加替沙星片(征求意见稿) - 国家药典委员会
药监局昨通报：加替沙星引发血糖异常.docx
药监局昨通报：加替沙星引发血糖异常日前，国家药品不良反应监测中心发布了第24期《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》），提醒医疗机构医护人员、公众和药品生产经营企业，警惕抗菌药物“加替沙星”的严重不良反应，临床表现为血糖异常、全身性损害和神经系统损害等。
昨日记者从成都市内各大药店发现，加替沙星片在各大药店均有销售。
我市药监部门已下发通知，提醒医疗机构医护人员、公众和药品生产经营企业，警惕加替沙星的严重不良反应。
不良反应血糖异常、神经系统损害据悉，加替沙星是喹诺酮类广谱抗菌药，用于治疗慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎、社区获得性肺炎、膀胱炎、急性肾盂肾炎以及由奈瑟淋球菌引起的尿道、宫颈、直肠感染。
该药严重不良反应者临床表现为血糖异常、全身性损害和神经系统损害等。
2006年9月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）曾通报过加替沙星可能引起血糖异常不良反应。
近两年来，虽然加替沙星的不良反应病例报告数量有所下降，但据国家中心收到的加替沙星不良反应事件报告显示，该产品存在临床不合理使用现象，并且部分不合理用药已经引起严重不良事件。
记者调查药店：加替沙星片药店随便买昨日记者来到红星路的华夏药房，在处方药柜台，加替沙星片摆放在柜台内，每盒12片，单价29.8元，产地为成都地奥集团成都药业。
药房工作人员说，这种药是抗生素药，销量还可以，效果很好，但18岁以下和糖尿病患者不能用。
在广视大药房，同样有加替沙星片销售，每盒6片。
单价12元，产地四川安岳。
随后记者调查了附近的5家药店，同样有加替沙星片销售，没有注射液销售。
药厂：随时关注不良反应对于加替沙星的严重不良反应，其生产药厂有何反应？记者联系上地奥集团成都药业一姓徐的工作人员，徐小姐说，对于加替沙星的严重不良反应，他们已接到药监部门的通报，并随时关注和跟踪不良反应事件。
徐小姐说，如果他们接到有关加替沙星不良反应的报告，会随时上报给有关部门。
对于使用加替沙星而出现严重不良反应的患者，他们会按照有关法律法规的规定作出相应的补偿。
【药品名】加替沙星
【药品名】加替沙星【英文名】Gatifloxacin【别名】来佳；革替沙星【剂型】1.片剂：100mg；200mg。
2.注射剂：0.2g。
【药理作用】本品为第4代氟喹诺酮类广谱抗生素，它能同时抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而抑制细菌DNA复制，转录和修复过程。
导致细菌死亡。
它对部分多重耐药菌株仍然显示高度抗菌活性，对革兰阳性菌和阴性菌、非典型病原体、厌氧菌均有较好疗效。
本品保持了环丙沙星、氧氟沙星等对革兰阴性菌有较强活性的优点，而且克服了对革兰阳性菌(特别是肺炎链球菌)、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌等活性不强的缺点，对这些病原体也有较好的抗菌活性。
【药动学】健康志愿者单剂量口服加替沙星100、200、400和600mg，多剂量口服300mg，每天2次，持续7天。
单剂量给药时，血药浓度达峰时间为1～2h，4种剂量的Cmax分别为0.873、1.71、3.35和5.4mg/L。
消除半衰期为7～8h，与剂量无关。
本品主要由尿中排泄，72h中排泄约为给药剂量的82%～88%，主要为原形药物，代谢产物很少。
400mg单剂量口服后72h内，由粪便排泄的原形药仅为给药剂量的5.7%。
血清蛋白结合率为20%，与血药浓度无关。
【适应症】用于呼吸系统感染(肺炎、慢性支气管炎)、急性鼻窦炎、泌尿系统感染、淋病、急性肾盂肾炎、皮肤软组织、妇科系统的感染等。
【禁忌症】1.对加替沙星或喹诺酮类药物过敏者禁用。
2.患有QTC间期延长，低血钾未纠正或急性心肌缺血患者应避免使用。
3.孕妇及哺乳妇女禁用。
4.儿童禁用。
【注意事项】1.慎用：患有或疑有中枢神经系统疾患，从事驾车和其他机械作业的人员慎用。
2.与口服降糖药或胰岛素合用时应注意监测血糖。
有可能发生假膜性肠炎。
如在治疗时有疼痛感、发炎或肌腱断裂应停用本品。
用药期间应避免过度日光或人工紫外线照射。
3.肾功能不全者应减量使用。
【不良反应】本品耐受性较好，主要的不良反应为胃部不适、恶心等消化道症状，以及睡眠障碍、头痛、皮疹，另外还有转氨酶上升、腱鞘炎、Q-T间期延长、免疫溶血性贫血等。
加替沙星质量标准
加替沙星质量标准
加替沙星的质量标准主要涉及以下几个方面：
1.外观性状：加替沙星应为白色至类白色粉末。
2.纯度：通过高效液相色谱法（HPLC）测定，加替沙星的纯度应不小于98%。
3.渗透压摩尔浓度：国产加替沙星滴眼液的质量标准中，渗透压摩尔浓度应进行
控制，通常在260~330mOsm/kg之间。
对于具体的批次产品，渗透压摩尔浓度比应在0.9~1.1之间。
4.抑菌效力：四国药典中均收载有抑菌效力检查法。
5.有效期和保存条件：加替沙星的有效期一般为2年，保存条件为2~8℃。
此外，还有其他可能的质量标准，具体要求可能会根据不同国家和地区以及不同生产企业的标准而有所差异。
