双膦酸盐抗肿瘤研究进展-修改
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双膦酸盐类药物抗肿瘤作用的实验研究进展
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盐 物理 化 学性 质 生 物性 质及 效 能密切 相关
R2
根据
，
骨 转移 发 生 后 破 骨 细胞 介 导 的骨 质 吸 收增
，
的 不 同 目前 双 膦 酸 盐 可 分 为 两 类 ：第
，
，
一
类为不
强 进 而 骨 基 质 中 释 放 出大 量 的 生 长 因 子 而 这 些
，
含 氮 双 膦 酸 盐 包 括 依 替 膦 酸 钠 和 氯 膦 酸 钠 ；第 二
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双 膦 酸 盐 (b is p ho
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)是 人 工 合 成 的
一
内陷 不 含 氮 双 膦 酸 盐 形 成
， ，
ATP
类似 物 抑 制细胞
，
焦磷酸盐 类似物 是 近
，
30
年来发展起来 的
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盐 物理 化 学性 质 生 物性 质及 效 能密切 相关
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骨 转移 发 生 后 破 骨 细胞 介 导 的骨 质 吸 收增
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的 不 同 目前 双 膦 酸 盐 可 分 为 两 类 ：第
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年来发展起来 的
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关进展
· 338 ·
肿瘤代谢与营养电子杂志 2021 年 6 月 9 日第 8 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2021, Vol. 8, No. 3
·综述·
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关 进展
吴 颖, 焦晓栋, 柳 珂, 秦保东, 凌 妍, 臧远胜 （海军军医大学附属长征医院肿瘤科，上海 200070）
关键词：骨转移瘤；双膦酸盐；镇痛药
Analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of bone metastases in malignant tumors Wu Ying，Jiao Xiaodong，Liu Ke，Qin Baodong，Ling Yan，Zang Yuansheng Department of Medical Oncology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200072, China
Abstract: Bone metastasis is one of the most common complications of advanced malignant tumors. The most common malignant tumors with bone metastasis mainly include: lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastrointestinal tumors, etc. Once bone metastasis occurs in advanced tumors, it will cause local bone destruction, which further results in a series of skeletal⁃related events (SREs) such as pain, pathological fractures, nerve compression and hypercalcemia. They will seriously affect the patient′s quality of life, and even lead to spinal cord compression and paraplegia. Most patients with bone metastases in advanced malignant tumors have missed the best timing for surgery. For the treatment of related complications caused by bone metastases, in addition to the active etiological treatments of the primary tumor, the treatment of cancer pain requires a comprehensive strategy that involves with the combination of systemic drug therapy and local therapy, including interventional therapy and palliative radiotherapy. Systemic drug therapy includes non⁃steroidal drugs, weak opioids, opioids, bisphosphonates/desulumab, antidepressants, anticonvulsants or antiepileptics, Chinese traditional medicines and other combined applications. After comprehensive treatments, the patient′s pain symptoms can be significantly relived, bone⁃related adverse events can be also prevented to occur, the curative effect is obvious with less adverse reactions, the quality of life has been significantly improved, and the most of all, patients can have a better prognosis. This paper reviews the progress of analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of advanced tumor bone metastasis.
肿瘤代谢与营养电子杂志 2021 年 6 月 9 日第 8 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2021, Vol. 8, No. 3
·综述·
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关 进展
吴 颖, 焦晓栋, 柳 珂, 秦保东, 凌 妍, 臧远胜 （海军军医大学附属长征医院肿瘤科，上海 200070）
关键词：骨转移瘤；双膦酸盐；镇痛药
Analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of bone metastases in malignant tumors Wu Ying，Jiao Xiaodong，Liu Ke，Qin Baodong，Ling Yan，Zang Yuansheng Department of Medical Oncology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200072, China
Abstract: Bone metastasis is one of the most common complications of advanced malignant tumors. The most common malignant tumors with bone metastasis mainly include: lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastrointestinal tumors, etc. Once bone metastasis occurs in advanced tumors, it will cause local bone destruction, which further results in a series of skeletal⁃related events (SREs) such as pain, pathological fractures, nerve compression and hypercalcemia. They will seriously affect the patient′s quality of life, and even lead to spinal cord compression and paraplegia. Most patients with bone metastases in advanced malignant tumors have missed the best timing for surgery. For the treatment of related complications caused by bone metastases, in addition to the active etiological treatments of the primary tumor, the treatment of cancer pain requires a comprehensive strategy that involves with the combination of systemic drug therapy and local therapy, including interventional therapy and palliative radiotherapy. Systemic drug therapy includes non⁃steroidal drugs, weak opioids, opioids, bisphosphonates/desulumab, antidepressants, anticonvulsants or antiepileptics, Chinese traditional medicines and other combined applications. After comprehensive treatments, the patient′s pain symptoms can be significantly relived, bone⁃related adverse events can be also prevented to occur, the curative effect is obvious with less adverse reactions, the quality of life has been significantly improved, and the most of all, patients can have a better prognosis. This paper reviews the progress of analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of advanced tumor bone metastasis.
