合成过程，由生物体内的纤维蛋白聚合酶（PPS）引导氨基酸聚合成为肽链的过程。
这种方法生产效率高，但产品的纯度有待进一步提高。
二、多肽药物的载体和修饰为了克服多肽药物易被酶降解、生物利用度低等问题，学者们开展了大量的载体和修饰研究。
载体是指将多肽药物和一种或者多种物质结合，以提高药物在体内的生物利用度和靶向效果。
目前常用的载体有脂质体、微球体和聚合物等。
此外，还有一种叫做水溶性载体的新型载体，能够有效地控制多肽药物的释放。
修饰是指在多肽药物的分子结构中引入一定程度的化学改变，以提高其疗效和生物利用度。
目前，很多学者都在研究一些小分子修饰剂，但是这些剂量往往很难控制，有些还会引起不良的副作用。
因此，目前研究的技术主要集中在底物依赖性修饰、外部范围限制修饰和蛋白质融合等方面。
这些技术能够降低药品出现副作用的风险，并提高了其生物利用度和靶向效果。
三、多肽药物的研究进展自20世纪以来，多肽药物在医学领域中得到了广泛的应用，特别是在肿瘤治疗、免疫调节和新型降糖药物等方面。
目前，多肽药物的研究主要包括三个方面：第一，对多肽药物的合成、载体和修饰进行持续性的优化和改进，以提高药物的安全性和疗效。
蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展
Journal of China Pharmaceutical University2020，51（4）：433-440学报蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展丁源1，陈新2，涂家生1*，孙春萌1（1中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心，南京210009；2国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）摘要蛋白及多肽类药物近年来越来越多地应用到疾病的预防、诊断和治疗之中，然而，蛋白及多肽类药物通常需要注射给药且缺乏长效剂型，给需要长期用药的慢性病患者带来困扰。
本文综述了通过制剂学手段对蛋白及多肽类药物进行长效化改造的策略，包括缓释注射剂、植入剂、口服制剂以及经皮给药系统，并总结其缓释机制、研究进展和优缺点，以期为此类药物的剂型改良提供研究思路及理论参考。
关键词蛋白及多肽类药物；长效化；缓控释；剂型改良；进展中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2020）04-0433-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200407引用本文丁源，陈新，涂家生，等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（4）：433–440.Cite this article as：DING Yuan，CHEN Xin，TU Jiasheng，et al.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugs［J］.J China Pharm Univ，2020，51（4）：433–440.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugsDING Yuan1,CHEN Xin2,TU Jiasheng1*,SUN Chunmeng11Center for Research,Development and Evaluation for Pharmaceutical Excipients and Generic Drugs,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China Abstract As one of the most important biological drugs,protein and peptide drugs have been increasingly used in the prevention,diagnosis and treatment of diseases in recent years.However,most of them need to be injected and lack of long-acting formulations,which brings many troubles to patients suffering from chronic diseases.In