应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案
应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案_汪洋
蒙 特 卡 洛 模 拟 （Monte Carlo simulation） 是 一 种基于人工创造的随机事件或 “实验” 的分析方 法， 通常是通过计算机运行成千上万次模拟， 以 此获得较准确的指定目标的发生概率， 为决策提 供参考 [4]。 蒙特卡洛模拟目前在化学、 军工等领域 已广泛应用， 近年来进入医药学研究领域主要用 于抗生素给药方案的优选， 而用于抗癫痫药物的
（The Children’ s Hospital of Wuhan， Wuhan HUBEI 430016， China）
［KEY WORDS］ lamotrigine； child； epilepsy； dosage regimen； Monte Carlo simulation
［ ABSTRACT］ AIM To estimate and optimize the dosage regimens of lamotrigine for children with the utilization of Monte Carlo simulation based on pharmacokinetics/pharmacodynamics （ PK/PD） . METHODS Children population pharmacokinetic data of lamotrigine was obtained from the published literatures. Ten
蒙特卡洛模拟评价革兰阴性菌感染的β-内酰胺给药方案
1.4 蒙特卡洛模拟
模拟采用 Crystal Ball 软件（美国 Decisioneering
公司，），假定药动学参数服从对数正态分布， 游离药物分数 f 服从均匀分布，MIC 服从离散分布，使用 5000 例次 模拟，用模拟出来的达标概率计算群体微生物指标的达到概率，即累 积反应分数(Cumulative fraction of response，CFR) [8 可作为首选给药方案。 2.结果 2.1 抗菌敏感性 在 SEANIR 项目报告的 1927 株非苛养革兰阴性杆菌
[6-10]
。本文以此评价 β-内酰胺药物对革兰阴性菌感染的给药方案，为
临床用药提供科学的客观依据。 1.材料和方法 1.1 细菌耐药监测 铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产 ESBL 大肠埃
希菌、产 ESBL 肺炎克雷伯菌、易产 AmpC 酶菌(阴沟肠杆菌、产气 肠杆菌、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属)等革兰阴性菌的 MIC50、MIC 90
、11]
，CFR 最高的
产 ESBLs 菌株和易产 AmpC 酶菌株(阴 中， 碳青霉烯类的活性最好[1]， 沟肠杆菌、 产气肠杆菌、 枸橼酸杆菌属、 沙雷菌属、 普通变形杆菌)100% 敏感。亚胺培南对鲍曼不动杆菌的敏感性为 80.8%，对铜绿假单胞菌 为 74.7%。对产 ESBLs 大肠埃希菌，头孢曲松钠的敏感率低于 15%， 头孢吡肟的敏感性（58.8%）稍低于头孢他啶（70.4%） 。 2.2 抗菌药效学 7 种 β-内酰胺药物的 18 种给药方案，对革兰阴性菌
抑菌/杀菌%T>MIC 指标的靶值，分别为 30%/50%、40%/70%和 20%/40%[9]。因为 MIC 是体外条件下测定的游离药物浓度，药动学往 往是测定总血浆药物浓度，各 β-内酰胺药物的血浆蛋白结合率 （protein boundings，PBs）差异较大，所以将总血药浓度转化成游离 浓度，用前缀 f（f =1－PBs）表示。按静脉输注一室模型处理时[11]，
蒙特卡洛模拟在抗菌药物治疗方面的应用
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.02.014基金项目:国家自然科学基金青年科学基金(81301662);中国博士后科学基金(2013M 532151)作者单位:100088北京,解放军第二炮兵总医院药学部(周静超㊁马萍㊁王丹),肝胆外科(周丁华),呼吸科(张睢扬);100039北京,二炮政治部永定路干休所(陈琛)蒙特卡洛模拟在抗菌药物治疗方面的应用周静超 马萍 陈琛 周丁华 张睢扬 王丹ʌ摘要ɔ 蒙特卡洛模拟是一种概率分析方法,可以对单一或混合因素进行模拟㊂本综述介绍蒙特卡洛模拟用于各类抗菌药物药效学研究中,预测和评价抗菌效果,优化给药方案,为指导临床用药提供了科学㊁有力的数学依据㊂蒙特卡洛模拟为临床抗菌药物药效学研究与评价开辟了新思路㊁新方法㊂蒙特卡洛模拟抗菌药物药效在国外得到广泛的应用,而在国内应用很少,旨在大力推广,以便更好地指导临床安全㊁合理用药㊂ʌ关键词ɔ 蒙特卡洛;药代动力学/药效学;给药方案;抗菌药物;达标概率A p p l i c a t i o no fM o n t eC a r l o s i m u l a t i o n i na n t i m i c r o b i a l a g e n t s t h e r a p y Z h o uJ i n g c h a o *,M aP i n g ,C h e n C h e n ,Z h o u D i n g h u a ,Z h a n g S u i y a n g ,W a n g D a n .*D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,t h eS e c o n d A r t i l l e r yG e n e r a lH o s p i t a l o f P L A ,B e i j i n g 100088,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ M o n t eC a r l o s i m u l a t i o n i s a p r o b a b a l i t y a n a l y t i c a lm e t h o d ,w h i c hc a ns i m u l a t e s i n gl eo r a d m i x t u r e f a c t o r s .T h e p r e s e n t o v e r v i e w i n t r o d u c e s t h e u s e o fM o n t eC a r l o s i m u l a t i o n o n t h e i n v e s t i g a t i o n o f m a n y a n t i b a c t e r i a l s p h a r m a c o d y n a m i c s t o o p t i m i z e d o s a g e r e g i m e n ,f o r e c a s t i n g a n d e v a l u a t i n g a n t i b a c t e r i a le f f e c t .T h e m e t h o d p r o v i d e s a s c i e n t i f i c a n d f o r c i b l e m a t h e m a t i c s e v i d e n c ef o rc l i n i c a l m e d i c a t i o n .M o n t e C a r l os i m u l a t i o ne s t a b l i s h e st h en e w i d e a sa n d m e t h o df o rt h ei n v e s t i ga t i o na n d e v a l u a t i o no n c l i n i c a la n t ib ac t e r i a l s p h a r m a c od y n a m i c s .M o n te C a r l o s i m u l a t i o ni s w i d e l y u s e df o r s i m u l a t i ng a n t i b a c t e r i a l s ph a r m a c o d y n a mi ca b r o a d ,b u t i nc h i n a i t i sr a r e l y e m p l o y e d ,s ot h ea i m o f t h e o v e r v i e wi sv i g o r o u s l yg e n e r a l i z i n g t h i s m e t h o di no r d e rt o p r e f e r a b l ygu i d ec l i n i c a ls a f ea n dr a t i o n a l a d m i n i s r a t i o n .ʌK e y wo r d s ɔ M o n t e c a r l o ;P K /P D ;D o s i n g r e g i m e n ;A n t i m i c r o b i a l a g e n t s ;P T A 在临床抗菌药物的使用中,抗菌药物滥用㊁细菌耐药性增强成了临床关注的重点,而临床上没有简单的方法预测抗菌疗效,并且由于受试者有限,无法准确广泛地反映群体药效学㊂因此,应用蒙特卡洛模拟评价和优化给药方案,指导临床用药,并且预测抗菌药物的药物疗效,可以有效地避免抗菌药物的滥用和细菌耐药性的发生,对临床合理用药具有重要的意义㊂蒙特卡洛模拟法是一种可以对单一因素或混合因素进行随机模拟的计算方法,20世纪40年代中期随着电子科学技术的兴起,为适应当时原子能事业的发展在二战时期被提出㊂其名字来源于摩纳哥著名赌城蒙特卡洛㊂B o n a t e [1]解释蒙特卡洛模拟的原理是建立一个模型,所建模型中的相关参数(输入的数据)的样本分布必须给定一个范围,比如均值和相对标准偏差,之后利用蒙特卡洛模拟重复模拟模型,每次引入1个不同的符合该范围的随机值,并自动输出1个可能的结果(输出数据),随着模拟次数的增加,所得的数据也相应增加,当模拟的次数足够多时,统计输出数据能达到目标范围的概率,这样得到的结果相对会更精确㊂蒙特卡洛模拟广泛用于抗菌药物的治疗方案的评价㊁比较㊁优化中,它与药物的P K /P D 结合,能形象合理地说明抗菌药物的治疗效果,指导临床用药㊂1 水溶性抗菌药物的蒙特卡洛模拟水溶性抗菌药优先分布于血管内和间隙体液中,不能够通过脂质细胞膜,细胞内不能通过渗透达到有效的浓度,不能杀灭细胞内的病原菌㊂在临床上其杀菌作用依赖于游离血药浓度大于最小抑菌浓度的时间占给药时间的比例(f