恶性肿瘤骨转移双膦酸盐使用时限的相关研究进展
转移 患者相 比， 使 用 双 磷 酸 盐 类 药 物 达 ６个 月 以
上 者 显 著 降 低 了其 骨 折 风 险 （ Ｏ Ｒ ＝ ０ ． ６ ５ ， Ｐ＜ ０ ． ０ ０ ０ １ ） 、 骨放疗的需求（ ＯＲ ＝ ０ ． ６ ７ ， 尸＜０ ． ０ ０ ０ １ ） 及 高钙血症的发生率（ ＯＲ ＝ ０ ． ５ ４ ， Ｐ ＝ ０ ． ０ ０ ３ ） １ 。 已有 证 据表 明， 使 用 双 膦 酸 盐 类 药 物 达 ２年 能 够 使 部 分
摘要 ： 双 膦酸 盐 类药 物是 治 疗恶 性肿 瘤 骨转 移 的基 础药 物 ， 然而 其用 药 最佳 时 限 尚无 统 一标 准 。双 膦酸 盐类 药 物长 期用 药 的时 限 、 疗 效及 安 全性 方面 的 数据 已在 多种 实体 肿 瘤 的研 究 中获得初 步 积 累 ， 均 提示 长 期
生骨转移 … ， 若 不 积 极 干 预将 引 起 病 理 性 骨 折 、 脊 髓压迫、 骨手术、 骨放疗、 高 钙 血 症 等 骨 相 关 事 件 。研 究 显 示 ， Ｓ Ｒ Ｅ会 明显 缩 短 患 者 的生 存 时 间 ，
降低其生活质量 ， 也 会 增 加 患者 的 医疗 费用 ０ １ 。 双 膦 酸 盐 类 药 物 用 于 治疗 恶 性肿 瘤 骨 转 移 已
作用 ， 且 毒 副 作 用 相 对 较 大 ，目前 临 床 已 少 用 。 而 第三代双 膦酸盐 因其具有 药理学 活性高 、 疗 效 肯定 、 静 脉用药 简便安全 （ 每３ ～４周 给 药 １ 次） 等 优 点， 越 来 越 广 泛 地 被 应 用 于 恶 性 肿 瘤 骨 转 移 的 治 疗 中 。双 膦 酸 盐 类 药 物 的 药 理 作 用 主 要 是 能 够 被 破 骨 细胞 选 择 性 吸 收 ， 抑 制 破 骨 细 胞 的 成 熟； 抑 制破骨 细 胞在 骨质 吸 收部位 的聚集 ； 抑 制
双膦酸盐类药物临床应用详解
“磷”和“膦”的问题
PPi 为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷” 字
Bps发展史上的重大转折
侧链中引入氨基 侧链中的氮原子至关重要 一定范围内的侧链长度 侧链中含有环状结构
Bps发展史上的重大转折
R’ 和R’’侧链上各加入一个氯原子——氯屈膦酸钠 R’’侧链上加入一个氨基——帕米膦酸钠
河 北 医 科 大 学 生 物 中 心
欢 迎 专 家 光 临 学 术 交 流 会
双膦酸类(Bps)药物的临床应用
Bps的定义
Bps 是无机的焦磷酸盐（ PPi ）的有机的类似物，是 以两个 P-C 键连接在同一碳原子上而形成的以 P-C-P 为特征的有机化合物。
Bps的分类
根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸 非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠
骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36%
●使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨
折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%
BPS溶化骨质增生的作用
《防治骨质疏松中国白皮书》主编
上海华东医院朱汉民教授指出：
BPS 是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物， 同时也具有抑制异位钙化的作用，在治疗骨 质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生， 抑制骨痛
N N
O
O P O
CH2
C OH
O
P O O
伊班膦酸盐的结构式
CH3 CH3 (CH2)4
N
O (CH2)2 O
O
P
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C
二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展
济宁医学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＪＩＮＩＮＧＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＶ０１．３２Ｎｏ．６２００９４４５二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展徐兴华王建礼（济宁医学院基础学院．山东日照２７６８２６）关键词二膦酸盐；转移性骨肿瘤中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标志码：Ａ文章编号：１０００—９７６０（２００９）１２—０４４５－０３二膦酸盐是１８６５年首次在德国合成的一类焦膦酸类似物，与焦膦酸不同的是以Ｐ－Ｃ－Ｐ键代替焦膦酸盐中Ｐ—ｏＰ键，这种变化改变了二膦酸盐的体内代谢过程，使其可以抵抗水解酶的作用而不被降解，在体内保持一定的稳定性。
１９６８年开始利用其具有显著的抑制烃基磷酸钙结晶溶解的生物特性，用于骨代谢疾病的治疗。
目前二膦酸盐类药物广泛用于治疗恶性骨疾病（如骨质疏松，骨肿瘤性疾病，ＰＡＧＡＥＴｓ病，高钙血症等）的治疗。