this review,we summarized the strategies for engineering long-acting formulations for proteins and peptides via preparation means,including extended-release injection,implant,oral preparations and transdermal drug deliv⁃ery systems,and analyzed their release mechanisms,research advances,advantages and shortcomings,thereby providing potential approaches for promoting the formulation improvement of these drugs.Key words protein and peptide drugs;long-acting performance;extended-and controlled-release;formulation improvement;advancesThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81972894,No.81673364),the Chinese Pharma⁃copoeia Commission"Reform of the Review and Approval System for Drugs and Medical Devices"Project(No.ZG2017-5-03)and the National Science and Technology Major Project for Drug Innovation(No.2017ZX0910*******)蛋白及多肽类药物通常具有特定的三维结构和作用位点，从而能够在体内发挥特异性的治疗作用，与传统药物相比有更好的临床有效性和安全性。
促进药物透皮吸收方法的研究进展_俞媛
电致孔（electroporation）是在瞬时高电压脉冲处 理下使细胞膜发生可逆性电击穿，以致细胞膜通透 性瞬时增大，促进药物渗透的方法。本法可使类脂 分子的有序排列转变为无序排列，在皮肤上形成纳 米级的孔洞，一段时间后再恢复成有序排列，孔洞 自然消失，对皮肤损伤较小，有利于实现生物大分子 药物的程序化给药［5］。对于采用被动扩散或离子导 入无效的药物，也有望达到理想的促渗效果。王浩 等［6］考察了电致孔技术对离体裸鼠皮肤屏障的影响， 试验表明高电压长时间作用（如 195V，500ms），皮肤 的电阻值恢复较慢。妥洛特罗的稳态透皮流量由电致 孔前的 5.71 增加到 36.93 µg·cm － 2·h －1。
为对比不同类型微乳的促透效果，Youenang等［16］ 用大豆磷脂制备了 3 种类型（w/o/w、o/w 和 w/o）微
乳，采用 Franz 扩散池以裸鼠皮肤为模型进行 24h透 皮试验。结果表明，o/w 型微乳的稳态流量最高， 达（0.69 ± 0.2）µg·cm－ 2·h － 1，3 种微乳的透皮速率 依次为 o/w 型微乳＞ w/o/w 型微乳＞ w/o 型微乳。
生物驻极体指能长期储存电荷并保持极化状态 的天然生物材料，如皮肤、蛋白质、血液、D N A 等。驻极态存在于新陈代谢的全过程，其改变会引 起组织、细胞或分子的电结构和分子结构改变。外 源性驻极体是一种新型物理调控因子，可作为一种 离子驱动源对皮肤提供静电场和微电流，调控皮肤 的驻极态和电结构，增强离子型药物透皮吸收。崔 黎丽等［8］以聚四氟乙烯薄膜驻极体覆于涂有水杨酸甲 酯的离体小鼠皮肤上，考察驻极体对水杨酸甲酯的 透皮影响，结果表明负极性驻极体组水杨酸甲酯的 累积透过量是对照组的 1.55 倍。说明驻极体可促进 药物经皮渗透，但效果不明显。原因可能是水杨酸甲 酯是非离子型药物，驻极体产生的静电场和微电流 对药物分子的静电作用较弱以及药物自身具有促渗 作用，透过量较大。选择驻极体透皮给药剂型时应尽 量避免水分子存在，研究也有待于进一步深入。 2.4 光机械效应波
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活性 多肽和蛋 白质 由于其 高效低 毒受到 医药 界
药剂学面对 的挑 战。其 中研究 较 多 的有 口服 、 黏膜
扩散两种 过程 ， 于那 些 不带 或带 有微 弱 电荷 的分 对 子 而言 ， 扩散 过 程起 决 定性 作用 而 对于 荷质 比 １， ３ ３
