脑缺氧缺血损伤过程中环氧合酶2的作用及机制

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引言 环氧合酶 " # $%$&’’(%)*+,-*."! /01." 2 ， 为诱导型环氧合酶，
缺血模型中，缺血后 AV C:+，/01." CME? 在半暗带和未受损的 脑 扣带回表达增强， "P ; 时仍维持较高水平 ", $ 。 E’),[, 等 "#- $ 发现， 缺血后 /01." CME?、蛋白质和反应产物表达明显增强，同时 /01." 蛋白表达增多的细胞多位于梗死边缘。而 F,-*$’&, 等的研 究发现 /01." 的表达均位于神经元突起内， 而这些神经元位于正 常和梗死组织的交界区。其急性期表达也可以位于小胶质以及毛 细血管内皮细胞中 "##( #! $ 。
万方数据
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赵聪敏 > 等 M 脑缺氧缺血损伤过程中环氧合酶 ’ 的作用及机制
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!"#$% 基因缺陷鼠的研究发现其对抗中枢神经损伤的能力增 强， 同样提示 !"#$% 于脑损伤中的重要作用
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中国临床康复 第 ! 卷第 " 期 +--#C-$C-) 出版 -"($./. 0#&1$*2 #, -2($()*2 3."*4(2(5*5(#$6 7*1)" 8 9::; <#2= > ?#= @
・综述・
脑缺氧缺血损伤过程中环氧合酶 ! 的作用及机制!
赵聪敏 ห้องสมุดไป่ตู้ 温恩懿
赵聪敏 ! 温恩懿， 解放军第三军医大学新桥医院儿科， 重庆市 "###$% 赵聪敏 ! ， 男， 汉族， 河南镇平县人， &’(" 年生， &’)’ 年解放军第三军医 大学硕士毕业， 主任医师， 硕士生导师， 从事小儿脑损伤治疗与康复研 究。 *+,- .("/ &0$1 2-3 电话： 4 )056$50(6&&&)6
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目前已经证明了在脑缺氧
缺血损伤中存在许多重要的细胞及分子方面的损伤因素，如兴奋 性氨基酸的兴奋毒性及自由基的毒性作用、一氧化氮以及氧自由 基等 "#% . #’ $ 。近期许多研究认为 /01." 与这些因素密切相关。 \*&&*% 等 "#) $ 通过将建立的人类 ; # /01 2 ." 转基因鼠给予神经 兴奋性过表达刺激后，神经的 ; # /01 2 ." 过表达增强了兴奋性氨 基酸兴奋毒性的强度以及破坏性，并与早期快反应基因 $.B’- 及 在体外神经细胞 ]:B."HS 增强表达相一致。=87,D-- 等 "#! $ 研究发现， （^,:+,8*） 浓度诱 培养实验中， 通过调高谷氨酸盐以及海人草酸盐 导了 /01." CME? 产生并伴以活性前列腺素的生成， 并在中毒剂 量时 /01." 产生达到峰值； 使用谷氨酸盐抑制剂可以完全抑制海 人草酸盐诱导的 /01." 的表达，部分的抑制谷氨酸盐诱导的 /01." 的表达；使用 /01." 抑制剂 GU_ 可以完全抑制谷氨酸盐 对培养的神经细胞的神经毒性，并阻止约 OVI E L 甲基 L G L 天 门冬氨酸介导的神经毒性。提示 /01." 与兴奋中毒密切相关， 有 可能是为谷氨酸盐兴奋中毒的一个重要的环节或途径。 /01." 催化产物为有活性的前列腺素类化合物，有认为 /01." 可能是脑缺血后氧自由基产生的主要机制 ! 通过引起
#" # $%&’# 与脑缺氧缺血损伤的相关性
目前研究提示其广泛参与了缺氧缺血致严重脑损伤过程，本文 重 点 综 述 了 缺 氧 缺 血 性 脑 损 伤 的 /01." 机 制 的 研 究 进 展 和 /01." 选择性抑制剂可能的治疗前景。 "
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环氧合酶概述
环氧合酶
环氧合酶 # $%$&’’(%)*+,-*! /01 2 ， 又称前列腺素
1 线晶体衍射衍射发现 /01 分子结构中含 A 个折叠型单 元：! 表皮生长因子样结构域，主要参与蛋白质分子相互作用 的启动与维持。 含血红素 " 细胞跨膜连接部分。 # 酶催化区域， 依赖环氧合酶和过氧化酶活性基团。其中环氧合酶形成长疏水 性 的 管 道 型 结 构 中 含 有 非 甾 体 类 抗 炎 药 物 （+’+.-8*7’:9 ,+. 的作用位点。 /01." 与 /01.> 相 E=?FG-） 8:.:+B&,CC,8’7% 97D)-， 比有 H>I 同源性，其酶的活性部位结构也不同，因此药物对两 类异构体存在选择性的差异 " ! $ 。