在使用或生产加替沙星时，建议参照具体国家和地区的药典、药品注册文件及企业标准。
喹诺酮类抗生素加替沙星副作用的相关信息
发布日期20060524栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题喹诺酮类抗生素加替沙星副作用的相关信息作者董江萍部门正文内容信息部董江萍加替沙星是氟喹诺酮类广谱抗生素类药物的一种，为近年来研发的新型抗生素，可用于治疗肺炎、支气管炎和尿道、肾脏、皮肤等各种传染疾病，通常主要用于治疗淋病以及肺部和尿道感染。
医生常常在对感染性质不十分明了的情况下给患者开这种药，主要考虑它的抗菌谱较广。
加替沙星于1999年经美国FDA批准上市。
据该制造商美国施贵宝公司称该公司的这种药物（Tequin）在美国的年销售额约1亿美元，在全世界为1.5亿美元。
2002年4月在日也获准上市。
但自1999年该药被批准上市以来，全球有多例服用加替沙星的患者出现低血糖和高血糖症状。
研究人员去年开始注意到这种药物造成的健康问题，特别是葡萄糖代谢的变化。
血糖的变化可能引起昏迷和其他严重的问题，甚至死亡。
患者通常在服用这种药物后5-10天开始出现症状。
据美国《洛杉矶时报》网站3月2日标题为“抗生素可能引起老年人血糖异常”文章表明：老年患者服用广泛使用的抗生素加替沙星（gatifloxacin）会引起血糖升高，住院的可能性增加将近16倍；这种药物也会引起血糖降低，患者住院的可能性增加3倍，这一结论论致使一些医生要求这种药退出市场。
《新英格兰医学杂志》网站今年发布的一篇研究报告表明：服用这一药物的患者有百分之一住院。
此前的几项研究显示，糖尿病患者服用这种商品名为（Tequin）的抗生素后出现血糖异常的风险增加，还有几个死亡病例。
这项最新的研究表明，所有患者服用这种药物都会有风险，甚至没有糖尿病的患者也是如此。
研究报告的作者说，由于其它抗生素也有同样的疗效，没有任何理由继续使用这种药物。
该药的美国制造商施贵宝公司也认为：研究的结论“与我们迄今为止的售后经验是一致的”，申请对说明书的修改考虑到了这些结论。
2月16日，美国食品药品管理局（FDA）官方网站消息：加替沙星（TEQUIN® gatifloxacin) 的药品说明书增添一项新的禁忌症：该药对糖尿病患者可能产生副作用，有增加病人出现低血糖和高血糖症状的隐患，可能因此导致未老先衰、肾功能退化等，糖尿病患者禁用。
甲磺酸加替沙星质量标准
甲磺酸加替沙星质量标准甲磺酸加替沙星（简称加替沙星）是一种有效的广谱抗菌药物，常用于治疗感染性疾病。
为了确保加替沙星药品的质量，制定了一系列的质量标准。
本文将介绍甲磺酸加替沙星的质量标准及其影响因素。
甲磺酸加替沙星的质量标准主要包括外观、理化性质、含量测定、不溶物和杂质、微生物限度等方面。
首先，对于外观，加替沙星应为白色或类白色结晶性粉末，无杂质和异物。
其次，理化性质方面，加替沙星的熔点、旋光度、溶解度、pH值等参数应符合规定范围。
加替沙星的含量测定是对药物中有效成分的含量进行分析和检测。
一般采用高效液相色谱法（HPLC）进行含量测定。
通过该方法，可以准确测定加替沙星的含量，并确保每次给药时的剂量准确。
同时，含量测定还能反映加替沙星的纯度，以及与其他成分的相对含量。
不溶物和杂质的限定是对加替沙星药品中杂质的检测和控制。
这些杂质可能是药物参与制剂过程中产生的，也可能是自然存在的。
不溶物指的是不能溶解于规定溶剂中的物质，如矿物质、胶体等。
杂质主要指与药物性质不同的其他化合物，如有机杂质、无机杂质等。
限定不溶物和杂质的含量可以保证加替沙星药品的纯度和安全性。
微生物限度是对药品中微生物污染程度的检测。
微生物污染可能会导致药品的质量下降，甚至对患者的健康造成影响。
因此，通过进行微生物限度测试，可以确保加替沙星药品符合规定的微生物限度标准，从而保证药品的安全使用。
甲磺酸加替沙星的质量标准不仅涉及到药物本身的性质，还受到许多其他因素的影响。
首先，原料药的质量直接影响最终产品的质量。
如果原料药的纯度不高，含有不溶物或其他杂质，可能会导致最终产品的不合格。
其次，药物的制备工艺和工艺参数也会对产品质量产生影响。
工艺的合理性和操作的规范性是保证产品质量的重要因素。
最后，药品的存储条件和有效期对产品质量的保证也至关重要。
总之，甲磺酸加替沙星的质量标准涉及到药品各方面的性质和限定。
通过制定和执行这些质量标准，可以确保加替沙星药品的质量稳定、有效、安全。
加替沙星片溶出度的测定
101. 53 99. 93 97. 16 98. 91 97. 30 98. 85 98. 91 1. 48
表 3 加替沙星样品的溶出度测定结果
批号
20010110 20010111 20010112
溶出度 (% )
98. 58 96. 08 95. 80
R SD (% )
2. 53 2. 30 3. 33
[ 2 ] W akabaya sli E, M itsuha sh i S. In v itro an tibacteria l activi2 ty of AM 21155, a novel 62fluo ro 282m ethoxy qu ino lone [J ]. A n tim icrob A g en ts C hem other, 1994, 38 (3) : 594
