第十一章 乙酰胆碱抑制剂
乙酰胆碱抑制剂
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
Br -
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
HO
COOH
NH2
HO
Acetylcholine
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素 Fasciculin与鼠 乙酰胆碱酯酶复 合物二聚体的条 带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常 丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成：
传出神经系 统药物的作 用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
交感
效应器
本章内容
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱结构
药物化学学习指导
药物化学学习指导及习题集（自考专升本使用）郑州大学药学院编2010.03药学专业《药物化学》课程教学大纲一、前言药物化学是一门用辨证的观点和现代科学方法研究化学药物的制备原理、理化性质、构效关系、生物效应以及寻找新药基本途径的科学。
它是一门专业基础课，是药学专业的一门必修课。
课程的目的：通过教学，使学生了解和掌握各类药物发展过程、化学结构、理化性质、化学稳定性、药物在体内作用的化学原理及体内代谢过程、药物的化学过程。
并能运用药物化学知识，在实际工作中独立分析问题和解决问题。
课程的任务和要求：使学生掌握常用药物的合成原理，理化性质的变化规律，体内代谢与药理作用之间关系的基础知识；熟悉药物的化学结构、理化性质、体内代谢与药理作用之间关系；同时熟悉新药研究的基本方法和近代新药发展方向，为有效合理使用化学药物提供理论依据，也为从事新药研究奠定基础。
课程选用教材：药物化学郑虎主编（第六版）人民卫生出版社2007年8月出版二、授课内容及分级要求：第一章绪论1、掌握药物和药物化学的概念；2、了解药物化学的起源与发展，药物化学学科的研究内容，药物化学课程的学习内容；3、了解新药研究开发的内容和方法；4、掌握药物名称的类型，熟悉药物通用名和化学名的命名依据和方法，了解药物商品名的内容和要求。
第二章中枢神经系统药物1、掌握镇静催眠药结构类型：按照化学结构分主要有巴比妥类和苯并二氮卓类；掌握异戊巴比妥、地西泮的结构、名称、理化性质、体内代谢及用途；熟悉苯巴比妥、奋乃静、唑吡坦的结构、化学名称及用途；了解硫喷妥钠、三唑仑、奥沙西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑的结构和用途；掌握巴比妥类药物合成的丙二酸二乙酯合成法；熟悉巴比妥类药物和苯并氮杂卓类药物的构效关系。
2、熟悉抗癫痫药的结构类型：按照化学结构可分为氢化嘧啶二酮类、乙内酰脲类、噁唑酮类及丁二酰亚胺类；掌握苯妥英钠、卡马西平的结构、名称、理化性质、体内代谢及用途；了解卤加比的结构和用途。
药物化学4-拟胆碱药和抗胆碱药
针对药物副作用的新药研发
总结词
药物副作用是影药研发是当前研究的热点之 一。
详细描述
针对药物副作用进行新药研发旨在开发出更具有安全性 和耐受性的药物，减少不良反应的发生。通过深入研究 药物副作用的机制和影响因素，可以发现更多潜在的药 物作用靶点，为新药研发提供更多可能性。同时，通过 优化药物设计和合成方法，可以提高药物的纯度和稳定 性，进一步降低不良反应的风险。
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药物作用机制
拟胆碱药的作用机制
拟胆碱药是一类能够模拟乙酰 胆碱作用的化学物质，通过与 胆碱受体结合，发挥类似乙酰 胆碱的作用。
拟胆碱药主要通过激动胆碱受 体，尤其是M型和N型胆碱受 体，发挥拟胆碱作用。
拟胆碱药在临床上主要用于治 疗消化性溃疡、慢性便秘、神 经性膀胱等，也可用于治疗青 光眼、震颤麻痹等。
05
新药研发与展望
针对胆碱受体的新药研发
要点一
总结词
针对胆碱受体进行新药研发是当前研究的热点之一，旨在 开发出更高效、更特异的药物，以满足临床治疗的需求。
要点二
详细描述
胆碱受体是一种重要的药物作用靶点，针对其进行新药研 发可以开发出具有拟胆碱作用或抗胆碱作用的药物。通过 深入研究胆碱受体的结构和功能，可以发现更多潜在的药 物作用靶点，为新药研发提供更多可能性。
抗胆碱药的应用
抗胆碱药是一类能够抑制乙酰胆碱作用的化 学药物，主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺 疾病等呼吸系统疾病。此外，抗胆碱药还可 以用于治疗消化性溃疡、晕动病等。
抗胆碱药的副作用
抗胆碱药的副作用主要包括口干、眼干、视 力模糊、便秘等。长期使用抗胆碱药还可能 导致腮腺炎、鼻出血等问题。此外，抗胆碱 药可能引起心动过速、心律不齐等心脏问题， 以及排尿困难等泌尿系统问题。
achei作用机制
achei作用机制AChEI，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗阿尔茨海默病（AD）等神经认知障碍疾病的主要药物之一。
它的作用机制相当复杂，但核心在于通过不同途径增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能。