尤其是骨质疏松和转移性骨肿瘤的治疗。
现就二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用方面的研究进展做一综述。
１二膦酸盐类药物的分类二膦酸盐类药物常依它们的化学结构和作用机制而分成两类，其中一类被称作含氮二膦酸盐类药物，它包括阿仑膦酸钠（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、伊班膦酸钠（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、帕米膦酸二钠（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、利塞膦酸钠（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）和唑来膦酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）；另一类称之为非含氮二膦酸盐类药物，它包括氯屈膦酸钠（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）和依替膦酸钠（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）等。
在这两类二膦酸盐类药物中，含氮二膦酸盐类药物因能抑制法尼基二膦酸合成酶，故其作用较不含氮二膦酸盐类药物更强。
法尼基二膦酸合成酶是朋固醇生物合成途径中的一种酶。
通过抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合成酶．含氮二膦酸盐类药物可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引致破骨细胞的灭活。
２二膦酸盐对转移性骨肿瘤的作用目前所了解和掌握的恶性肿瘤发生骨转移的机制主要涉及三个方面：肿瘤细胞自身所固有的内在特性，即它具有离开原发病灶迁移到远处骨骼组织中的能力；骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性允许其接受并容纳播散的肿瘤细胞；受累骨骼对转移的肿瘤细胞所产生的各种生物学反应．使得瘤细胞能够在宿主骨骼中繁殖、生长并破坏正常骨组织的形态和结构。
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
尔尼 大 学 的 Ｆｅｓｈ 授 发现 了这 类 药 ｌｉ 教 ｃ 物 抑 制 骨 吸 收 的 新机 制 即通 过 直 接
组织的抗吸收能力， 主要指破骨细胞 Ｊ 作 用于 成 骨 细 胞
胞 再 吸 收 的 机 制 可能 有 ３个 方 面 ① 直 接 改 变破 骨细 胞 的形 态 学 干 扰 成
旁腺 激 素 、维 生 素 Ｋ 等 。
双 膦 酸 钠 盐 分 子 由 两 个 膦 酸 根 与 一 个 中心 碳 原 子 （ 位 ） 连 ， 本 偕 接 基
的 Ｐ Ｃ Ｐ结 构 可取 代 骨 内 的 Ｐ ｏ— ｌ４届 国 际 骨质 疏 松 症 会 议 上 —— — ｐ
结 构 成 为在 体 内 不 易被 酶 分 解 的 化 台 物 发 生 生物 降 解ｉ． 而 提 高 骨 不 从
● 北京积水潭 医院 张石革
主 编 专 著 １ ．获北 京 市 、天 津 市科 技 成 果 奖 ０本
● 张 石 革 ，北 京 积 水 潭 医 院主 任 药 师 曾 发表 学 术 论 文 ２ ４ 篇 １余
７项 。１ ８ — ９ ０年 被 派 送 赴法 国 、瑞 士和 西 非地 区 学 习和 考 察 。兼 任 中 国药 学 会 科 技 开 发 中心 工 作 策划 委 员 会 委 ９ ７ １９
奠 比可 骨 科 论 坛
”
ｌｊ 士Ｉ 口 节骨代谢药物主要有两大类．
一
抑 制 溶酶 体 酶 ②抑 制焦 膦 酸分 解 酶 、
类 骨 收 制 ． 钙 ｉ 酸 酪 氨 酸 膦 酸 酶 ．③抑 制 前 列 腺 素 为 吸抑 剂如 膦
台成 酶 ． ④抑 制破 骨细 胞 产 生氧 离 子 ＠抑 制 乳 酸 产 生 ＠减 少成 骨 细 胞 蛋
三代双膦酸盐的研究与发展
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。
其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。
本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。
1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。
与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。
此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。
2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。
临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。
在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。
此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。