T>M I C )大于某一定㊃141㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2014,V o l .34,N o .2值的比值,称为达标概率(P T A),有时也考察谷浓度和累积反应分数㊂为了使抗菌药物获得理想的药效学目标,曾经提出了3种方案[2-3],即增加每次给药剂量㊁增加每天给药次数和延长每次给药时间㊂应用蒙特卡洛模拟,可以既准确又快速地获得结果,评价给药方案,指导临床用药㊂1.12种方案联合优化给药方案 B u l i t t a等[4]在健康受试者中研究3种哌拉西林静脉给药方案(4g/6h,5m i n;4g/6h,30m i n;6g/8h,5h)㊂通过蒙特卡洛模拟预测P T A(f T>M I C>50%)㊂结果显示给药方案(4g/6h,30m i n)在M I Cɤ12m g/L 时达到很好的P T A(ȡ90%)㊂而给药方案(6g/ 8h,5h)在M I Cɤ48m g/L时达到高的P T A㊂所以,对于高耐药性的细菌可以通过延长输注时间和提高给药剂量来提高药效㊂H i g u c h i等[5]对头孢吡肟在治疗外科腹腔内感染的P T A进行过蒙特卡洛模拟㊂结果显示对于铜绿假单胞杆菌,1g/8h或2g/12h给药方案抑菌和杀菌的P T A不能达到85%㊂因此在临床拟杆菌属的治疗中可以尝试通过加大给药量(2g/次)和缩短给药间隔(1次/6h)来改善抑菌杀菌效果㊂I k a w a等[6]的蒙特卡洛模拟结果显示:对铜绿假单胞菌,美罗培南(1g/8h)和比阿培南(0.6g/8h)的P T A分别是80.7%和71.9%㊂因此在铜绿假单胞菌引起的感染的治疗中,临床医师可以尝试将药物的输注时间延长到3h,并且每6小时给药1次㊂S t e i n等[7]也通过蒙特卡洛模拟证明在发热中性粒细胞减少症患者中增加多里培南给药剂量和延长输注可能是治疗革兰阴性菌(如铜绿假单胞杆菌)感染的最佳的方法㊂A k e r s等[8]用蒙特卡洛模拟10000例 患者 评价阿米卡星每日1次给药用于烧伤患者的药效是否受伴随持续静脉过滤的影响㊂结果显示:清除率和累积反应分数在两组患者中是相似的㊂因此阿米卡星P T A低主要因为比较高的M I C而不是由于持续静脉血滤过对阿米卡星的快速清除㊂所以在临床上应加大阿米卡星的给药量或延长给药间隔,提高P T A㊂1.2延长输注优化给药方案I k a w a等[9]在儿科患者群体药代动力学的基础上应用蒙特卡洛模拟评价头孢唑兰给药方案对普通细菌杀菌作用的P T A (70%f T>M I C)㊂结果显示:给药方案(20/40m g/次, 4次/d,0.5h)比给药方案(3次/d)有效,在大部分典型患者中对普通细菌具有充分的杀菌效应(大肠杆菌㊁肺炎链球菌㊁流感杆菌和铜绿假单胞杆菌)㊂最终,研究通过实际数据说明延长输注能增强临床疗效㊂L e e等[10]用蒙特卡洛模拟亚胺培南/西司他丁和美罗培南不同给药方案(1000m g/次,30m i n 或3h)㊂结果显示:延长输注提高了药物对多种细菌的累积P T A,优化亚胺培南/西司他丁和美罗培南的杀菌效力㊂P a t e l等[11]也通过蒙特卡洛模拟哌拉西林-他唑巴坦传统输注和延长输注给药方案的P T A(50%f T>M I C)㊂结果显示:传统给药方案在一定范围的M I C值的P T A具有最大的可变性,延长输注哌拉西林-他唑巴坦给药方案的P T A在M I Cɤ8m g/L时ȡ80%㊂所以,应该个体化给药,并进行延长输注㊂I s l a等[12]通过蒙特卡洛模拟评价儿科急性中耳炎治疗中抗菌药的药效㊂结果显示:阿莫西林对肺炎链球菌的累积反应分数为83%~96%,对流感杆菌的累积反应分数为78%~ 86%㊂阿莫西林/克拉维酸钾的累积反应分数总是大于85%㊂所以,高剂量的阿莫西林(至少80m g㊃k g-1㊃d-1)应该是治疗普通感染的首选方法,然而阿莫西林/克拉维酸钾(40m g㊃k g-1㊃d-1)是治疗严重感染的优先方案㊂进行3d的头孢三嗪疗法,它的累积反应分数范围为70%~84%,在临床上如果延长给药时间,进行巩固治疗可能达到更好的治疗效果㊂1.3增加给药剂量优化给药方案 Z o b e l l等[13]执行10000例 患者 的蒙特卡洛模拟,结果显示:替卡西林-克拉维酸钾达到微生物抑菌效率的P K/P D 目标(f T>M I C)ȡ30%㊁杀菌效率(f T>M I C)ȡ50%的剂量高于食品药品监督管理局批准的剂量㊂在选择的儿科人群中,模拟证明该剂量在M I C< 16m g/L时对假单胞细菌属的杀菌效应是有效的㊂在M I Cȡ32m g/L时,对铜绿假单胞杆菌的抑菌和杀菌效应不能经常达到,这种情况可能是由于给药量不够或细菌耐药性增强㊂所以,临床上应根据实际情况适当加大给药剂量,并实时监测细菌耐药性和用药安全性,调整用药方案㊂Y a m a d a等[14]通过蒙特卡洛模拟简化对于肾功能不全患者的替考拉宁给药方案,简化的给药剂量预计达到15~ 30μg/m l㊂这些患者接受标准的负荷剂量给药方案(第1天:400m g/次,2次/d,后2天:1次/d)㊂蒙特卡洛模拟评估初始负荷给药后72h和稳定状态下替考拉宁的谷浓度达到15~30μg/m l的百分率分别为43%~65%和61%~82%㊂因此,可以考虑增加负荷剂量,并保持维持剂量㊂1.4蒙特卡洛模拟评价给药方案 W i t t a u等[15]在研究中给予接受外科结肠手术的患者单剂量1g的厄他培南㊂蒙特卡洛模拟P K/P D结果:在M I C>㊃241㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2014,V o l.34,N o.22m g/L时,厄他培南对抑菌目标(f T>M I C=20%)能获得有效的P T A,在M I C=0.25~0.5m g/L时达到最大杀菌目标(f T>M I C=40%)㊂最终数据表明:1g厄他培南给药剂量能充分地达到杀菌效果㊂C a n u t等[16]通过蒙特卡洛模拟评价4个西方欧洲国家利奈唑胺和达托霉素在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗中的P K/P D㊂计算P T A和累积反应分数㊂最终得出结论,每12小时600m g利奈唑胺在4个国家是充分的,在英国和爱尔兰至少需要8m g/k g的达托霉素,但是在西班牙和比利时4m g/k g的达托霉素就已经足够㊂蒙特卡洛模拟摆脱了临床上经验性的药效评价,为药物P K/P D评估提供了真实可靠的依据㊂并且说明由于不同国家人口体质不同㊁细菌耐药性不同,所以从群体学角度来看,给药方案不仅要个体化,还要国家化㊂B o u r g u i g n o n等[17]通过蒙特卡洛模拟评价3种庆大霉素给药方案在老年患者中达到确定的P K/P D目标的能力㊂得出结论:临床上选择给药方案(3g/次,1次/d),由于患者肌酐清除率的影响,需要个体化给药㊂M e h r o t r a等[18]通过蒙特卡洛模拟评价4个通常针对早产儿或足月婴儿的万古霉素给药方案达到旧的治疗学目标血清谷浓度5~ 15m g/L和新建议的靶向目标15~20m g/L的概率㊂最终得出结论,基于血清肌酸酐的万古霉素给药方案比其他方案更有可能达到谷浓度5~15m g/L㊂4个给药方案都不能在患者中达到目标谷浓度15~ 20m g/L㊂所以应增加试验验证新靶向目标的准确性和调整给药方案㊂2脂溶性抗菌药物的蒙特卡洛模拟脂溶性抗菌药能够通过脂质细胞膜,分布细胞内和进入脂肪组织,能杀灭细胞内的病原菌㊂这类抗菌药药效多数与药物峰浓度有关,峰浓度越大,杀菌效果越好,药效指标是0~24h时间段曲线下面积(A U C)与M I C的比值(A U C0-24/M I C)和峰浓度(C m a x)与M I C的比值(C m a x/M I C)㊂通过模拟其P T A,评价给药方案,合理临床用药㊂D e g u c h i等[19]应用蒙特卡洛模拟10000例 患者 评价左氧氟沙星4种给药方案(500m g/次, 3次/d;100m g/次,2次/d;200m g/次,1次/d; 200m g/次,3次/d),计算A U C0-24/M I C和C m a x/ M I C,预测微生物学效果和复杂的泌尿道感染中大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌对氟喹诺酮的选择耐药性㊂4种给药方案对大肠杆菌的清除率是相似的㊂(200m g/次,3次/d)和(200m g/次,1次/d)给药方案在对铜绿假单胞杆菌的清除中产生更高的P T A A U C0-24/M I C目标(57.5%)和C m a x/M I C目标(55.1%)㊂对于达到预防氟喹诺酮耐药性发生的C m a x/M I C目标的可能性,每天1次给药方案(66.8%)与多次给药方案(62.3%~66.2%)对大肠杆菌无区别,左氧氟沙星的给药方案(500m g/次, 1次/d)产生更高的P T A,减少了复杂泌尿道感染中氟喹诺酮选择性耐药的危险㊂所以,对于浓度依赖型抗菌药物,增加给药次数对药物疗效影响不大,提高临床疗效的首要方法是适当增加给药剂量,减少给药次数,大多数药物每天给药1次最适宜㊂Y o s h i d a等[20]应用蒙特卡洛模拟进行P K/P D 分析评价莫西沙星在后天免疫性群体细菌性肺炎患者中的用药安全性和有效性㊂目标的A U C/M I C 比值被设定为ȡ30和C m a x/M I C比值ȡ5,这两组参数的P T A分别为97.36%和96.71%,得出结论:莫西沙星(400m g,1次/d)在后天免疫性群体细菌性肺炎的治疗中是有用的,显示出极高的安全性和有效性,由于抗生素后效应,一次给药方案能很好地抑制耐药性的发生㊂G u i l l o t等[21]应用蒙特卡洛模拟研究重度营养不良患儿口服环丙沙星给药方案的群体药代动力学㊂在研究中,严重营养不良的住院儿童口服一定量的环丙沙星(10m g/k g,12h)㊂蒙特卡洛模拟给药方案达到A U C0-24/M I Cȡ125的概率㊂结果显示上述剂量稍低,应该提高给药剂量,提高其C m a x,环丙沙星的给药方案(30m g㊃k g-1㊃d-1)可能是个合适的抗生素选择㊂A b e等[22]使用蒙特卡洛模拟计算帕珠沙星甲磺酸盐A U C/M I C的P T A㊂比较给药方案(1次/d;2次/d)对每种细菌的杀菌效果㊂A U C/ M I C目标值:对肺炎链球菌的A U C/M I Cȡ30,对其他种类的细菌(铜绿假单胞杆菌㊁流感杆菌㊁肺炎克雷伯杆菌)的A U C/M I Cȡ125㊂结果给予500m g,2次/d的患者组显示最高的P T A A U C/ M I C㊂研究结果显示每天给药2次的效果优于1次给药,这可能由于500m g药量不足,不能达到较高的C m a x,而每天给药2次虽然可以获得较高的P T A,但是容易促进细菌耐药性的发生,所以给药方案(1000m