首先，AChEI可以通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解。
乙酰胆碱是一种重要的神经递质，在学习、记忆和认知过程中起着关键作用。
然而，乙酰胆碱酯酶会迅速降解乙酰胆碱，导致其在突触间隙中的浓度降低。
AChEI通过与乙酰胆碱酯酶结合，可逆性地抑制其活性，使乙酰胆碱在突触处积累，从而延长和增强乙酰胆碱的作用。
其次，AChEI还可以通过其他途径增加乙酰胆碱的浓度。
例如，一些药物可以直接作为乙酰胆碱前体，被神经元摄取后转化为乙酰胆碱，从而增加其在突触间隙中的浓度。
此外，一些药物还可以通过激活突触后胆碱能受体来增强乙酰胆碱的效应。
AChEI在神经认知障碍疾病中的应用已经得到了广泛的研究和验证。
多奈哌齐、艾斯能和加兰他敏等药物已被美国和欧洲批准用于轻中度AD的治疗。
这些药物不仅能够改善AD患者的认知功能，还可以改善轻中度帕金森病和路易小体痴呆患者的认知功能，并对痴呆患者伴发的行为和精神症状有一定的改善作用。
然而，需要注意的是，AChEI并非适用于所有神经认知障碍患者。
对于某些患者，如肝功能受损者，使用某些AChEI药物可能会增加不良反应的风险。
因此，在使用AChEI之前，医生需要对患者进行全面的评估，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
AChEI通过抑制乙酰胆碱酯酶等机制增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能。
在神经认知障碍疾病的治疗中，AChEI已经成为了一种重要的治疗手段。
然而，在使用这些药物时，需要充分了解其作用机制和不良反应，并根据患者的具体情况进行个体化的治疗。
AChEI（乙酰胆碱酯酶抑制剂）的副作用通常与其作用机制有关，即增加突触间乙酰胆碱的浓度。
这些副作用可以大致分为毒蕈碱样副作用和烟碱样副作用。
本科药学药物化学在线练习二答案
(B)
没有详解信息！
(C)为白色结晶性粉末
(D)水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体
(E)临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大
参考答案：
(ABDE)
没有详解信息！
8.关于雷尼替丁正确的是()
(A)分子含有氰基胍结构(B)分子中含有呋喃环(C)无雌激素样作用(D)分子中含有硝基(E)分子含咪唑环
(D)保泰松
参考答案：
(A)
没有详解信息！
10.阿霉素的主要临床用途为()
(A)抗菌
(B)抗病毒
(C)抗肿瘤
(D)抗真菌
参考答案：
(C)
没有详解信息！
11.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括()
(A)硝基咪唑类
(B)氮芥类
(C)乙撑亚胺类
(D)亚硝基脲类
参考答案：
(A)
没有详解信息！
12.环磷酰胺的毒性较小的原因是()
(D)用盐酸水解后具有重氮化及偶合反应
参考答案：
(B)
没有详解信息！
8.关于奥美拉唑不正确的是()
(A)是不可逆的质子泵抑制剂
(B)分子具有旋光性
(C)在酸性溶液中较稳定
(D)是前体药物
参考答案：
(C)
没有详解信息！
9.下列药物中属于COX-2酶选择性抑制剂的药物是()
(A)赛来西布
(B)布洛芬
(C)吲哚美辛
参考答案：
(A)
没有详解信息！
8.蒽醌类抗生素多柔比星主要作用于DNA，结构中的蒽醌嵌合到DNA中,产生抗肿瘤作用
(A)对(B)错
参考答案：
(A)
没有详解信息！
胆碱酯酶抑制剂作用的分子机制
胆碱酯酶抑制剂作用的分子机制1. 引言大家好，今天咱们来聊聊一个听上去有点儿高大上的话题——胆碱酯酶抑制剂的作用机制。
不过别担心，我会尽量把这个话题讲得轻松有趣，就像在咖啡馆里聊家常一样。
首先，咱们得了解一点基础知识，胆碱酯酶抑制剂是什么东东。
简单来说，这些药物能阻止一种叫胆碱酯酶的酶的工作，胆碱酯酶的主要任务是分解一种叫乙酰胆碱的神经递质。
听上去有点儿复杂，但这可是一门大有文章可做的科学。
2. 胆碱酯酶和乙酰胆碱的关系2.1 胆碱酯酶的“职业”简介好吧，咱们先认识一下胆碱酯酶。
它可真是个“忙碌的家伙”，每天都在咱们的身体里忙着清理乙酰胆碱。
这种乙酰胆碱就像是神经细胞之间的“快递员”，负责传递信息。
想象一下，如果快递员不及时送货，咱们的神经信号就会乱成一锅粥，搞不好就会出现各种问题。
所以，胆碱酯酶就像是个尽职尽责的保安，确保快递员不在路上逗留。
2.2 乙酰胆碱的重要性再说说乙酰胆碱，它在身体里的作用可不小哦！这个小家伙负责调控肌肉运动、记忆、情绪等等。
想象一下，你在和朋友们聚会，突然脑袋发懵，记不清该说什么，或者手脚不听使唤，这可就得归咎于乙酰胆碱的不正常了。
它就像是大脑的“操作系统”，一旦出问题，整台机器都得停摆。
3. 胆碱酯酶抑制剂的工作原理3.1 抑制酶的“狂欢”那么，胆碱酯酶抑制剂是如何发挥作用的呢？简单地说，这些抑制剂就像是胆碱酯酶的“克星”。
它们会与胆碱酯酶结合，阻止它继续干活。
想象一下，一群玩得不亦乐乎的孩子，突然被一个严厉的老师叫停，立刻安静下来。
抑制剂的作用就是把胆碱酯酶“按住”，让乙酰胆碱得以持续存在于神经间隙里，继续传递信号。
3.2 效果显著，药物用途这样的结果是啥呢？当然是乙酰胆碱的浓度上升啦！这就像你喝了杯浓浓的咖啡，精神瞬间提起来，工作效率直线上升。
临床上，这种机制被用来治疗一些神经系统的疾病，比如阿尔茨海默症、重症肌无力等。