!" # 环氧合酶 #
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环氧合酶 " 的一般特性
/01." 最初是通过分子差异
GE? 氧化损伤导致神经细胞死亡 " #- $ 。 Y’7:’^, 等 " #* $ 的实验证明 /01." 机 制 亦 与 一 氧 化 氮 介 导 的 神 经 损 伤 相 关 。 通 过 对
筛选从 =AKA 成纤维细胞基因库中分离出来 ! 之后又从其他多
3 4 5 合 成 酶 # 67’-8,)&,+9:+ -%+8;,-*! <3= 2 。 分 为 ： 结 构 型 （/01.> ） ，存在于大多数组织中，不受诱导剂或类固醇激素影 （/01." ） 响； 诱导型 ， 受配体诱导或受糖皮质激素抑制， 在大多 数组织中以极低拷贝数表达。 /01 是催化花生四烯酸合成前列 腺素以及血栓素的限速酶 ! 其活性对控制前列腺素类物质的合 成 ! 有着重要作用。 其催化步骤为： ! 花生四烯酸在 /01 催化下 生成前列腺素 3! 。 " 前列腺素 3! 在过氧化物酶催化下进一步 生成为前列腺素 5! 。 # 前列腺素 5! 受下游细胞特异性酶作用 下生成不同终产物， 如血栓素 ?! 、 前列腺素 @! 等 。
中图分类号： !"#$ 文献标识码： % 文章编号： &’"& ( )*+’ , +--# . -" ( &$+/ ( -+ 收稿日期： +--$ ( && ( +# 修回日期： +--$ ( &+ ( +$ , -) 0 12 .
白细胞介素 L >、 肿瘤坏死 种组织中克隆出 /01." 基因。脂多糖、 因子等许多炎症刺激因子均可诱导 /01." 的基因表达， 而 /01.> CME? 刺激前后表达均不变。使用糖皮质激素可以从转录及翻译 但不会影响 /01.> "% $ 。说明 /01." 作为一种重 水平抑制 /01."， 要酶， 存在与机体损伤及炎症的密切关系。 >J "J " 环氧合酶 " 分子生物学特性 /01." 在细胞内主要分布 于枢纽位置 L 核孔复合体周围，可以调节主要信息物质出入细胞 核。人和大鼠的 /01." 基因分别位于 &N "O! ".&N "OJ A 和 &N "P.&N 人和鼠的同源性为 HAI 。于鼠 O Q 端转录起始位点上游序列分 "O； 析出 A 处可能与炎症、 细胞凋亡等过程启动有关的序列结构 "& $ ， 分 别为： 与 ?KU !于 L OH R L PS T6 含有重叠的 /M@ 元件和 @.T’(， 和 C%$ 转录因子家族密切相关。 "于 L PV> R L AWA T6 含有 EU.X （Y’8:B） 核转录因子的机序或模体 。由于 EU.X 激活不需蛋白质合 成，所以 /01." 能够快速有效的转录。#于 L >P" R L >AP T6 含 已证实 /01." CME? 的转录是非环己酰亚胺依 EU.FZ.H 位点 "’( ) $ 。 赖性， 追加丝裂原并不会增加 /01." CME? 的表达， 说明 /01." CME? 的转录启动是典型的即早基因模式 "*( + $ 。 # 环氧合酶 # 与脑缺氧缺血损伤 研究发现， 在大鼠缺氧
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既往的大多数的非选择性 !"# 抑制剂对 !"#$% 的亲和力 较低 & 导致吲哚美辛和阿司匹林等在一些脑缺血研究中出现阴 性结果 ! "%& ’( $ 。目前， 已有多种 !"#$% 选择性抑制剂已经应用于 临床中如类风湿关节炎等 ! ’" $ ， 而对于脑损伤的临床应用尚待开 展，已有实验证实， 应用 !"#$% 选择性抑制剂 ’()*+ 可以使梗 （%* , - ） 死面积明显缩小， 其中脑皮质面积缩小达 并可减轻 .， 缺血后 /01% 的增加， 说明可以明显减轻缺血性脑损伤 ! "( $ 。 而另 一种 !"#$% 选择性抑制剂 (!2+3%2 同样可以减少梗死面积， 并 可以抑制海马 !43 神经元的迟发性死亡以及可显著抑制缺血 后 5’4 单链损伤 ! ’’ $ 。实验并证明 !"#$% 选择性抑制剂在缺血 后 - 6 延迟用药时仍有脑保护作用 ! 小结 其具 !"#$% 是与脑缺氧缺血损伤关系密切的一种重要的酶， 体机制尚未阐明。 !"#$% 是否是为脑缺氧缺血损伤中的一个重要 的中间环节或分支因素，仍需进一步研究。新近的研究提示 因此对于 !"#$% 以 !"#$% 密切参与了缺氧缺血性脑损伤的过程， 及其选择性抑制剂的研究， 可以为临床提供新的治疗途径。 "