g/次,1次/d)可能是临床用药的最佳选择㊂3结语综上所述,蒙特卡洛模拟广泛用于国外各类抗菌药物的临床用药和药效学评价,它不仅节约了大量的成本,并且操作迅速,真实可靠,把不可能达到的n例 患者 的临床试验变为现实,为优化给药方㊃341㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2014,V o l.34,N o.2案㊁指导临床用药带来了很大的便利㊂蒙特卡洛在临床上还可以用于2个方面:①蒙特卡洛模拟对同一疾病的治疗药物进行药效学对比,再结合其不良反应和相关细菌耐药性对药物进行综合评价,进行药物淘汰和筛选;②可以通过蒙特卡洛模拟探究某种影响因素对抗菌药药效学的影响程度,进行个体化给药㊂而在临床上也存在2个问题:①对于抗菌药物,临床上无法测得靶点的药物浓度,只是以血药浓度代替,两者之间差别较大,所以我院引入新技术 微透析技术,可以 活体㊁微创㊁实时㊁高效 地测得靶点的药物浓度,再结合蒙特卡洛进行P K/P D 模拟,可以准确真实地评价药物的杀菌作用㊂②蒙特卡洛模拟虽然在国外应用广泛,但在国内临床用药上应用有限,它的作用还没有得到临床医师的关注,究其可能原因:一是蒙特卡洛模拟的应用软件(c r y s t a l b a l l)是由国外发展起来的,国内大多数人不了解该软件的操作和分析;二是蒙特卡洛模拟作为一个简单的方法能够解决复杂的问题,国内研究人员可能对它的准确性表示怀疑㊂根据以上综述,蒙特卡洛模拟已广泛地用于指导国外临床抗菌用药,其可行性已被证实,所以蒙特卡洛作为一个既准确又快速的药效学评价工具,亟待大力推广㊂参考文献[1] B o n a t eP L.A b r i e f i n t r o d u c t i o nt o M o n t eC a r l os i m u l a t i o n[J].C l i nP h a r m a c o k i n e t,2001,40:15-22.[2] L o d i s e T P,L o m a e s t r o B M,D r u s a n o G L.A p p l i c a t i o n o fa n t i m i c r ob i a l p h a r m ac od y n a m i c c o n ce p t s i n t o c l i n i c a lp r a c t i c e:f o c u so nb e t a-l a c t a m a n t i b i o t i c s:i n s i g h t sf r o m t h eS o c i e t y o f I n f e c t i o u s D i s e a s e s P h a r m a 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i o nb y M o n t eC a r l o s i m u l a t i o n o f l e v o f l o x a c i n d o s i n g f o r c o m p l i c a t e d㊃441㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2014,V o l.34,N o.2u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n s c a u s e d b y E s c h e r i c h i a c o l i o r P s e u d o m o n a s a e r u gi n o s a [J ].JI n f e c tC h e m o t h e r ,2011,17:726-730.[20] Y o s h i d aK ,O k i m o t o N ,K i s h i m o t o M ,e ta l .E f f i c a c y an d s a f e t y o f m o x i f l o x a c i n f o r c o mm u n i t y -a c q u i r e d b a c t e r i a l p n e u m o n i ab a s e do n p h a r m a c o k i n e t i ca n a l y s i s [J ].JI n f e c t C h e m o t h e r ,2011,17:678-685.[21] G u i l l o t E ,S e r m e t I ,F e r r o n i A ,e t a l .S u b o pt i m a l c i p r o f l o x a c i n d o s i n g a s a p o t e n t i a l c a u s e o f d e c r e a s e d P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a s u s c e p t i b i l i t y i n c h i l d r e nw i t h c ys t i c f i b r o s i s [J ].P h a r m a c o t h e r a p y,2010,30:1252-1258.[22] A b eN ,F u k u d aS ,N a k a m u r aA ,e t a l .E v a l u a t i o no f t a r ge t a t t a i n m e n t r a t eof p a z u f l o x a c i n m e s i l a t eu s i ng Mo n t eC a r l o s i m u l a t i o nm e t h o d [J ].J pn JA n t i b i o t ,2010,63:319-325.(收稿日期:2013-04-15﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃‘特发性肺纤维化专题研讨会“暨‘疑难肺部疾病临床诊治“国家级继续教育学习班通知由中华医学会呼吸病分会间质病学组㊁同济大学医学院㊁上海医学会肺科学分会和同济大学附属上海市肺科医院共同主办的‘特发性肺纤维化专题研讨会“暨疑难肺部疾病临床诊治国家级继续教育学习班定于2014年6月7日在上海举办㊂此次会议将集中围绕特发性肺纤维化(I P F )的相关问题展开研讨,内容涉及I P F 疾病的病因和发病机理最新研究进展㊁诊断分析思路及鉴别诊断方法,急性加重㊁其他合并疾病㊁新的治疗药物和方法等热点和难点问题展开全面而深入地讨论;还有精彩的疑难病例讨论㊂届时将邀请在本研究领域有着高深造诣的国内外专家学者前来讲学,包括在间质病领域的国际顶尖专家K e v i nK.B r o w n 教授(N a t i o n a l J e w i s h H e a l t h )也欣然应允前来交流最新的国际研究进展㊂同时也欢迎全国各地的专家和学者提供疑难病例参与研讨㊂呼吸内科和其他临床科室的医师均可报名参加㊂研讨会共32学时,授予国家级继续教育Ⅰ类学分10分㊂报名截止日期:2014年5月30日㊂可通过电话㊁传真或E m a i l 报名,请告之姓名㊁单位㊁联系地址等,以便寄去详细通知㊂联系人:金晓凤联系电话:021-********-2101传真:021-********E m a i l :x i a o f e n g j i n 2012@163.c o m 来信请寄:上海市杨浦区政民路507号,上海市肺科医院1号楼8楼,金晓凤收㊂邮编:200433中华医学会呼吸病分会间质病学组同济大学医学院上海医学会肺科学分会同济大学附属上海市肺科医院2014年1月6日㊃541㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2014,V o l .34,N o .2。
应用蒙特卡洛模拟法评估伏立康唑临床给药方案
应用蒙特卡洛模拟法评估伏立康唑临床给药方案罗轶凡;任利翔;孙琦;姜明燕【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2017(028)014【摘要】OBJECTIVE:To provide reference for clinical individual medication of voriconatole. METHODS:The distribution of MIC of voriconazole to Aspergillus fumigatus and Candida albicans were summarized as well as the pharmacokinetic parameters of voriconazole in different populations. Using probability of target attainment(PTA)and cumulative fraction of response(CFR)as indexes,crystal ball software 11.1.2.4 was used for Monte Carlo simulation of different dosage regimens of same population and same dosage regimen of different populations. RESULTS:For children with impaired immunity,when the drug doses of were 4,6 mg/kg and MIC was lower than 0.125 mg/L,PTA was higher than 90%;when the drug doses was increased to 8 mg/kg and MIC was lower than 0.125 mg/L,PTA was higher than 90%. For different populations receiving same dosage regimens(4 mg/kg),MIC of teenagers with impaired immunity was lower than 0.25 mg/L and those of healthy adults,patients underwent hematopoietic stem cell transplantation and adults with impaired immunity were all lower than 0.5 mg/L,PTA was higher than 90%. CFR to A. fumigatus were42.53%,58.41%,77.74%,70.16%,89.40%,93.72%,95.42% and CFR to C. albicans were 96.68%,97.13%,97.94%,97.54%,98.07%,98.28%,98.35%among children with impaired immunity receiving different drug doses(4,6,8 mg/kg)and dif-ferent populations receiving drug dose of 4 mg/kg(teenagers with impaired immunity,healthy adults,patients underwent hemato-poietic stem cell transplantation,adults with impaired immunity). CONCLUSIONS:Various dosage regimens of different popula-tions included in this study could effectively control C. albicans infection. It is necessary to increase the drug dose of children and teenagers with impaired immunity in order to meet the needs of A. fumigatus infection treatment.