通过抑制胆碱酯酶，病人的认知功能和肌肉活动得到了改善，简直是药物界的“救星”。
药物化学期末整理（2）
药物化学期末整理（2）药物化学期末整理第十一章、组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药一、名词解释1、H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。
H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。
2、H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。
H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。
3、质子泵抑制剂：直接作用于分泌胃酸的最后通道的H+/K+-ATP酶，从而减少胃酸分泌。
二、写出下列结构的名称及主要药理作用：1、氯苯那敏2、西咪替丁3、西替利嗪4、雷尼替丁5、法莫替丁6、奥美拉唑三、合成题：1、雷尼替丁（有要求）2、奥美拉唑四、简答题：1、简述经典的H1受体拮抗剂的构效关系答：经典的H 1 受体拮抗剂结构类似，可用以下通式表示：Ar 1 (Ar 2 )X-C-C-NR 1 R 2⑴Ar 1为苯环、杂环或取代杂环，Ar 2为另一个芳环或芳甲基，Ar 1和Ar 2可桥连成三环类化合物。
Ar 1和Ar 2的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。
⑵NR 1 R 2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基。
⑶X 是sp2 或sp3 杂化的碳原子，氮或连氧的sp3 碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。
(4) 叔胺与芳环中心的距离一般为50-60nm。
(5) 已知很多药物光学和几何异构体抗组胺活性不同，但看不出准确的立体化学依赖关系。
2、简述H2受体拮抗剂的构效关系（1）碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。
咪唑环上的甲基取代都会增强活性。
呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。
噻唑环的甲基取代导致活性下降。
（2）位于桥链的另一端应是平面极性的基团。
通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。
（3）这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。
链的长度为4个原子。
第十二章、作用于肾上腺素能受体的药物一、名词解释：1、肾上腺素能激动剂：是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，且其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺。
10拟胆碱和抗胆碱药
几十分钟
O
B
O
OH
28
二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
酰化酶水解过程非常缓慢
在相当长时间内造成AChE的全部抑制
有机磷毒剂
使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高
引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡
多用作杀虫剂和战争毒剂
29
二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
杀虫剂、神经毒剂
OH
Cl
Cl
替三环结构
二甲氨基甲
酸酯更稳定
H3C
H
N
CH3
O
O
引入季铵离子，
增强与酶的结合，
降低中枢作用
N
N
CH3 CH3
毒扁豆碱
Physostigmine
第一个用于临床的抗胆碱酯酶药
选择性↓，毒性↑，中枢副作用
N
O
N+
Br-
O
溴新斯的明Leabharlann Neostigmine Bromide
22
典型药物
溴新斯的明结构特点
芳环部分
-O
O
His
d+
+
N
O
O
d-
H
N
N
26
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O
OH
O
Ser
CH3
-
C
CH3
O
O
C
Glu
C
OH
失活
O
-
O
O
C
Glu
O
N
Ser
NH
N
NH
His
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synaptic cleft
Ca2+ ACh 5 ACh Choline + Acetyl-CoA cholinergic nerve terminal HA 4 Choline + Acetate 3 AChE ACh Receptor
1
2
乙酰胆碱的生物合成及降解
Serine decarboxylase HO NH2 Serine N+(CH3)3 Choline O Acetylcholinesterase CH3 OH + HO Acetic acid N+(CH3)3 Choline Choline acetyltransferase CH3 O O N+(CH3)3 Choline N-methyltransferase