一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。
许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。
4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。
较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。
此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。
总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。
但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。
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4组比较, Fisher‘s 确切概 率法
骨痛
发热 抑郁、睡眠障碍
9 (2.0)
70 (15.5) 5 (1.1)
34 (7.6)
74 (16.5) 3 (0.7)
11 (2.4)
97 (21.4) 0 (0.0)
46 (10.2)
80 (17.8) 6 (1.3)
< .0001
0.110 .054
P值 .101
平均随访时间 = 60月. OS = 总生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
不良事件/严重不良事件
P 值† TAM (n = 435) 不良事件, n (%) 关节痛 52 (11.5) 94 (20.8) 65 (14.5) 132 (29.4) 112 (24.7) 128 (28.3) 150 (33.3) 185 (41.1) < .0001 < .0001 TAM + ZOL (n = 434) ANA (n = 436) ANA + ZOL (n = 439)
Peter Dubsky 33
Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008, Chicago, US. Abstract LBA4
不良事件 ITT
小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗
与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和RFS
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
– 36%DFS事件风险 (HR = 0.64; P = .01)
5年随访的研究终点 (三苯氧胺 vs 阿那曲唑; 唑来膦酸 vs 不使用唑来膦酸)
主要终点:无病生存率 (DFS)
次要终点
– 无复发生存率(RFS)
– 总体生存率(OS)
– 安全性
探索性终点
– 无骨转移生存率
与单独使用内分泌治疗相比，唑来膦酸显著提高 DFS
100 90 80 无病生存率, %
0
0 12 24 36 48 60 72 84 随机分组后时间, 月
平均随访时间 = 60月. RFS = 无复发生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
三苯氧胺 20 mg/天
三苯氧胺 20 mg/天 + 唑来膦酸 4 mg 6个月一次
手术 (+放疗)
戈舍瑞林 3.6 mg 28 天一次
随机分组 1 : 1 : 1: 1
阿那曲唑 1 mg/天 阿那曲唑 1 mg/天 + 唑来膦酸 4 mg 6个月
27
Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4
核心双膦酸盐基团和羟 基侧链，与钙离子形成 三齿螯合，结合更紧密
抗骨吸收活性 显著增强
与骨亲和力 明显增强
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51 Green JR, et al. Pharmacol Toxicol, 1997; 80: 225-30 廖晖,李峰.生物骨科材料与临床研究 2004,2 (1):20-24
6 (1.3)
3 (0.7) 40 (8.9) 0 (0.0)
4 (0.9)
5 (1.1) 51 (11.4) 1 (0.2)
*
4 (0.9)
0 (0.0) 7 (1.6) 0 (0.0)
7 (1.6)
0 (0.0) 5 (1.1) 1 (0.2)
0.747
.012 < .0001 0.374
无确诊的颌骨坏死病例
唑来膦酸+阿霉素 唑来膦酸+紫杉类 观察凋亡，血管生成
甲羟戊酸路径的抑制作用是协同诱发凋亡的原因
CD34
Doxorubicin and Zoledronic Acid In Vivo— Effects on Tumour Vascularisation
Control Doxorubicin Zoledronic Acid
– 35%RFS事件风险 (HR = 0.65; P = .015) 唑来膦酸显示具有延长总生存的趋势 (HR = 0.60; P = .10) 唑来膦酸联合辅助内分泌治疗具有良好的安全性和耐受性
ZOL = 唑来膦酸; DFS = 无病生存率; RFS = 无复发生存率; OS = 总体存活率; HR 风险比.
