3-甲氧基二苯胺合成工艺的改进

5
2
2
3
3 99. 49 81. 8
6
3
2
1
2 99. 01 62. 3
7
1
3
1
3 99. 04 56. 1
8
2
3
2
2 99. 28 72. 2
9
3
3
3
1 99. 66 76. 2
K1 195. 1 207. 8 177. 3 198. 3 K2 212. 9 207. 3 209. 2 209. 6 K3 212. 3 204. 5 233. 1 211. 7 R 17. 8 3. 3 55. 8 13. 4
序号
n甲酸 ∶n苯胺
产品得量 / g
产率 / %
1
1. 0
95. 5
78. 9
2
1. 2
104. 0
85. 9
3
1. 4
115. 6
95. 5
4
1. 6
117. 0
96. 7
5
1. 8
117. 5
97. 1
6
2. 0
1 16. 5
96. 3
由表 1可 知 ,反应 中甲酸应 过量 , 但过量太
多 ,将增加回收处理的成本. 在本实验条件下 ,选 择甲酸和苯胺的物质的量之比在 1. 6- 1. 8范围内 较适宜. 2. 2 3-甲氧基二苯胺的合成工艺的优化
采用 85%的工业 甲酸和苯胺在加热回流条 件下进行甲酰化反应 ,反应时间控制在 3 h,考查 了甲酸用量对甲酰化反应的影响 (表 1).
表 1 甲酸 用量 对甲酰化反应的影响 Tab. 1 Effec t of the quantity of form ic acid on form yla tion
熔点测定仪 : W RS- 1A型 ,上海精密科学仪器 有限公司 ; 红外光谱仪 : 20 - DXB 型 , 美国 N icolet 公司 ;核磁共振仪 : B eucker ARX- 300型 ; 高效液 相色谱仪 : Agilent 1100; 薄层色谱用硅胶板 : GF, 烟台大学生物科学与工程研究所. 1. 2 N -甲酰苯胺的合成 [ 7 ]
作.
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烟台大学学报 (自然科学与工程版 )
第 20卷
方法 (1)文献报道较多 ,原料易得 ,工艺路线 简单 ,不足之处是缩合反应需要在高温高压条件 下进行 ,收率及产品纯度低 ,原料硫酸二甲酯毒性 较大. 方法 (2)操作复杂 ,副反应多 ,收率较低 ,三 废量大. 方法 (3)产品纯度较高 ,但需用间溴苯甲 醚作原料 ,并且反应条件苛刻 ,需要在高压条件下 进行. 间溴苯甲醚是合成镇痛药盐酸曲马多的主 要原料 [ 6 ] ,随着间溴苯甲醚国内工业化大生产的 普及 ,该方法的前景更为广阔. 本研究对方法 (3)
表 3 正交实验结果 L9 ( 34 ) Tab. 3 R esult of o rthogonal test L9 ( 34 )
实验号 A
B
C
D 含量 /%收率 /%
1
1
1
3
2 99. 25 75. 1
2
2
1
1
1 99. 07 58. 9
3
3
1
2
3 99. 03 73. 8
4
1
2
2
1 98. 94 63. 2
3-甲氧基二苯胺又名间甲氧基二苯胺 ,是生 产 2-甲氧基吩噻嗪及荧烷类热敏染料的 重要中 间体 , 2-甲氧基吩噻嗪是近年来国际上新开发的 一种吩噻嗪类衍生物 ,该产品在医药 、农药及高分 子聚合单体的阻聚剂等方面的需求量较大 ,而国
内该产品生产技术还不成熟 ,因此 3-甲氧基二苯
胺市场前景广阔 ,合成该产品具有较大的社会和 经济效益 [ 1, 2 ].
表 2 因素与水平表 Tab. 2 Fac tors and leve ls
水平
A
B
C
D
1
1∶1. 00 1∶1. 00
18 0
8
2
1∶1. 10 1∶0. 80
20 0
12
3
1∶1. 20 1∶0. 60
22 0
16
按照 1. 3中 3 -甲氧基二苯胺的合成实 验操 作步骤 , 设 计 了 四 因素 三 水 平 的 正 交 实 验 L9 (34 ) ,正交实验结果见表 3.
文献报道的类似反应是先将苯胺乙酰化得到 乙酰苯胺 ,然后再与芳香族溴化物缩合 ,缩合反应 完成后将缩合物直接碱性条件下水解 ,得到目标 产物 [ 8 ] . 通过实验 , 我们发现乙酰 苯胺和甲酰苯 胺与间溴苯甲醚缩合时 ,反应收率接近 ,但甲酰苯 胺缩合反应速度较快 ,同时考虑到甲酰苯胺的成 本相对较低 ,本实验选择了先将苯胺甲酰化 ,然后 再缩合水解的工艺路线.