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
CH3 H3C N O O
Neostigmine Bromide
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide
酯解部位 阴离子部位 疏水性区域
乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O O C
CH3
-
O O C Glu
O Ser
CH3 C O N
OH
-
O O C Glu
OH Ser
N
NH His
NH His
ACh-AChE 可逆复合物
O
-
乙酰化酶
CH3 C O H O Ser N
HO
COOH
NH2
HO
Acetylcholine
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素 Fasciculin与鼠 乙酰胆碱酯酶复 合物二聚体的条 带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常 丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成：
第十一章 乙酰胆碱酯酶抑制剂 （Acetylcholinesterase Inhibitors）
神经系统组成
神经系统
外周神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
传出神经系统
中枢神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统 交感神经系统
运动神经系统
局部麻醉药
副交感神经系统
传出神经系统
自主神经 CNS 运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 无神经节
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体
传出神经系 统药物的作 用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
交感
效应器
本章内容
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱结构
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
NH2
他克林 Tacrine
N
N
OCH3 OCH3 O
多奈哌齐 Donepezil
CH3 H3C N O O
CH3 N(CH3)2
利斯的明Rivastigmine
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH CH3 H N H3C N CH3 O NH2
H O O
-
O
C
Glu
O
C
Glu
OH Ser N NH His
NH His
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
+ AChE Ser OH + (CH3)3N
O O
CH3
(CH3)3N+
O
CH3
HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C O B
O Ser AChE O AChE Ser OH + H3C OH
O CH3O
加兰他敏 Galantamine
OH Cl Cl Cl p O OCH3 OCH3 Cl Cl
石杉碱甲 Huperzine A
O
p O
OCH3 OCH3
美曲膦酯 Metrifonate
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
本章要求
掌握：
乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 溴新斯的明的结构、性质及用途
O CH3 O N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline LA 6 Choline phosphorylcholine ACh ACh
HO N+(CH3)3 Br -
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O H2O O N+(CH3)3 Br (CH3)2N O C O Ser AChE
+
HO
N+(CH3)3 Br -
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O
OH
Neostigmine Bromide的发现
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(Cm Bromide
Br -
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
熟悉：
乙酰胆碱的生物合成及降解过程
了解：
多奈哌齐
用于重症肌无力和术后腹胀气及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
芳环部分 氨甲酸酯 N O X = -Br, -CH3SO4 O N+ . X季铵碱部分
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性