%目的:为伏立康唑临床个体化用药提供参考.方法:汇总伏立康唑对烟曲霉和白色念珠菌的最低抑菌浓度(MIC)分布情况,以及伏立康唑在不同人群中的药动学参数,采用水晶球软件11.1.2.4对同一人群不同给药方案和不同人群同一给药方案进行蒙特卡洛模拟(MCS),以达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR)为评价指标.结果:当免疫功能低下儿童的给药剂量为4、6 mg/kg时,MIC≤0.125 mg/L即可满足PTA>90%;当给药剂量增加至8 mg/kg时,MIC≤0.25 mg/L才可满足PTA>90%.对于应用相同给药方案(4 mg/kg)的不用人群而言,免疫功能低下青少年的MIC≤0.25 mg/L,健康成年人、造血干细胞移植患者、免疫功能低下成年人的MIC≤0.5 mg/L时,可满足PTA>90%.免疫功能低下儿童不同给药剂量(4、6、8 mg/kg)以及给药剂量同为4 mg/kg的不同人群(免疫功能低下青少年、健康成年人、造血干细胞移植患者、免疫功能低下成年人)对烟曲霉的CFR值分别为42.53%、58.41%、77.74%、70.16%、89.40%、93.72%、95.42%,对白色念珠菌的CFR值分别为96.68%、97.13%、97.94%、97.54%、98.07%、98.28%、98.35%.结论:上述纳入研究的不同人群的各种给药方案均能有效控制白色念珠菌感染,而对于免疫功能低下儿童和青少年则需适当增加给药剂量以满足烟曲霉感染临床治疗的需要.【总页数】5页(P1907-1911)【作者】罗轶凡;任利翔;孙琦;姜明燕【作者单位】中国医科大学附属第一医院药学部,沈阳 110001;中国医科大学药学院,沈阳 110001;沈阳化工研究院安全评价中心,沈阳 110021;中国医科大学药学院,沈阳 110001;中国医科大学附属第一医院药学部,沈阳 110001【正文语种】中文【中图分类】R969.3【相关文献】1.蒙特卡洛模拟法在城中村拆迁改造风险评估中的应用 [J], 张会敏;董玉娟2.蒙特卡洛模拟法在项目评估风险分析中的应用--以青岛海信房地产目标成本测算工具表为例 [J], 向为民;张箭3.蒙特卡洛模拟法在项目评估风险分析中的应用——以青岛海信房地产目标成本测算工具表为例 [J], 向为民;张箭;4.蒙特卡洛模拟法在房地产投资风险评估中的应用 [J], 王寅5.蒙特卡洛模拟法在抗菌药物治疗ICU患者大肠埃希菌感染时初始给药方案制订中的应用 [J], 姚欣凯; 吴洪文; 刘海林; 凌宙贵因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌感染时的抗菌药物给药方案
应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌感染时的抗菌药物给药方案张芹【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2017(34)7【摘要】目的根据药动/药效(PK/PD)理论应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli)感染者的给药方案.方法调查笔者所在医院E.coli感染时的应用抗菌药物的情况,将出现频率较高的静脉滴注头孢曲松、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦和美罗培南各给药方案进行蒙特卡罗模拟,以获最佳治疗方案.结果对目标MIC大肠埃希菌的CFR均达标的方案有:头孢曲松3种给药方案2.0 g、1次/d,3.0 g、1次/d和2.0 g、1次/12h;阿米卡星3种给药方案5.0 mg/kg、10.0 mg/kg、18.0 mg/kg(成人每日总量不超过1.5 g);哌拉西林他唑巴坦2种给药方案4.5 g、1次/8 h,4.5 g、1次/6h;美罗培南4种给药方案0.5 g、1次/6h,1.0 g、1次/8 h,0.5 g、1次/6h,2.0 g、1次/6h.结论对时间依赖性抗菌药物采用增加给药频次或对浓度依赖型抗菌药物采用增加给药剂量是对耐药菌的优选用药方案.【总页数】3页(P635-637)【作者】张芹【作者单位】458030河南鹤壁,鹤壁市人民医院【正文语种】中文【中图分类】R969.3【相关文献】1.应用蒙特卡罗模拟优化肺炎克雷伯菌感染时美罗培南的给药方案 [J], 张芹2.蒙特卡罗模拟优化β-内酰胺类药物治疗尿路大肠埃希菌感染的给药方案 [J], 赖香茂;刘晓萍;曾健文;欧阳资章;汤英贤3.蒙特卡洛模拟法在抗菌药物治疗ICU患者大肠埃希菌感染时初始给药方案制订中的应用 [J], 姚欣凯; 吴洪文; 刘海林; 凌宙贵4.基于PK/PD模型和蒙特卡罗模拟优化肺炎克雷伯菌感染时初始给药方案的研究[J], 王莹;赵静怡;姚银辉;胡久丽;赵新红5.蒙特卡罗模拟优化β-内酰胺类药物治疗尿路大肠埃希菌感染的给药方案 [J], 赖香茂[1];刘晓萍[2];曾健文[1];欧阳资章[2];汤英贤[3]因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
应用蒙特卡洛模拟法观察比阿培南在不同给药方案下的目标获取概率
应用蒙特卡洛模拟法观察比阿培南在不同给药方案下的目标获取概率蔡艳;张抗怀;王娜;方宇【期刊名称】《药学服务与研究》【年(卷),期】2015(15)4【摘要】目的:研究比阿培南不同给药方案对不同最低抑菌浓度(MIC)微生物的目标获取概率(PTA)。
方法:采用蒙特卡洛模拟方法,使用中国人群药动学参数,引入给药剂量、给药间隔和输注时间进行模拟。
结果:对于MIC≥0.5mg/L的致病菌,任何方案的比阿培南都难以达到治疗效果。
MIC为0.25mg/L时,仅300mg,q6h,输注2h或3h可以达到较高的目标获取概率(PTA>90%)。
MIC≤0.13mg/L时,不同给药方案的PTA与日剂量、给药间隔及输注时间相关。
结论:比阿培南常规给药方案可能仅在治疗MIC较低的致病菌时有效。
【总页数】4页(P257-260)【关键词】比阿培南;蒙特卡洛模拟;药代动力学【作者】蔡艳;张抗怀;王娜;方宇【作者单位】西安交通大学第二附属医院药学部;西安交通大学药学院药事管理系【正文语种】中文【中图分类】R978.11;R969.1【相关文献】1.亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦对医院获得革兰阴性菌感染治疗方案的蒙特卡洛模拟评估 [J], 肖永红;胡云建2.应用蒙特卡洛模拟法对注射用比阿培南三种给药方案临床药代动力学药效学的观察 [J], 朱建国;杭永付;高杰;张险峰;缪丽燕3.亚胺培南抗外科术后感染的给药方案结合蒙特卡洛模拟的药物经济学评价 [J], 陈欣;徐雅晶;李英;王莉;冯婉玉4.蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案 [J], 肖永红;胡云建5.亚胺培南/西司他丁治疗血流感染的蒙特卡洛模拟方案与其临床疗效的相关性研究 [J], 展冠军;朱国龙;戴真南;陆瑾因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
蒙特卡罗模拟法评价和优化哌拉西林钠他唑巴坦的治疗方案
211243410_蒙特卡洛模拟法评价念珠菌性尿路感染时氟康唑的给药方案
㊃论著㊃蒙特卡洛模拟法评价念珠菌性尿路感染时氟康唑的给药方案张梦翔 徐玥玮 杨满琴(安徽中医药大学第二附属医院药学部,合肥230061)ʌ摘要ɔ 目的 结合氟康唑的药动/药效(P K /P D )模型,运用蒙特卡洛模拟2种氟康唑给药方案对白念珠菌及光滑念珠菌引起的真菌性尿路感染的治疗效果以提示临床在不同情况下选择有效地给药方案㊂方法 回顾性收集我院2020年1月至2021年12月这两年内通过P HO E N I X 100全自动微生物鉴定药敏分析系统检测过氟康唑对其最小抑菌浓度(m i n i m u m i n -h i b i t o r y co n c e n t r a t i o n ,M I C )值的真菌性尿路感染患者尿液标本中分离出的白念珠菌及光滑念珠菌,并运用蒙特卡洛模拟法分别模拟两种常见的氟康唑给药方案对 5000名念珠菌致真菌性尿路感染患者 的临床疗效,得到达标概率(p r o b a b i l i t yo f t a r ge t a t t a i n m e n t ,P T A ),并计算各方案以A U I C ȡ25抗感染成功为目标阈值的累计反应分数(c u m u l a t i v ef r a c t i o n o f r e -s po n s e ,C F R )㊂结果 共计分离出白念珠菌㊁光滑念珠菌分别73株与108株(共计181株),其对氟康唑的耐药率分别为12.3%㊁57.4%㊂200m g/d 给药方案的氟康唑对于白念珠菌及光滑念珠菌的C F R 均小于90%(分别为85.85%和38.08%),400m g/d 给药方案的氟康唑对于白念珠菌的C F R>90%(为90.15%),对光滑念珠菌的C F R<90%(为45.54%)㊂当白念珠菌及光滑念珠菌的M I C ɤ4m g/L 时,2种给药方案的P T A 均大于90%,当白念珠菌及光滑念珠菌的M I C ɤ8m g /L 时,400m g /d 的给药方案P T A 均大于90%㊂结论 400m g/d 