不含氮基双膦酸盐
氯屈膦酸
直接抑制
细胞内代谢形成
ATP 类似物(AppCp)
需大剂量 氯屈膦酸
甲羟戊酸途径
作用更强
大量累积
破骨细胞活性降低，凋亡增加
R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162
临床用途
1.治疗代谢性骨病，如骨质疏松症、变形性 骨炎、恶性肿瘤引起的高钙血症和骨转移 患者,预防BREs的发生。 2. 近年来的一些研究将唑来膦酸用于乳腺癌 患者的辅助治疗，特别是用于预防乳腺癌 患者服用AIs引起的骨丢失。
抗肿瘤效应以及机制
因为双膦酸盐对破骨细胞的作用 以及独特机制的研究进展，于是人们 联想到双膦酸盐对肿瘤细胞是否也会 有作用呢？
抗肿瘤效应以及机制
抗肿瘤？ 直接、间接？ 如何理 解？ -------各个环节：黏附，浸润，增 殖，转移，凋亡，免疫，都进行了探 索，是一个很广泛的辅助作用
抗肿瘤效应以及机制
与单独使用内分泌治疗相比， 唑来膦酸显著提高RFS
100 90 80
无复发生存率, %
70
60 50 40 30 20 10
发生数 /#存在危险数 ZOL 54/ 899 No ZOL 82/ 904 风险比(95% CI) vs 不使用ZOL 0.653 (0.46, 0.92) P值 .014
Bone marrow Tumor Cell Osteoblastic lesion
ET-1
PTHrP ET-1, VEGF, BMP-6, Wnt, … PSA PTHrP(1-23) OPG RANKL
Osteoblast
Ca2+ IGF
BMP
OPG RANKL
Osteoclast
Bone
Clézardin P. Rev Rhum. 2008;75(4):327-331.
The Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12 (ABCSG-12)
收集于1999-2006 1,803例绝经前的乳腺癌患者 内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性) I&II期, <10处淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗时程: 3年
抗黏附：Coxon等在体外试验中发 现当唑来膦酸的浓度为1μmol·L-1时, 能显著地抑制肿瘤细胞黏附到矿化的 骨基质上 （现象）。机制：与αvβ3介 导，改变有关
抗肿瘤效应以及机制
抗浸润与转移：双膦酸盐主要通过 影响MMPs的活性,并以剂量依赖性的 方式抑制肿瘤细胞的浸润
抗肿瘤效应以及机制
抗增殖：唑来膦酸对乳腺癌细胞， 前列腺，肺癌细胞的增殖有抑制作用， 抑制增殖活性是由其侧链基团所决定 的(主要是R2基团) 促凋亡：促进肿瘤细胞凋亡，机制 类似对破骨细胞的作用
牙周病*
严重不良事件, n (%) 关节痛 骨痛
0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2)
1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2)
0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2)
1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4)
0.374 0.499 0.882
发热
骨折 血栓形成 子宫息肉 牙周病*
70 60
50 40 30
发生数 /#存在风险数 ZOL 54/ 899 No ZOL 83/ 904 风险比 (95% CI) vs 不使用ZOL 0.643 (0.46, 0.91)
20
10 0 0
P值 .011
12
24
36 48 随机分组后时间, 月
60
72
84
平均随访时间 = 60月. DFS = 无病生存率; CI = 置信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
含氮双膦酸盐(N-BPs) 抑制甲羟戊酸途径中FPP(焦 膦酸法尼酯)合成酶影响胆固醇、IPP、FPP和 GGPP的合成。使小的GTP酶ras、rho、rab不 能异戊二烯化，使细胞增殖和维持细胞骨架无能。
含氮双膦酸盐只需小剂量 就可以显著抑制破骨细胞活性
含氮基双膦酸盐
帕米膦酸、择泰®
只需小剂量 含氮双膦酸盐
双膦酸盐的抗肿瘤效应
何建军
西安交大第一附属医院 乳腺肿瘤外科
双膦酸盐的结构
基本结构 P-C-P, C可结合R1及R2侧链。 R1以-H和-OH取代, 与骨矿化基质结合; R2侧链与抗骨吸收有关。第三代双膦酸盐R2 侧链上引入含氮杂环,如唑来膦酸,抗骨吸收 活性进一步增强。
