第九章 氯霉素的生产工艺原理01
氯霉素生产工艺
一、对硝基乙苯的制备 3. 工艺过程 3）工艺安全注意事项
➢ 浓硝酸是强氧化剂； ➢ 浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性； ➢ 配制混酸和硝化反应中会产生大量的热量； ➢ 精馏结束时，不得在高温下解除真空，以免热残渣 （含多硝基化合物）与空气接触后氧化爆炸。
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一、对硝基乙苯的制备 4. 工艺条件及影响因素 1）温度对反应的影响 2）配料比对反应的影响： 3）乙苯质量对反应的影响
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第三节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
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一、对硝基乙苯的制备 1. 工艺原理
硝化反应
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一、对硝基乙苯的制备 2. 工艺流程框图
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பைடு நூலகம்
一、对硝基乙苯的制备 3. 工艺过程 1）混酸的配制
混酸罐内，加入浓度为92%以上的硫酸。搅拌和冷 冻条件下，以细流方式缓慢加水，并控制体系温度在40 ~ 45 ℃之间。加水完毕后，降温至35 ℃，继续加入浓度 为96%的硝酸，控制温度不超过40 ℃。 ★ 注意：生产中混酸的配制方式与实验室不同。
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一、对硝基乙苯的制备
3. 工艺过程
2）硝化反应
在装有旋桨式搅拌的铸铁硝化罐中，先加入乙苯并 开动搅拌。将温度调至28 ℃后，滴加已配制好的混酸， 并控制反应温度在30 ~ 35 ℃。混酸滴加完毕后，保温 并继续搅拌1小时，使反应完全。随后，将反应体系冷 却至20 ℃，静置分层。下层废酸液分去后，用水洗去 上层硝化产物中的残留酸，再用碱液洗去酚类副产物， 最后用水洗去残留碱液，剩余溶液送往蒸馏岗位。
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三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 3. 工艺条件及影响因素
1）本反应要严格控制溶剂中的水分，否则会使“诱 导期”延长，甚至反应不进行。 2）本反应应避免与金属（如铁）接触，否则可能引 起芳环发生溴化反应。 3）虽然反应生成的溴化氢可作为催化剂，当反应结 束后，应尽量排走反应体系中残留的溴化氢，否则会 严重影响下一步反应。
（完整word版）氯霉素的生产工艺
（完整word版）氯霉素的生产工艺氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2 分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。
化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
氯霉素工艺流程图
氯霉素工艺流程图氯霉素是一种广谱抗菌药物，被广泛用于医疗、养殖和农业行业。
下面是一份氯霉素的工艺流程图:一、原料准备：1. 取得氯霉素的原料，包括醋酸钠、4-氯-3-亚硝基苯甲酸、亚硝基乙酸甲酯、重铬酸钾、氢氧化钠等。
2. 对原料进行筛查和测试，确保原料的质量和纯度。
二、反应：1. 将亚硝基乙酸甲酯添加到反应釜中，然后加入亚硝基乙酸钠溶液。
2. 在搅拌下将反应釜加热至40-45℃，维持2-4小时。
3. 加热的同时，将4-氯-3-亚硝基苯甲酸逐渐加入反应釜中。
4. 反应釜中的液体继续保持在40-45℃下搅拌2-4小时，直到化合物充分反应。
三、中和：1. 将反应得到的溶液缓慢地加入到冷却器中。
2. 将冷却后的溶液进行中和，将溶液的酸性中和为碱性。
3. 使用适量的氢氧化钠溶液来中和。
四、沉淀：1. 在中和的过程中，使用重铬酸钾作为指示剂。
2. 当溶液中的重铬酸钾颜色由红变绿时，表示中和完成。
3. 停止加入氢氧化钠溶液，溶液中析出的沉淀物即为氯霉素。
五、过滤和干燥：1. 用真空过滤将溶液中的沉淀物过滤出来。
2. 将过滤后的沉淀物洗净并进行再过滤。
3. 将过滤后的沉淀物进行干燥，得到氯霉素的固体产物。
六、粉碎和包装：1. 对干燥后的氯霉素固体进行粉碎，使其具有合适的颗粒大小。
2. 将粉碎后的氯霉素进行包装，并进行质量检测。
3. 将符合质量要求的氯霉素产品进行存储和运输。
这是一种常见的氯霉素工艺流程图，具体的细节可能因不同的厂家和工艺条件而有所不同。
在实际操作中，还需要注重安全和环境保护，合理配置设备和工艺参数，确保生产质量和效率。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。
化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
氯霉素的合成工艺
氯霉素的合成工艺11.1 概述氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta-p- nitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide)。
*注：在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式(邢其毅：基础有机化学，第二版(上)，p173)。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。
味苦。
熔点149~153℃。
易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。
比旋度[alpha]D25=+18.5~+2l.5度(无水乙醇)。
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。
其主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。
但仍是治疗伤寒的首选药物。
11.2 氯霉素的合成路线氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法，氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。
氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用以下方法解决：①使用含指定手性中心的原料；②利用空间效应；③利用立体选择性的反应方法。