的氟康唑对于白念珠菌感染导致的尿路感染能达到满意的抗感染治疗效果,而对于光滑念珠菌导致的尿路感染时,两种治疗方案均不能达到满意的抗感染治疗效果,存在较大治疗失败风险㊂对于此类耐氟康唑念珠菌感染导致的尿路感染,氟康唑治疗成功概率低,建议采用相关指南推荐的其他药物例如两性霉素B 进行治疗㊂ʌ关键词ɔ 真菌性尿路感染;蒙特卡洛模拟;给药方案;念珠菌属ʌ中图分类号ɔ R 519.3 ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ 1673-3827(2023)18-0135-05C l i n i c a l d o s a g e r e g i m e n s o f f l u c o n a z o l e e v a l u a t e d b y M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n i n c a n d i d a l u r i n a r yt r a c t i n f e c t i o n Z HA N G M e n g x i a n g ,X U Y u e w e i ,Y A N G M a n qi n (D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,T h e s e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u i U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,H e f e i 230061,C h i n a )ʌA b s t r a c t ɔ O b je c t i v e T o p r o v i d e r ef e r e n c e f o r c l i n i c a l i n d i v i d u a l m e d i c a t i o n o f f l u c o n a z o l e b y c o m b i n i ng P K /P D a n d M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n .M e th o d s C a n di d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a s t r a i n s i s o l a t e d f r o m u r i n e s a m p l e s o f p a t i e n t s w i t h u -r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n i n o u r h o s p i t a l f r o m J a n u a r y 2020t o D e c e m b e r 2021w e r e c o l l e c t e d .T h e d i s t r i b u t i o n s o f M I C s (m i n i -m u m i n h i b i t o r y co n c e n t r a t i o n s ,M I C s )o f f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a w e r e s u mm a r i z e d a s w e l l a s t h e p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s o f f l u c o n a z o l e .U s i n g p r o b a b i l i t y o f t a r g e t a t t a i n m e n t (p r o b a b i l i t y o f t a r g e t a t t a i n m e n t ,P T A )a n d c u m u l a t i v e f r a c t i o n o f r e s p o n s e (c u m u l a t i v e f r a c t i o n o f r e s p o n s e ,C F R )a s i n d e x e s ,c r ys t a l b a l l s o f t w a r e 11.1.2.4w a s u s e d f o r M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n o f d i f f e r e n t d o s a g e r e gi m e n s .R e s u l t s A t o t a l o f 73s t r a i n s o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d 108s t r a i n s o f C a n d i d a g l a b r a t a w e r e i s o l a t e d (181s t r a i n s i n t o t a l ).T h e r e s i s t a n c e r a t e s t o f l u c o n a z o l e w e r e 12.3%a n d 57.4%r e s p e c t i v e l y .T h e C F R s o f 200m g/d f l u c o n a z o l e f o r C a n d i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a w e r e b o t h l e s s t h a n 90%(85.85%a n d 38.08%r e s p e c t i v e l y ).T h e C F R o f 400m g/d f l u c o n a z o l e f o r C a n d i d a a l b i c a n s w a s m o r e t h a n 90%(90.15%),a n d t h a t f o r C a n d i d a g l a b r a t a w a s l e s s t h a n 90%(45.54%).W h e n t h e M I C s o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a基金项目:安徽中医药大学校级科研项目(2019z r yb 23)作者简介:张梦翔,男(汉族),硕士研究生,主管药师.E -m a i l :t o j o s a k i @q q.c o m 通信作者:杨满琴,E -m a i l :282059179@q q.c o m ㊃531㊃ 中国真菌学杂志2023年4月第18卷第2期 C h i n J M y c o l ,A pr i l 2023,V o l 18,N o .2 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.g l a b r a t a w e r eɤ4m g/L,t h e P T A s o f200m g/d w e r e g r e a t e r t h a n90%;a n d w h e n t h e M I C s o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a w e r eɤ8m g/L,t h e P T A s o f400m g/d w e r e g r e a t e r t h a n90%.C o n c l u s i o n s400m g/d f l u c o n a z o l e c a n b e u p t o s t a n d a r d f o r u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n c a u s e d b y C a n d i d a a l b i c a n s i n f e c t i o n,c o n v e r s e l y,b o t h2o f d o s a g e r e g i m e n s c a n n o t b e u p t o s t a n d a r d i n C a n d i d a g l a b r a t a u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n.I t i s r e c o mm e n d e d t o u s e o t h e r d r u g s r e c o mm e n d e d b y r e l e v a n t g u i d e l i n e s,s u c h a s a m p h o t e r i c i n B.ʌK e y w o r d sɔf u n g a l u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n;M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n;d o s a g e r e g i m e n s;C a n d i d a s p p.