高 的亲水性 分子 ， 离子导入是其 主要 的驱动力 。
动 物实 验研 究结果 表 明 ， 电致孑 导 人透皮 给药 Ｌ
系统对 皮肤一般是 安全 可行 的 ， 织 和生物 物理 方 组
３ 结论
待因 、 盐酸麻 黄 碱 、 创 甘 油醚 、 来酸 氯 苯那 敏 ４ 愈 马
种 主药成分 平 均 回 收率 分 别 为 １２ ０ 、０ ． ％ 、 ０ ． ％ １０ ２
９ ．％ 、８４ （／ ） ９ ６ ９ ． ％ ｒ＝９ 。 ，
采用该 法测 定骊 夫人 止 咳露 中磷 酸可 待 因 、 盐 酸麻黄碱 、 马来酸氯 苯那 敏 和愈创 甘 油醚 ４种 主药 成 分含量 ， 离效 果好 ， 法准 确 ， 分 方 操作 简便 ， 快捷 ，
干粉针 ， 复 注 射给 药 给 患 者 带 来 了 痛苦 和 不便 。 重
及经皮给药等 。本文主要综述 了多肽 和蛋 白质类药 物透皮给药 系统的研究方 向进展 。 透皮给 药经过多年研究 已逐渐发展成 熟为非常 有效 的非 口服给药控 释 系统 ， 是 临床 应用 比较成 但 功的也 只是局 限于一些理化 和药代性质适 宜的小分 子 。对 于分 子量超过 ５ ０道 的大分子多肽和 蛋 白质 ０ 类药物 而言 ， 除了其物 理 、 学和生物 的不稳定性方 化 面 的挑 战外 ， 此类药 物通常分子 量大 、 水性强且带 亲 电荷 ， 以普通 的被动 扩散 透皮 吸收 速率 不能 达到 所
质层细胞问的双层 类脂 形 成含 水孑 ， 强 了细胞 及 Ｌ增 组 织膜 的通透性 ， 从而有 助于分子量 、 极性 或水溶性 大 的大 分子药物穿 过皮 肤 的角 质层 ， 近 已有实 验 最
证 明了此种假 设 。电致 孑 导 人 包 括 电场导 人 和 Ｌ
且也 与电渗流和 电极 的极性 密切 相关 ， 于 这方 面 关
的电流促使合适 的药 物离 子 从递 药 电极进 入皮 肤 电极是离子导人 系统 的重 要组 成 部分 ， 献报道 中 文 使 用的电极多数 为银／ 化银 电极 ， 氯 这种 电极具有不 会引起水 电解 和仅 需 较 低 电位 即 可生 成 电 流 的优 点 。但是这种导人 系统要求 多肽等 药物 以盐的形式 存在 ， 否则会导 致 电极溶解产 生 的银离子进入皮肤 造成 皮肤 变 色或 者 蛋 白质沉 淀 。 为 了克服 上 述 缺点 ， 人们研究 了一些其他类 型 的电极 ， 如惰性铂 电 极 和离子交换膜 电极 ， 铂 电极可 以造成 水 电解 但
维普资讯
・
２ ・ ２
广 东 药学
２０ ０４年第 ｌ 卷第 ３ ４ 期
盐酸麻黄碱
Ｙ＝８ ７ ７ Ｘ ＋２ ０ ９． ０ ０ ６ ０ ９ ｒ＝０ ９ ８ ．９ ６
用所 建立 的方法 测试 厂家 提供 的 ６批样 品 ， 各
成分 含量相 对于标示量 的结 果见表 ５ 。
通透量会 大大降低 ， 此类 多肽 经过 适 当 的修饰 改 但
造 后可获得高质荷 比的类似 物 ， 而达 到 良好 的导 从 人效果 Ｊ 。除此 以外 ， 了维持 离子 导 人过 程 中药 为 液的 ｐ Ｈ恒定 ， 别 是 当单纯 由药物 产 生 的 离子 浓 特 度不足 以形成适 宜 的电流 时 ， 系统 中必 须 引入 缓 冲 盐 或离子 。与导 人 系统 缓 冲液 中的小离 子 相 比 ， 多 肽和蛋 白质药物 转运性 能 较差 ， 在一 定 程度 上 降 这 低了药物 的导 人效果。增加剂型 中药物 的 比例或 降 低竞争转运 离 子 的数量 都 可 以提 高 药 物 的转 运 效 率， 但两 者 之 间 需 要 一 定 的平 衡 才 能 达 到 最 佳 效
便 于在实际生产 、 检验 中应用 。
参考 文献 ：
２ ６ 样品溶液 的稳 定性 ．
选定 的色谱 条 件 下 ， 样 品 溶 液每 ６ ｈ进 样 １ 取
次 ，４ｈ内样 品溶液 中磷 酸可 待 因 、 酸麻 黄碱 、 ２ 盐 愈 创甘油醚 、 马来酸氯 苯那 敏 测定 结果 的相 对标 准偏
果 。
用于临床还有待 于进一 步 研 究 ， 由于其 对 主动式 但
离 子导 人经皮 给药 不能或不 够理 想的肽类 和蛋 白质
大分子 药物具有较 大 的潜 在 优势 ， 透皮 给药 更具 使
普 遍意义 ， 以这种 新技 术 的研 究 和开发越 来 越受 所
到 国内外药学 界的重 视 。 ３ 超 声导入技术
广东 药 学
２０ 年第 １ 卷销 ３ ０４ ４ 期
・
２ ・ ３
有效 的治疗 浓度 ， 须借 助一些 新技 术 来促 进 其透 必 皮吸收 。 目前 正在研究 的促 进多肽和蛋 白质 药物经
皮吸收 的技术 主要有 以下 儿 个方面