11.2.1 以具苯甲基结构的化合物为原料(1) 以硝基苯甲醛为原料①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。
此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。
但对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。
②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。
此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。
这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的合成方法。
(2) 以苯甲醛为原料硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
第九章 氯霉素的生产工艺原理01
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（二）对硝基苯甲醛为原料经对硝基肉桂醇的合成 路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（三）以苯甲醛为原料的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（四）以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
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氯霉素最初产自于委内瑞拉链丝菌，1947年首次 发现，是第四个被用于临床的抗生素 。 氯霉素的作用靶点为细菌核糖体的50S亚基，通 过与50S亚基的可逆结合阻断转肽酰酶的作用， 干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基 结合，抑制细菌蛋结白质合成。 氯霉素为广谱抗菌药物，主要用于由伤寒杆菌、 5 痢疾杆菌等引发的感染，可用于立克次体感染。 氯霉素主要不良反应为抑制骨髓造血功能，引起 粒细胞及血小板缺乏症或再生障碍性贫血。
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第二节 合成路线及其选择
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一、氯霉素的逆合成分析
氯霉素的基本骨架为苯基丙烷结构，切断位点可选 在C1—C2间的价键或C2—C3间的价键。从C1— C2间切断，可逆推到4-硝基苯甲醛或苯甲醛以及两 碳结构片段；从C2—C3间切断，则可逆推至乙苯或 苯乙烯以及碳一结构片段。
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（五）以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（六）从苯乙烯出发经α -羟基对硝基苯乙胺的合成 路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（七）从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应 的合成路线
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第九章-氯霉素生产工艺第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
第一节 概述 第二节 氯霉素的工艺路线的设计与 评价 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其 过程
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第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
问题1：如何方便 构建三个碳原子的 链状烷烃结构？
问题2：如何构建 手性中心以得到D苏型产物？
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★苯基丙烷骨架的构建方式
✓优点：第一步缩合时所得产物几乎均为苏型，可拆分得到单 一异构体。 ✓缺点：需使用过量对硝基苯甲醛。
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（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式二：以对硝基苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：合成步骤不多，各步收率不低。
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（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式三：以苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：最后引入硝基，硝化 反应收率高。 ✓缺点：硝化反应需低温进行。
✓优点：原料苯乙烯便宜易得，合成路线简单。 ✓缺点：胺化反应收率不理想。
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
✓优点：前四步的中间体均为液体，反应操作方便，效率高。 ✓缺点：氨解反应需要使用高压和高真空蒸馏设的化合物为起始原料 方式一：以乙苯为原料
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
方式一：以乙苯为原料 ✓优点：原料廉价易得，各步反应收率高，技 术条件要求不高。本方法是氯霉素合成的经典 工艺路线。 ✓缺点：合成步骤较多，有大量的中间体、副 产物和“三废”的产生。
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
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★手性中心的构建方式
1. 使产物为所需的一对苏型异构体，然后对 消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究；
2. 采用不对称合成的方法立体定向合成所需 的单一光学异构体。
(完整word版)氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。