化学结构，活性部位
咪唑环，其中包含两个关 键位置的氮原子，与FPP 合成酶结合更紧密
抗肿瘤效应以及机制
基础试验结果: 双膦酸盐→→破骨细胞活性↓→→骨基 质中TGF-β、IGF-1、其他肽类释放 ↓→→恶性循环停止→→肿瘤细胞生长↓
骨痛
发热 抑郁、睡眠障碍
9 (2.0)
70 (15.5) 5 (1.1)
34 (7.6)
74 (16.5) 3 (0.7)
11 (2.4)
97 (21.4) 0 (0.0)
46 (10.2)
80 (17.8) 6 (1.3)
< .0001
0.110 .054
P值 .101
平均随访时间 = 60月. OS = 总生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
不良事件/严重不良事件
P 值† TAM (n = 435) 不良事件, n (%) 关节痛 52 (11.5) 94 (20.8) 65 (14.5) 132 (29.4) 112 (24.7) 128 (28.3) 150 (33.3) 185 (41.1) < .0001 < .0001 TAM + ZOL (n = 434) ANA (n = 436) ANA + ZOL (n = 439)
Peter Dubsky 33
Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008, Chicago, US. Abstract LBA4
不良事件 ITT
小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗
与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和RFS
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
– 36%DFS事件风险 (HR = 0.64; P = .01)
5年随访的研究终点 (三苯氧胺 vs 阿那曲唑; 唑来膦酸 vs 不使用唑来膦酸)
主要终点:无病生存率 (DFS)
次要终点
– 无复发生存率(RFS)
– 总体生存率(OS)
– 安全性
探索性终点
– 无骨转移生存率
与单独使用内分泌治疗相比，唑来膦酸显著提高 DFS
100 90 80 无病生存率, %
0
0 12 24 36 48 60 72 84 随机分组后时间, 月
平均随访时间 = 60月. RFS = 无复发生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
三苯氧胺 20 mg/天
三苯氧胺 20 mg/天 + 唑来膦酸 4 mg 6个月一次
手术 (+放疗)
戈舍瑞林 3.6 mg 28 天一次
随机分组 1 : 1 : 1: 1
阿那曲唑 1 mg/天 阿那曲唑 1 mg/天 + 唑来膦酸 4 mg 6个月
27
Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4
核心双膦酸盐基团和羟 基侧链，与钙离子形成 三齿螯合，结合更紧密
抗骨吸收活性 显著增强
与骨亲和力 明显增强
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51 Green JR, et al. Pharmacol Toxicol, 1997; 80: 225-30 廖晖,李峰.生物骨科材料与临床研究 2004,2 (1):20-24
6 (1.3)
3 (0.7) 40 (8.9) 0 (0.0)
4 (0.9)
5 (1.1) 51 (11.4) 1 (0.2)
*
4 (0.9)
0 (0.0) 7 (1.6) 0 (0.0)
7 (1.6)
0 (0.0) 5 (1.1) 1 (0.2)
0.747
.012 < .0001 0.374
无确诊的颌骨坏死病例
唑来膦酸+阿霉素 唑来膦酸+紫杉类 观察凋亡，血管生成
甲羟戊酸路径的抑制作用是协同诱发凋亡的原因
CD34
Doxorubicin and Zoledronic Acid In Vivo— Effects on Tumour Vascularisation
Control Doxorubicin Zoledronic Acid
– 35%RFS事件风险 (HR = 0.65; P = .015) 唑来膦酸显示具有延长总生存的趋势 (HR = 0.60; P = .10) 唑来膦酸联合辅助内分泌治疗具有良好的安全性和耐受性
ZOL = 唑来膦酸; DFS = 无病生存率; RFS = 无复发生存率; OS = 总体存活率; HR 风险比.