１ 离 子 导 入 技 术
生理相容性盐类 如氯化钠 。整个系统构成 的回路 中
差分别 为 １６ ％ 、． ３ 、． ７ 、． ９ （ ４ ， ． １ １７ ％ ０ ８ ％ １２ ％ ｎ＝ ） 表明样品溶液在 ２ ４ｈ内稳 定。
２ ７ 样 品测 定 ．
［］ １ 魏雪 芳 ， 杜银 签 ． 东 药学 院 院报 ，９９ １ （ ）１４ 广 １９ ，５ ３ ：６ ． ［ ］ 小燕 ， ２李 陈合 山． 物 分析 杂 志 ，９６ １（ ）３ ． 药 １９ ， １ ： ６ ７
（ 收稿 ： ０ ０ —１ ； 回 ： ０ — ４—１） ２ ４— ３ １修 ０ ２ ４ ０ ０ ２
・
制剂与生产 ・
促 进 多肽 和 蛋 白质 类药 物 透皮 给 药技 术 的研 究进展
戴 婕 ， 陈广惠 ， 叶 琳 （ 中山大学第二附属医 药剂科， 院 广州５０２ ） １１ ０
摘要 ： 综述 了近 年 来 以物理 方 法促 进 多肽 和蛋 白质 药物 透 皮 给 药技 术研 究 的进 展 ， 包括 目前 广泛 研 究的 离子 导 入 、 致孔 导 电 入 和 超声 导入技 术 。
随 着人们 对超 声波 能量 和 穿透力 的认识 ， Ｅ 利， ｌ ｊ 超声波促进 药物透皮 吸 收 的方 法 也应 运 而生 ， 就 这 是超声 导人 技 术 。典 型 的 超声 药 物 导 人 系统 由 电 源、 控制 系统 、 频 发生 器 等部 分 构成 。 目前 诊 高 断和治疗 中应 用 的超声 频 率 为 １～１ ｚ 强度 为 ０ＭＨ ，
为解 决此类药物 长期 用药 的问题 ， 克服 注 射剂 的 不 便 和缺点 ， 发展 适宜 给药 途 径 的非注 射传 输 系统 是
作者 简介 ： 戴
婕 （９７一） 女 ， １７ ， 江西赣 州市人 ， 学本科 ， 大 主管 药 师 ， 事 医院 药 学工作 。 从
维普资讯
荷 同性 相斥 异性相 吸 的特性 ， 使药物 离 子或 带 电胶 体微 粒通 过电导 、 电渗和溶剂牵 引等机理通过 毛孑 、 Ｌ 汗腺 等 ， 由电极定 位导人皮肤或 黏膜 ， 进入 局部组织
或血 液循 环 ， 是一 种 生物物 理 的方法 口 。 电流在 这
递药 电极 表面转变成 药 物离 子流 ， 而促 使 带 电荷 从 的多 肽和蛋 白质药 物透 过皮 肤进 入体 内， 后离 子 而
而引起剂型 的 ｐ 变化 。 Ｈ ２ 电致孔导入技 术 电致孑 导人 是一种 新 兴 的促 进透 皮吸 收技术 Ｌ
离 子导 人技术 在 临床上 应用 已有百 余年 历 史 ，
与传统 亲脂性 被动 转运 透皮 不 同 ， 促进 药 物经 皮 其 渗透 的机理 是利用直流 电或低频脉冲 电流作 用和 电
表 ５ 样 品测 定结 果
愈创甘油醚
Ｙ＝ １ ４ ２ ８ ＋ １ ８ ６ ｒ ７ ３ ５ Ｘ ７１ ２ ３． ＝０ ９ ５１ ．９
马来酸氯苯那 敏
Ｙ＝ １ ２ ６ ３ Ｘ－９ ２ ｒ＝０ ９ ９ ２ ７ ８ ９ ５ ９ ７． ． ９ ６
２ ５ 方法 的回收率 ． 取已知含 量编 号 为 ｌ ２ ３的样 品 ， 别加 入 高 、、 分 中低 不同量 （ 别 相 对于 各成 分 标示 含量 的 ８ ％ 、 分 ０ １０ 、 ０ ） ０ ％ １ ％ 的混 合对 照 品溶液储 备 液 ， １３的 ２ 照 ． 方法配制样品溶液 ， 按照 上述色谱条件测定 ， 磷酸 可
才 可以使 它们在皮肤 的生理 等 电点范 围 （ Ｉ ４ ８ ｐ～ ． ） 内保持带 有一定 的电荷 。而对于那 些等 电点 在 ４～
７ ４之 间 的多肽 药物 来说 ， ． 其进 入皮 肤 深层 真皮 的
法 研究 都显示对皮 肤 的刺 激 只是轻 微暂 时 的 ， 强度
与脉冲电流 的电性 参 数 有关 ¨ 。尽 管这 种 技术 应
离子 导 人系统 由电源 、 递药 电极 和 回流 电极 构
如 ０～ ｅ ４Ｗ／ ｒ 。在 这种 条 件下低 分子 量 的药 物如 ａ
甾体和非 甾体抗 炎药 物 可 以有效 地进行 透 皮 吸收 ， 但 对于多肽和 蛋 白质药物来说 必须 使用低频超声导
成。其 中递药 电极含 药物 离子 ， 阳离 子药 物置 于 阳 极储 库中 ， 阴离子药物 置于 阴极储库 中 ， 回流 电极 含
的广泛关注和重视 。近年随着 化学 合成 和生物工程 技术 的迅速发展 ， 量 的多 肽 和蛋 白质药 物不 断 涌 大 现… ， 目前 国内外此 药 物 已批 准上 市的 约 ５ ０多 种 ， 处 于早期 或临床研究 的也 多达 ７ ０多种 。但 多肽 透过 生物膜 ， 临床 主要 剂 型是 溶液 型注 射剂 和 冻