摘要: 目的 建立加替沙星片的溶出度测定方法。 方法 以 011m o l L 盐酸为溶出介质, 转篮法 (转速 100r m in, 45m in 取 样) , 检测波长 325nm , 紫外分光光度法测定。 结果 加替沙星片在线性范围 11519～ 91114Λg m l 浓度和吸收度之间具有良好的线 性关系 (r= 019997) , 平均回收率为 100155% , R SD 为 01846% , 三批样品的溶出度均大于 90%。结论 该法操作简便, 快速, 可作为 评价制剂工艺是否合理和稳定的一项指标。
液分别配 制 成 浓 度 为 1. 519、3. 038、4. 557、6. 076、 71595、91114Λg m l 的溶液, 在 325nm 处测定吸收度, 以浓度 (Λg m l) 为 Y , 以吸收度为 X 进行回归。回归方 程为:
加替沙星
12.其它 有应用本药后发生耳鸣(小于3%)的报道。罕见过敏反应和血管神经性水肿的报道。※(3)※
【药物相互作用】
·药物-药物相互作用
1.丙磺舒可抑制本药自肾小管分泌排出，从而增加其血药浓度。※(2)※
3.代谢/内分泌系统 少见周围性水肿，罕见高血糖及低血糖。※(2)※
4.神经/精神系统 少见多梦、失眠、感觉异常、震颤、眩晕、焦虑等，罕见惊厥、抑郁、偏头痛、意识模糊、共济失调、肌张力增加、人格解体、幻觉、嗅觉倒错、妄想症、欣快感、思维异常等。※(2)※
5.呼吸系统 少见呼吸困难、咽炎，罕见哮喘、紫绀、鼻出血及过度通气等。※(2)※
【注意事项】
1.禁忌症 (1)对本药或其它喹诺酮类抗菌药过敏者。(2)儿童。※(2)※
2.慎用 (1)肾功能不全者。(国外资料)※(3)※(2)伴有QT间期延长或正在服用延长QT间期药物(如西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药)的患者。(3)低钾血症患者。(4)患有或疑有中枢神经系统疾病(如脑动脉硬化和癫痫)者。(5)使用其它喹诺酮类药物时发生过疼痛、肌腱断裂等不良反应的患者。(6)糖尿病患者。※(2)※
1.心血管系统 少见高血压、心悸，罕见心动过速、心动过缓及胸痛。※(2)※
2.消化系统 少见舌炎、念珠菌性口腔炎、口腔溃疡、呕吐、食欲缺乏、胃炎、胃肠胀气、腹痛及便秘，罕见吞咽困难、味觉丧失、舌肿、牙龈炎、呕血、胃肠出血、结肠炎、假膜性肠炎。此外，本药还可引起氨基转移酶及碱性磷酸酶增高，总胆红素、血清淀粉酶等。※(2)※
6.药物对哺乳的影响 本药可分泌至大鼠乳汁中，但尚不明确是否可分泌入人类乳汁，哺乳妇女使用时应暂停哺乳。※(3)※
国家食品药品监督管理局关于修订加替沙星制剂说明书的通知
国家食品药品监督管理局关于修订加替沙星制剂说明书的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2007.01.23•【文号】国食药监注[2007]42号•【施行日期】2007.01.23•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于修订加替沙星制剂说明书的通知（国食药监注[2007]42号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据现有资料，加替沙星引起血糖异常的相关性较明确，且在糖尿病患者中发病率相对较高；引起血糖异常不良反应（尤其是低血糖症）后如不及时停药治疗，后果较为严重，甚至危及生命。
为此，国家局决定修订加替沙星制剂说明书，现将有关事宜通知如下：一、加替沙星制剂说明书应当增加警示语（见附件1）。
二、口服制剂说明书中【禁忌】、【注意事项】、【老年用药】及【药物相互作用】项按照附件2内容修订。
三、注射剂说明书中【禁忌】、【注意事项】、【老年用药】及【药物相互作用】项按照附件3内容修订。
四、请通知辖区内药品生产企业按照要求尽快修订说明书和包装标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。
相关药品生产企业还应主动跟踪加替沙星制剂临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。
附件：1．加替沙星制剂说明书警示语2．加替沙星口服制剂说明书修订内容3．加替沙星注射剂说明书修订内容国家食品药品监督管理局二○○七年一月二十三日附件1：加替沙星制剂说明书警示语警示语【禁忌】本品禁用于对加替沙星或喹诺酮类药物过敏者。
糖尿病患者禁用。
【警告】血糖异常已有报道加替沙星引起的血糖异常，包括症状性低血糖症和高血糖症。
这些事件通常在糖尿病患者中发生。
但是，低血糖症，特别是高血糖症已经在没有糖尿病病史的患者中产生。
除了糖尿病以外，服用加替沙星时与血糖代谢异常相关的其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药（特别是降血糖用药）。
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加替沙星片（征求意见稿）
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本品含加替沙星（C19H22FN3O4）应为标示量的90.0%~110.0%。