[C h i n J M y c o l,2023,18(2):135-139]近年来,由于免疫抑制剂和广谱抗生素的使用,真菌性尿路感染已成为院内尿路感染的重要组成部分[1]㊂有文献报道,包括酵母菌,如新生隐球菌和细孢毛霉菌等其他真菌,在播散性感染过程中可能累及肾脏,但很少引起与尿路相关的感染,而念珠菌属似乎在泌尿道定植和引起侵袭性疾病的能力方面是独一无二的[2],这导致念珠菌是真菌性尿路感染(U T I)中最常见的病原真菌㊂念珠菌性U T I主要见于住院患者,在社区环境中不太常见㊂定植或污染通常是念珠菌病患者最常见的原因,而在U T I中最常见的则是白念珠菌及光滑念珠菌[3]㊂目前可以在尿液中达到所需浓度的抗真菌药物种类有限,诸如棘白菌素㊁伏立康唑,两性霉素脂质体等抗真菌效果较好的药物在尿液中浓度较低,很难起到治疗效果[4],只有氟康唑㊁5-氟胞嘧啶及两性霉素B能够较好地针对尿路感染中的真菌,其中氟康唑是临床上使用最多的药物[5]㊂但关于其针对真菌性尿路感染的给药剂量,目前尚无明确而统一的定论㊂因此,本研究针对我院近两年念珠菌性尿路感染患者中分离出的白念珠菌及光滑念珠菌的药敏结果,通过水晶球软件中蒙特卡洛模拟方法[又称随机抽样或统计试验方法,其工作原理为通过计算机软件(本研究使用水晶球软件)实现统计模拟或抽样从而 真实地 模拟实际过程,将所求解的问题同一定的概率模型相联系并进行大次数的模拟,以获得无限逼近问题精确解的近似解[6]]㊂模拟出不同给药剂量下氟康唑对我院念珠菌M I C 概率下的治疗达标概率(P T A),并评估累积反应分数(C F R)来评价目前常用的氟康唑给药剂量是否还能够达到治疗效果,旨在为临床优化给药方案提供参考㊂1材料与方法1.1菌株来源回顾性收集我院2020 2021年各临床科室送检的尿液标本并收集其中白念珠菌及光滑念珠菌资料,剔除同一患者一次在院期间多次检验中的具有重复M I C值的菌株,关于尿路感染定义参照2019版‘中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南“[7]㊂1.2菌株鉴定与药敏采用P h o e n i x100全自动微生物鉴定仪进行鉴定及药敏试验㊂药敏结果折点判定遵照C L S I M100执行㊂1.3给药方案参考氟康唑说明书㊁相关指南及实际中临床常用给药剂量,结合其P K/P D特性,设置200m g/d (200m g每日一次)和400m g/d(400m g每日一次)两种治疗方案㊂1.4 P K/P D方案在药物P K/P D理论中,氟康唑属于时间依赖性且具有长抗生素后效应(p o s t a n t i b i o t i c e f f e c t, P A E)的抗菌药物,同时氟康唑呈线性P K,其可基于A U C/M I C预测疗效㊂有关文献表明,当氟康唑A U C0~24与真菌M I C比值在12至25之间时具有显著的抗菌作用㊂当A U C0~24与真菌M I C的比值大于25时,药物治疗念珠菌感染治愈率高达80%以上;反之,当A U C0~24与真菌M I C的比值小于12时,药物治疗念珠菌感染治愈率仅为50%[8]㊂其有关计算公式及药动学数据如下[9]:C L=1.17ʃ0.28L/hA U C0~24=D o s e/C LA U I C=A U C0~24/M I C=D o s e/(C L㊃M I C)其中:清除率(C L):L/h;A U C0~24:m g㊃h/L;剂量(D o s e):m g;M I C:μg/m L㊂1.5蒙特卡洛模拟应用由美国O R A C L E公司水晶球软件(V11.1.2.44)进行蒙特卡洛模拟,具体步骤如下:①打开水晶球软件(其与e x c e l软件绑定,故相当于同时㊃631㊃中国真菌学杂志2023年4月第18卷第2期 C h i n J M y c o l,A p r i l2023,V o l18,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.打开e x c e l);②将方法1.2中得到的药敏结果与药敏分布表写入e x c e l中(分为两列,一列为M I C值,一列为分布概率);③将e x c e l中的C r y s t a l b a l l界面打开,设置定义假设按钮,选择 自定义假设 ,并将步骤2中得到的表以m i c为X轴,概率为Y轴填入,得到此次随机模拟中的M I C分布;④选择另一空白格,设置自定义假设为正态分布,并将从文献中得到的氟康唑C L(清除率)的均值ʃ标准差输入,得到此次随机模拟的C L分布;⑤在空白格中输入D o s e(给药量),并按照方法1.4中的公式设置e x c e l函数A U I C=A U C0~24/M I C=D o s e/(C L ㊃M I C),可以得到由一组随机条件下得到的A U I C值,最后设置模拟次数为5000次,点击开始按钮后可得到此次模拟的相关数据;⑥整理并记录数据㊂假设药动学参数C L服从正态分布,M I C服从自定义分布㊂置信区间设置为95%,选用A U C0~24h/M I C>25[10]作为氟康唑治疗有效的评价指标㊂P T A(给药方案达标概率)=P r o b a b (A U C0~24/M I Cȡt a r g e t)P r o b a b表示概率值,t a r g e t(靶值)表示设定的A U C0~24与微生物M I C的目标比值,对于氟康唑来说,P T A反映了A U C0~24/M I C比值大于或等于目标比值时的治疗有效达标概率㊂当M I C水平固定为某一数值时,P T A值受到A U C分布特征的影响㊂根据下列公式可以计算出氟康唑对于我院白念珠菌及光滑念珠菌菌株群体的达标概率加权值之和,即累积反应分数(C F R)㊂根据相关文献报道作为最佳给药方案时计算得出的P T A或者C F R 至少应大于90%[11]㊂公式中,P T A i是在特定M I C值的中靶估计概率;P i为在群体菌株中各个M I C分布的百分率㊂数据由水晶球软件直接计算得出㊂2结果2.1尿液培养念珠菌对氟康唑的M I C值分布情况本研究共记分离得到73株白念珠菌以及108株光滑念珠菌,通过P HO E N I X100全自动微生物鉴定仪药敏试验测定每株的M I C值(由于本研究未行微量肉汤稀释法测定M I C值,对于M I Cɤ1μg/m L的数据按照1μg/m L进行计算,M I C>128μg/m L时按M I C=256μg/m L计)㊂具体各M I C 值对应的念珠菌菌株数及构成比见表1㊂表1氟康唑对白念珠菌和光滑念珠菌M I C值的分布情况T a b.1 D i s t r i b u t i o n o f M I C s o f f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a白念珠菌M I C/μg㊃m L-1株数占比/%光滑念珠菌M I C/μg㊃m L-1株数占比/% 15879.512321.3 234.1276.5 411.44109.3 822.7865.6 1645.5161211.1 3200.03276.5 6411.4641110.2 12845.51282422.2 >12800>12887.4合计73100108108100 2.2不同氟康唑给药方案对白念珠菌及光滑念珠菌尿路感染治疗有效的达标概率根据蒙特卡洛模拟结果可知,当氟康唑给药剂量200m g/d时,应对念珠菌属M I C值ɤ4μg/m L 时能够达到大于90%的治疗目标从而达到治疗效果,当M I C值>4μg/m L时,则需要增加给药剂量(400m g/d)以满足治疗效果㊂但是这两种给药方案均不能在>8μg/m L时满足治疗效果(P T Aȡ90%),结果见表2㊁3㊂2.3氟康唑不同给药方案对念珠菌性尿路感染的C F R按照设计的氟康唑不同给药方案对尿培养的白念珠菌及光滑念珠菌不同的M I C值及其分布频率分别通过蒙特卡洛模拟计算5000次,可得到不同给药方案下的能够达到有效治疗目标的C F R 值㊂得到的结果如图1~4所示,由文献可知[12], C F R值是达标概率加权值之和,其含义为在治疗方案(给药剂量D o s e)固定的情况下,患者药动学参数(C L)以及所感染的真菌M I C这二者的值满足其所设定的分布值时进行一定数量的模拟(通常为5000次),无论这二者以任何数值进行随机模㊃731㊃中国真菌学杂志2023年4月第18卷第2期 C h i n J M y c o l,A p r i l2023,V o l18,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.拟,该治疗方案最终得到的A U C 0~24/M I C 值都有相应的概率(即C F R 值)判断为治疗有效(即A U C 0~24/M I C ȡ25),通常C F R 值以90%为界限,ȡ90%可认为该治疗方案可以获得满意的治疗效果㊂由模拟结果可知,针对白念珠菌,200m g/d 的C F R 值为85.85%,可认为在实际治疗中,无论面对何种情况,该治疗方案达到满意抗感染效果的概率只有85%,低于90%,反之400m g/d 的C F R 大于90%,故提示临床中,建议医生采用400m g /d 这种治疗方案达提高治疗成功的概率㊂表2 氟康唑不同给药方案对白念珠菌尿路感染的达标概率T a b .2 P T A v a l u e s o f d i f f e r e n t d o s a g e r e gi m e n s f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a a l b i c a n sM I C/μg ㊃m L -1给药方案200/m g㊃d -1400/m g㊃d -11100%100%2100%100%499.83%100%827.76%99.85%161.13%28.05%320.1%0.5%640.01%0.04%1280%0%2560%0%C F R 值85.85%90.15%表3 氟康唑不同给药方案对光滑念珠菌致尿路感染的达标概率T a b .3 P T A v a l u e s o f d i f f e r e n t d o s a g e r e gi m e n s f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a g l a b r a t aM I C (μg /m L )给药方案200m g/d 400m g/d 1100%100%2100%100%499.27%100%825.36%99.75%161.04%29.46%320.08%0.46%640%0.02%1280%0%2560%0%C F R 值38.08%45.54%针对光滑念珠菌,两种治疗方案的C F R 都未超过90%(38.08%㊁45.54%)则提示在临床治疗中面对光滑念珠菌,氟康唑治疗成功率低,医生应该考虑使用其他药物进行治疗㊂3 讨 论念珠菌性尿路感染常见于住院患者,其发病原因多种多样,目前主要致病的危险因素是糖尿病㊁留图1 氟康唑200m g /d 给药方案对白念珠菌的C F R 值(%) 图2 氟康唑400m g/d 给药方案对白念珠菌的C F R 值(%) 图3 氟康唑200m g /d 给药方案对光滑念珠菌的C F R 值(%) 图4 氟康唑400m g/d 给药方案对光滑念珠菌的C F R 值(%)F i g .1 C F R v a l u e s o f 200m g /d d o s a g e r e g i m e n s f o r f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a a l b i c a n s (%) F i g.2 C F R v a l u e s o f 400m g /d d o s a g e r e g i m e n s f o r f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a a l b i c a n s (%) F i g.3 C F R v a l u e s o f 200m g /d d o s a g e r e g i m e n s f o r f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a g l a b r a t a (%)F i g.4 C F R v a l u e s o f 400m g /d d o s a g e r e g i m e n s f o r f l u c o n a z o l e t o C a n d i d a g l a b r a t a (%)㊃831㊃ 中国真菌学杂志2023年4月第18卷第2期 C h i n J M y c o l ,A pr i l 2023,V o l 18,N o .2 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.