化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
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氯霉素最初产自于委内瑞拉链丝菌，1947年首次 发现，是第四个被用于临床的抗生素 。 氯霉素的作用靶点为细菌核糖体的50S亚基，通 过与50S亚基的可逆结合阻断转肽酰酶的作用， 干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基 结合，抑制细菌蛋结白质合成。 氯霉素为广谱抗菌药物，主要用于由伤寒杆菌、 5 痢疾杆菌等引发的感染，可用于立克次体感染。 氯霉素主要不良反应为抑制骨髓造血功能，引起 粒细胞及血小板缺乏症或再生障碍性贫血。
（五）以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（六）从苯乙烯出发经α -羟基对硝基苯乙胺的合成 路线旋体拆分法工艺路线
（七）从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应 的合成路线
15
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三、不对称合成法路线简介
（一）以(Z)-(4-硝基)-肉桂醇为原料的Sharpless环 氧化合成路线
（八）以樟脑内磺酰胺为手性辅剂的合成路线
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三、不对称合成法路线简介
（五）对硝基苯甲醛为原料经手性diazaborolidine 催化缩合反应的合成路线
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三、不对称合成法路线简介
（六）对硝基苯甲醛为原料经不对称催化氮杂环丙 烷化反应的合成路线
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三、不对称合成法路线简介
（七）以樟脑内磺酰胺为手性辅剂的合成路线
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三、不对称合成法路线简介
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第二节 合成路线及其选择
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一、氯霉素的逆合成分析
氯霉素的基本骨架为苯基丙烷结构，切断位点可选 在C1—C2间的价键或C2—C3间的价键。从C1— C2间切断，可逆推到4-硝基苯甲醛或苯甲醛以及两 碳结构片段；从C2—C3间切断，则可逆推至乙苯或 苯乙烯以及碳一结构片段。
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（一）对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（二）对硝基苯甲醛为原料经对硝基肉桂醇的合成 路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（三）以苯甲醛为原料的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
（四）以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线
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二、苏型外消旋体拆分法工艺路线
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氯霉素是含有两个手性中心的手性药物，其构型 为1R,2R（或称D-苏型）。氯霉素（9-1）的三种 异构体均无抗菌活性。 未经拆分的苏型消旋体（氯霉素与其对映异构体 等摩尔混合物）被称为合霉素（syntomycin）， 曾作为药物使用，其抗菌活性为氯霉素的一半。 1949年，国外完成了氯霉素外消旋体的全合成。 6 1955年，我国的合霉素生产车间正式投产。上世 纪60年代，我国医药企业解决了外消旋体拆分问 题，开始生产氯霉素。
第九章 氯霉素的生产工艺原理
目录
第一节 概述 第二节 合成路线及其选择 第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 第四节 对硝基-α -乙酰氨基-β -羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程 第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程 第六节 综合利用与“三废”处理 2
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第一节 概 述
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三、不对称合成法路线简介
（二）以(E)-肉桂醇为原料的Sharpless环氧化合成 路线
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三、不对称合成法路线简介
（三）以1-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-醇为原料的 Sharpless环氧化合成路线
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三、不对称合成法路线简介
（四）以1-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-醇为原料经 Sharpless环氧化拆分的合成路线
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3
氯霉素（chloramphenicol），化学名称为2,2-二 氯-N-[(1R,2R)-1,3-二羟基-1-(4-硝基苯基)丙-2-基] 乙酰胺，又称D-苏式-(-)-N-[α -(羟基甲基)-β -羟基对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺。
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2,2-dichloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihydroxy-1-(4nitrophenyl) propan-2-yl]acetamide