【性状】本品为白色至淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取本品细粉适量，加■0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中含加替沙星5μg的溶液，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）测定，在292nm的波长处有最大吸收, 在262 nm、316nm的波长处有最小吸收。
■【修订】【检查】■有关物质取本品细粉适量（约相当于加替沙星50mg），置50ml量瓶中，加磷酸溶液（2→1000）约12ml使加替沙星溶解，用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液定量稀释制成每1ml中约含加替沙星2μg的溶液，作为对照溶液。
精密量取对照溶液适量，用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液稀释制成每1ml中约含加替沙星0.6μg的溶液，作为灵敏度试验溶液。
照含量测定项下的色谱条件，取灵敏度试验溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的信噪比不小于5，精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，8-氟代加替沙星与8-羟基加替沙星峰面积均不得大于对照溶液主峰面积0.75倍（0.15%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）,供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度试验溶液主峰面积0.5倍的杂质峰可忽略不计。
■【修订】
■溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法），以水900ml为溶出介质[规格0.4g，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质]，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水[规格0.4g，用0.1mol/L盐酸溶液]定量稀释制成每1ml中约含加替沙星14μg的溶液，作为供试品溶液；照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在325nm的波长处测定吸光度，另精密称取加替沙星对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液适量（每10mg约加2ml）使溶
解，用水[规格0.4g，用0.1mol/L盐酸溶液]定量稀释制成每1ml中约含加替沙星14μg的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量。
限度为标示量的80%，应符合规定。
■【修订】其他应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录ⅠA）。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺磷酸溶液[三乙胺溶液（1→100），用磷酸调节pH值至4.3]-乙腈（87:13）为流动相，检测波长为325nm，柱温30℃。
■取加替沙星、8-氟代加替沙星、8-羟基加替沙星和加替沙星N甲基物对照品各适量，加磷酸溶液（2→1000）适量使溶解，用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液稀释制成每1ml 中约含加替沙星1.0mg、8-氟代加替沙星10μg、8-羟基加替沙星10μg和加替沙星N甲基物10μg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，加替沙星峰的保留时间在30～40分钟之间，按8-氟代加替沙星、8-羟基加替沙星、加替沙星和加替沙星N甲基物的顺序出峰，8-氟代加替沙星与8-羟基加替沙星峰、8-羟基加替沙星峰与加替沙星峰、加替沙星峰与加替沙星N甲基物峰之间的分离度分别应不小于3.5、6.0和4.0。
测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于加替沙星40mg），置100ml量瓶中，加磷酸溶液（2→1000）约10ml使溶解，用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取加替沙星对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加磷酸溶液（2→1000）约5ml使溶解，用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
■【修订】
【类别】同加替沙星
【规格】按C19H22FN3O4计算（1）0.1g （2）0.2g （3）0.4g
【贮藏】遮光密封，在干燥处保存。