置尿管㊁使用广谱抗生素㊁尿路梗阻和重症监护病房内感染等[13]㊂其发病时可能不出现症状(无症状性念珠菌尿a s y m p t o m a t i c c a n d i d u r i a),但是其长时间存在时亦有可能会损害肾功能或者可由念珠菌感染后的血行传播或经尿道逆行引起诸如膀胱炎㊁肾盂肾炎或输尿管炎等,其危害性不容小觑[14]㊂目前氟康唑是治疗真菌性尿路感染的首选药物,主要原因是其在尿液中可达到较高的浓度水平㊂其他唑类抗真菌药和棘白菌素的尿液浓度很难达到治疗要求,这样反而容易引起耐药的发生㊂两性霉素B脱氧胆酸盐是治疗真菌性尿路感染的二线用药,但是其存在不可忽略的巨大不良反应[15],临床往往较少使用,这也从侧面凸显出氟康唑的重要性,合理使用氟康唑是减缓耐药性产生及治疗失败的重要举措,因此,本研究选择白念珠菌和光滑念珠菌考察不同给药方案氟康唑的治疗效果,以期为临床给药方案的优化提供依据㊂结果显示,针对于白念珠菌致尿路感染,氟康唑200m g/d的方案的C F R值为85.84%,并未达到90%的标准,但是其P T A达标的白念珠菌M I C为4m g/L,根据我院白念珠菌药敏分布,有约85%的白念珠菌M I Cɤ4m g/L,这提示虽然200m g/d的方案难以满足治疗要求,但是临床上使用这个方案仍然有很大几率取得抗感染疗效,但总体来说一味笼统地使用200m g/d这个方案无疑会增加治疗失败的案例从而进一步促使白念珠菌耐药株的产生与扩大,不利于减缓微生物耐药问题㊂同样地根据实验结果显示,临床中另一种常用的给药剂量400 m g/d的方案C F R值为90.15%,这提示其在临床中的成功率较高,而且氟康唑的不良反应发生率较低,也较轻微,故针对于白念珠菌致尿路感染,400 m g/d的给药方案值得采用㊂而针对于另一种导致真菌性尿路感染的念珠菌 光滑念珠菌来说,通过结果显示,无论是200 m g/d或是400m g/d的给药方案,均无法满足治疗要求(C F R为38.08%和45.54%),这可能是因为光滑念珠菌氟康唑对的敏感性较低的原因,但针对M I Cɤ8m g/L的光滑念珠菌,400m g/d的给药方案仍然能达到治疗效果,这提示临床上在遇到疑似光滑念珠菌尿路感染的患者时(例如光滑念珠菌肺炎或血流感染的基础上并发尿路感染),应先明确其药敏结果后再行给药,以提高治疗效果,或是在必要的情况下采用两性霉素B进行治疗㊂综上所述,本研究采用蒙特卡洛模拟对氟康唑不同给药方案的抗真菌活性进行评价,明确了氟康唑治疗真菌性尿路感染的有效给药方案,然而本研究仍存在部分不足,如未能采用肉汤稀释法测念珠菌的菌M I C值,对于M I Cɤ1m g/L和M I Cȡ128 m g/L(本文以256m g/L计)的数据的实际分布情况可能存在差异,加之不同个体对于氟康唑口服制剂的吸收率的不同等影响因素等为充分考虑,本课题组之后将继续跟踪该药物的最新研究进展和临床应用情况,进一步对不同人群的用药情况和疗效进行系统评估㊂参考文献[1]孙伟,苏建荣.真菌性尿路感染的病原菌分布与药物敏感性特点分析[J].检验医学与临床,2014,11(24):3411-3412. 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应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案任利翔;王婉秋;柴宝山【摘要】Objective To evaluate the dosage regimen of isavuconazonium ( ISA) by Monte Carlo simulation according to thepharmacokinetic/pharmacodynamic ( PK/PD) studies and to provide evidence for its optimization. Methods Based on pharmacokinetic and susceptibility data,six dosages of ISA were used,including 50 and 100 mgby oral method (po) and 50,100,200 and 400 mg by intravenous method (iv),once daily. The probability of target at-tainment ( PTA) and cumulative fraction of response ( CFR) were simulated using Crystal Ball software. Results The CFRs were 38. 94%, 72. 42%, 22. 51%, 59. 19%, 88. 26% and 99. 49% to C. albicans and 30. 62%, 75. 88%, 15. 491%,67. 07%,86. 16%,96. 68% to A. fumigates,at six dosage regimens of ISA respectively (50 mg po,100 mg po,50 mg ivgtt,100 mg ivgtt,200 mg ivgtt and 400 mg ivgtt) . Conclusion Strains of C. albicans and A. fumigatus can respond significantly to ISA (≥200 mg/d) .%目的根据药代动力学/药效学(PK/PD)理论,应用蒙特卡洛模拟评价艾沙康唑给药方案,为临床给药方案优化提供依据.方法结合艾沙康唑药动学及真菌药敏文献资料,采用水晶球软件,对50、100 mg 1次/d口服(po)给药及50、100、200、400 mg静脉给药(iv)共6种给药方案分别进行10000次蒙特卡洛模拟,以达标概率(PTA)和累计反应分数(CFR)作为评价指标.结果6种给药方案(50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt、400 mg ivgtt)对白色念珠菌的CFR值分别为38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%,对烟曲霉菌的CFR值分别为30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%.结论艾沙康唑单日给药剂量达到200 mg 及以上时,基本可以满足对大部分白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗需要.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2017(020)002【总页数】4页(P199-202)【关键词】艾沙康唑;水晶球软件;蒙特卡洛模拟;药代动力学/药效学;白色念珠菌;烟曲霉菌【作者】任利翔;王婉秋;柴宝山【作者单位】沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室,沈阳110021;沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室,沈阳110021;沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室,沈阳110021【正文语种】中文Cresemba(艾沙康唑硫酸酯，isavuconazonium sulfate)，是由安斯泰来和巴塞利亚制药公司联合开发的新一代三唑类广谱抗真菌药[1-2]。
Cresemba用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉菌病均获得FDA的罕用药(Orphan drugs)指定及QIDP(Qualified Infectious Disease Product)认证，享有优先审评资格及5年额外市场独占权，并于2015年3月获FDA批准上市销售。
此外，该药物用于治疗侵袭性念珠菌病正处于Ⅲ期临床阶段。
Cresemba作为水溶性前药在血中可以被丁酰胆碱酯酶迅速水解为艾沙康唑(Isavuconazonium)，体外活性研究结果显示，艾沙康唑具有广谱抗真菌作用，其对包括曲霉菌属、念珠菌属、接合菌、隐球菌等大多数临床致病菌均具有良好的抑制活性[3-4]。
艾沙康唑主要通过抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞壁麦角固醇的生物合成而发挥药效。
本文依据药代动力学与药效学(PK/PD)理论，采用蒙特卡洛(Monte Carlo)模拟尝试对艾沙康唑的不同给药方案进行模拟，以达标概率和累计反应分数作为评价指标，分析评价艾沙康唑临床给药方案，为抗真菌药物临床给药方案的优化提供依据。
1.1 药敏试验通过检索，综合文献资料[5-9]归纳总结，得到艾沙康唑对白色念珠菌(C.albicans)和烟曲霉菌(A.fumigatus)的最低抑菌浓度(MIC)分布情况，见表1。
1.2 给药方案静脉给药：1次/d，50、100、200、400 mg/次；口服给药，1次/d，50、100 mg/次。
剂量均以艾沙康唑含量计[10-12]。
1.3 PK/PD模型通过文献检索，总结临床药动研究中艾沙康唑各给药方案的药时曲线下面积(AUC)，结果见表2。
用血浆蛋白结合率将药动研究中实测的血浆总药物AUC转化成实际发挥药效的游离药物AUC，即fAUC。
由于艾沙康唑属于时间依赖型抗真菌药物，预期疗效PK/PD参数采用fAUC/MIC。
1.4 蒙特卡洛模拟蒙特卡洛模拟法(MCS)是以概率和统计理论为基础，通过设定随机过程来计算参数的估算量和统计量，进而研究其分布特征的随机模拟方法。
常用于评价标准给药方案对某一病原菌感染的治疗是否合适。
通常以达标概率(Probability of target attainment，PTA)和累计反应分数(Cumulative fraction of response，CFR)作为评价指标。
