发育生物学第七章性别决定及生殖发育

(一)、哺乳动物的性别决定
1. Primary sex determination:
指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖 腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染 色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非 ovary。
e.g., 基因型为XXY的Klinefelter综合症患者的 表型为male，但不具生殖力；基因型为XO的 Turner综合症患者为不能产卵的female。
(二)、果蝇的性别决定
SF1(steroidogenic factor 1)：为含HMG DNA结合区的转录
因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局 限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。SF1在睾丸支柱细胞中通过协助 Sox9而增强AMH基因的表达(see next slide);而在睾丸的间质细胞中， 它可激活睾丸酮合成酶基因。
哺乳动物性特征的发育机制
LHX9
睾丸决定基因为Y染色体上的SRY
(sex-determining region of the Y chromosome)
SRY是通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。 它是一种编码223 aa的转录因子，含有HMG DNA结合区。
Sry对睾丸发育的影响的实验证据
别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而 有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。 20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体 (1902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性 别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认 识到遗传物质在性别决定中起重要作用。
WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前
的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。 在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸
特异性标记。
Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。
2. secondary sex determination:
第七章 性别决定及生殖发育 Sex determination and reproduction
一、性别表现型的决定
公元前335年，Aristotle指出性别决定于热(heat)，当母亲子宫的 冷超过父亲的精热时子代发育为female，female是发育不健全 的men。
1600s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。 19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性
小鼠Sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和 正在分化为睾丸的生殖腺中表达。转Sry基因的XX小鼠 可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。
XY
XX
Sry的直接作用模型： Sry直接诱导雄性生殖嵴特异性基因的表达。 Sry的间接作用模型：Sry诱导生殖嵴细胞合成某种因子→中肾细胞进入生
诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。
该患者携带SRY基因 testes AMH Mullerian duct degeneration uterus、oviduct testosterone No androgen receptor
输精管、精囊、附睾。
二氢睾丸酮(testosterone) ：由睾丸酮转变而成，其作用
是控制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroid reductase 2的XY个 体的外形像female.Βιβλιοθήκη 雌激素(estrogen) ：
在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导 Mullerian duct分化为雌性器官。
在male胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾 旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命 和数量。
生殖嵴原基有两种发育方向：
Testis－Ovary
Granulosa cells differentiated from Cortical sex cords and thecal cells derived from mesenchymal cells form follicles that envelop the germ cells.
殖嵴→诱导生殖嵴表皮细胞转变为睾丸支柱细胞、并表达雄性特异性基因。
与睾丸命运决定有关的常染色体基因
Sox9：为含HMG DNA结合区的转录因子。含一个额外的
SOX9的XX human 将发育为male; 而75%的、只含一个有功能的 SOX9的XY humans发育为female或两性人。
小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。 Sox9蛋白可与Amh的启动子结合，促进Amh的表达。
中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。
Mullerian duct
Mullerian duct
Wolffian duct
Wolffian duct
cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.
睾丸酮(testosterone) ：由睾丸间质细胞合成，其作用是
指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影 响性器官的发育。
在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管(Mullerian duct)退化，而中肾管(Wolffian duct)分化为输精管、 附睾、精囊。
在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管 分化为输卵管、子宫等。
抗中肾旁管激素(anti-Mullerian duct hormone, AMH)：由睾丸支柱细胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导
Sox SF Amh
和 对
基 因 表 达 的 作 用
与卵巢命运决定有关的X染色体基因
DAX1：它编码细胞核激
素受体，是X染色体上的潜在的 卵巢决定基因。1980年首次发现 于XY姊妹中，1994年克隆出基 因，其性别逆转是由于2个拷贝 的DAX1可以抑制SRY的作用。
小鼠Dax1在生殖嵴细胞中表 达，它可能是拮抗Sry的活性而 下调sf1的表达。