开启真空 ,慢慢升温蒸馏水解物 ,当水解物蒸
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第 3期
姚建文 : 3-甲氧基二苯胺合成工艺的改进
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馏完毕后 , 加入 80 g的乙醇 , 然后升温至 75 ±2 ℃,并搅拌 1 h,降温到 30 ℃以下 ,结晶 、抽滤 、干 燥 ,得类白色结晶状固体 ,熔点 70 - 7 1 ℃ (文献 [ 1 ] 69 - 70 ℃) ,经 HPLC 分析含量 99. 45% , 产率为 82. 9%. IR ( KB r) : 3376, 3020, 2852, 1598, 1575, 1520, 1045, 825, 748, 725, 698 cm - 1 ; 1 HNMR ( CDCl3 ) : 3. 7 ( 3H , s, OCH3 ) , 6. 9 (1H , s, NH ) , 6. 8 - 8. 0 (9H ,m , C6 H5 , C6 H4 ) .
3-甲氧基二苯胺的合成包括缩合 、水解和真 空蒸馏等步骤 ,其中缩合反应为影响产品收率和 质量 的 关 键 步 骤. 根 据 预 实 验 结 果 , 选 出 A: n间溴苯甲醚 ∶nN - 甲酰苯胺 , B : n间溴苯甲醚 ∶n碳酸钾 , C:反应温 度 ( ℃) , D : 反应时间 ( h)四个实验因素 ,每 个因 素三个水平进行优选. 实验因素与水平见表 2.
2 结果与讨论
2. 1 苯胺酰化反应条件的考察 以苯胺和间溴苯甲醚为原料直接缩合制备 3
-甲氧基二苯胺 ,所得到产品纯度较高 ,但 反应条 件苛刻 ,通常需要在高温高压条件下进行 ,反应总 收率偏低. 这是因为苯胺的沸点较低 ( 184. 4 ℃) , 且高温下易氧化 ,因此 ,工业上常常将苯胺先进行 酰化反应 ,这样既降低了氨基氮原子的电子密度 , 又使反应物的沸点提高 ,使缩合反应可以在常压 下进行 ,有利于工业化大生产的实现.
据文献 [3 - 5 ] 报道 3 -甲氧基二苯胺的合成路 线主要有以下 3种 (如图 1所示 ) :
图 1 3-甲氧基二苯胺的合成路线 Fig. 1 Synthe tic route of 32methoxydiphenylam ine
收稿日期 : 2 006 - 06 - 14 作者简介 : 姚建 文 ( 1964 - ) ,男 ,河南渑池 人 ,副 教授 ,硕士 ,主要 从事药 物 、染料 等精细 化工 方面的 教学 与科研 工
应用技术
Vol. 20 No. 3 Jul. 2007
3-甲 氧 基 二 苯 胺 合 成 工 艺 的 改 进
姚建文
(烟台大学 药学院 ,山东 烟台 264005)
摘 要 : 3-甲氧基二苯胺是一种重要的精细化学品 ,目前工业化生产中存在收率低 、纯度 不高等问题. 对现有的 3-甲氧基二苯胺的合成路线进行分析和比较 ,确定了以间溴苯甲 醚和苯胺为原料 ,将苯胺甲酰化得甲酰苯胺 ,甲酰苯胺与间溴苯甲醚在无水碳酸钾和铜粉 存在下缩合得缩合物 ,将所得缩合物在碱性条件下水解得到 3 -甲氧基二苯胺的工艺路 线 ,并对该工艺进行了改进 ,产品总收率高达 80. 5% ,纯度 99. 0%以上. 新工艺反应收率 及产品纯度高 、生产成本低 ,易于进行工业化生产. 关键词 : : 3-甲氧基二苯胺 ; 间溴苯甲醚 ; 2-甲氧基吩噻嗪 ;合成 中图分类号 : : TQ2 文献标识码 : A
保持反应物间溴苯甲醚和 N -甲酰苯胺的摩 尔配比为 1∶1. 10,间溴苯甲醚和缚酸剂碳酸钾的 摩尔配比为 1∶1. 10不变 ,在催化剂铜粉和碘的用 量一定时 ,反应时间为 16 h (通过 TLC跟踪检测 , 反应已达到终点 ) ,反应 温度对缩合反应产品的 质量和收率有较大影响 (表 4)
表 4 反应温度对缩合反应的影响 Tab. 4 Effec t of tempe rature on condensa tion reac tion
序号 反应温度 /℃ 产 率 /%
含量 / %
1
210
76. 8
99. 25
2
220
81. 5
99. 60
3
230
82. 3
99. 38
从正交表 3 可以看出 : 反应温度 ( C )影响最 大 , 其次是 (A)反应物间溴苯甲醚和 N -甲酰苯胺 的摩尔配比 ,反应时间 (D )对该反应也有较 大的
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第 20卷
影响 ,而缚酸剂碳酸钾的量 (B )相对来说 影响较 小. 由表 3 数 据 可以 看 出 , 反 应 的最 佳 条 件为 A2 B 1 C3 D3 .
Байду номын сангаас
图 2 改进后 3-甲氧基 二苯 胺的 合成路线 Fig. 2 Improved synthe tic route of 32methoxydiphenylam ine
1 实验部分