PTA用于反映抗菌药物对特定MIC值的目标获得概率，CFR主要用于反映抗菌药物对MIC群体达到某一目标的累积分数。
其中i为菌株MIC从低到高的分类；Fi为菌株各个MIC分布的百分率；PTAi为菌株各个MIC分布的达标概率。
艾沙康唑为时间依赖型抗真菌药物，因此其预期疗效PK/PD参数为fAUC/MIC。
由于艾沙康唑对白色念珠菌的MIC主要集中在0.008～0.016 mg/L，而对烟曲霉菌多分布在0.25～1 mg/L，结合相关文献[13-14]，本研究分别选取fAUC0-24/MIC值>50和>1作为两者PK/PD的评价指标。
同时，对不同的给药方案，均采用10 000次的Monte carlo模拟，以保证实验结果的误差控制在理想范围，分别以PTA>90%和CFR>90%作为抗真菌疗效的评价指标。
经蒙特卡洛模拟，艾沙康唑不同给药方案对白色念珠菌和烟曲霉菌在特定MIC值下的PTA值以及对MIC群体的CFR值见图1、图2和表3。
结果显示，6种给药方案50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt和400 mg ivgtt对白色念珠菌的CFR值分别为38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%；对烟曲霉菌的CFR值分别为30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%。
当给药剂量达到200 mg时，艾沙康唑对2种菌的CFR值已接近90%。
近年来随着免疫抑制剂的广泛使用、肿瘤放化疗的普遍开展，以及艾滋病患者的不断增加，侵袭性真菌感染的发病率急剧上升。
该疾病具有难诊断、难治疗的特点，且目前临床治疗药物，如两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑等均存在较多的不足，真菌耐药性的问题也导致临床用药出现困境。
三唑类抗真菌新药艾沙康唑的上市对于侵袭性真菌感染治疗具有重大意义，FDA对其适应证授予罕用药指定及QIDP认证。
念珠菌是侵袭性真菌感染中最常见的病原体，其中白色念珠菌感染占50%以上；而在侵袭性曲霉感染中烟曲霉最为常见[15]。
因此，本研究选择白色念珠菌和烟曲霉菌考察艾沙康唑的治疗特点，以期为临床给药方案的优化提供依据。
PK反映机体对药物的处置作用，涵盖了药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化过程。
PD反映药物对机体产生的生物效应，对于抗菌药其MIC可在一定程度上反映药物对某一菌株所有分离株的敏感性，因此常作为PD的指标。
研究显示，艾沙康唑相同给药方案下对白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗效果相当，当静脉滴注日剂量达到200 mg或以上时，可满足对大部分白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗需要。
由于无相应文献报道艾沙康唑200 mg维持剂量下口服给药数据，依据艾沙康唑口服生物利用度数据(生物利用度约98%)，推测当其口服给药日剂量达到200 mg或以上时，亦可满足治疗的要求。
本研究采用蒙特卡洛模拟对艾沙康唑不同给药方案的抗真菌活性进行评价，之后将继续跟踪该药物的最新研究进展和临床应用情况，进一步对不同人群的用药情况和疗效进行系统评估。
*通信作者【相关文献】[1]Seyedmousavi S,Verweij PE,Mouton JW.Isavuconazole,a broad-spectrum triazole for the treatment of systemic fungal diseases[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2015,13(1):9-27. [2]Miceli MH,Kauffman CA.Isavuconazole:A new broad-spectrum triazole antifungal agent[J].Clin Infect Dis,2015,61(10):1558-1565.[3]Thompson GR,Wiederhold NP,Sutton DA,et al.In vitro activity of isavuconazole against trichosporon,rhodotorula,geotrichum,saccharomyces and pichia species[J].J Antimicrob Chemother,2009,64(1):79-83.[4]Chowdhary A,Hagen F,Curfs-Breuker I,et al.In vitro activities of eight antifungal drugs against a global collection of genotyped exserohilum isolates[J].Antimicrob Agents Chemother,2015,59(10):6642-6645.[5]Pfaller MA,Messer SA,Rhomberg PR,et al.In vitro activities of isavuconazole and comparator antifungal agents tested against a global collection of opportunistic yeasts and molds[J].J Clin Microbiol,2013,51(8):2608-2616.[6]Seifert H,Aurbach U,Stefanik D,et al.In vitro activities of isavuconazole and other antifungal agents against Candida bloodstream isolates[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(5):1818-1821.[7]Espinel-Ingroff A,Chowdhary A,Gonzalez GM,et al.Multicenter study of isavuconazole MIC distributions and epidemiological cutoff values for the Cryptococcus neoformans-Cryptococcus gattii species complex using the CLSI M27-A3 broth microdilutionmethod[J].Antimicrob Agents Chemother,2015,59(1):666-668.[8]Espinel-Ingroff A,Chowdhary A,Gonzalez GM,et al.Multicenter study of isavuconazole MIC distributions and epidemiological cutoff values for Aspergillus spp.for the CLSI M38-A2 broth microdilution method[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(8):3823-3828. [9]Rybak JM,Marx KR,Nishimoto AT,etal.Isavuconazole:pharmacology,pharmacodynamics,and current clinical experience with a new triazole antifungal agent[J].Pharmacotherapy,2015,35(11):1037-1051.[10]Livermore J,Hope W.Evaluation of the pharmacokinetics and clinical utility of isavuconazole for treatment of invasive fungal infections[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2012,8(6):759-765.[11]Schmitt-Hoffmann A,Roos B,Maares J,et al.Multiple-dose pharmacokinetics and safety of the new antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusion and oral administration of its prodrug,BAL8557,in healthy volunteers[J].Antimicrob AgentsChemother,2006,50(1):286-293.[12]Cornely OA,Böhme A,Schmitt-Hoffmann A,et al.Safety and pharmacokinetics of isavuconazole as antifungal prophylaxis in acute myeloid leukemia patients with neutropenia:results of a phase 2,dose escalation study[J].Antimicrob Agents Chemother,2015,59(4):2078-2085.[13]Lepak AJ,Marchillo K,VanHecker J,et al.Isavuconazole pharmacodynamic target determination for Candida species in an in vivo murine disseminated candidiasismodel[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(11):5642-5648.[14]Warn PA,Sharp A,Mosquera J,et parative in vivo activity of BAL4815,the active component of the prodrug BAL8557,in a neutropenic murine model of disseminated Aspergillus flavus[J].J Antimicrob Chemother,2006,58(6):1198-1207.[15]李梦,廖万清.侵袭性真菌感染治疗新进展[J].中国真菌学杂志,2012,7(1):47-51.。