不含氮基双膦酸盐
氯屈膦酸
直接抑制
细胞内代谢形成
ATP 类似物(AppCp)
需大剂量 氯屈膦酸
甲羟戊酸途径
作用更强
大量累积
破骨细胞活性降低，凋亡增加
R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162
临床用途
1.治疗代谢性骨病，如骨质疏松症、变形性 骨炎、恶性肿瘤引起的高钙血症和骨转移 患者,预防BREs的发生。 2. 近年来的一些研究将唑来膦酸用于乳腺癌 患者的辅助治疗，特别是用于预防乳腺癌 患者服用AIs引起的骨丢失。
抗肿瘤效应以及机制
因为双膦酸盐对破骨细胞的作用 以及独特机制的研究进展，于是人们 联想到双膦酸盐对肿瘤细胞是否也会 有作用呢？
抗肿瘤效应以及机制
抗肿瘤？ 直接、间接？ 如何理 解？ -------各个环节：黏附，浸润，增 殖，转移，凋亡，免疫，都进行了探 索，是一个很广泛的辅助作用
抗肿瘤效应以及机制
与单独使用内分泌治疗相比， 唑来膦酸显著提高RFS
100 90 80
无复发生存率, %
70
60 50 40 30 20 10
发生数 /#存在危险数 ZOL 54/ 899 No ZOL 82/ 904 风险比(95% CI) vs 不使用ZOL 0.653 (0.46, 0.92) P值 .014
Bone marrow Tumor Cell Osteoblastic lesion
ET-1
PTHrP ET-1, VEGF, BMP-6, Wnt, … PSA PTHrP(1-23) OPG RANKL
Osteoblast
Ca2+ IGF
BMP
OPG RANKL
Osteoclast
Bone
Clézardin P. Rev Rhum. 2008;75(4):327-331.
The Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12 (ABCSG-12)
收集于1999-2006 1,803例绝经前的乳腺癌患者 内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性) I&II期, <10处淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗时程: 3年
抗黏附：Coxon等在体外试验中发 现当唑来膦酸的浓度为1μmol·L-1时, 能显著地抑制肿瘤细胞黏附到矿化的 骨基质上 （现象）。机制：与αvβ3介 导，改变有关
抗肿瘤效应以及机制
抗浸润与转移：双膦酸盐主要通过 影响MMPs的活性,并以剂量依赖性的 方式抑制肿瘤细胞的浸润
抗肿瘤效应以及机制
抗增殖：唑来膦酸对乳腺癌细胞， 前列腺，肺癌细胞的增殖有抑制作用， 抑制增殖活性是由其侧链基团所决定 的(主要是R2基团) 促凋亡：促进肿瘤细胞凋亡，机制 类似对破骨细胞的作用
牙周病*
严重不良事件, n (%) 关节痛 骨痛
0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2)
1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2)
0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2)
1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4)
0.374 0.499 0.882
发热
骨折 血栓形成 子宫息肉 牙周病*
70 60
50 40 30
发生数 /#存在风险数 ZOL 54/ 899 No ZOL 83/ 904 风险比 (95% CI) vs 不使用ZOL 0.643 (0.46, 0.91)
20
10 0 0
P值 .011
12
24
36 48 随机分组后时间, 月
60
72
84
平均随访时间 = 60月. DFS = 无病生存率; CI = 置信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
含氮双膦酸盐(N-BPs) 抑制甲羟戊酸途径中FPP(焦 膦酸法尼酯)合成酶影响胆固醇、IPP、FPP和 GGPP的合成。使小的GTP酶ras、rho、rab不 能异戊二烯化，使细胞增殖和维持细胞骨架无能。
含氮双膦酸盐只需小剂量 就可以显著抑制破骨细胞活性
含氮基双膦酸盐
帕米膦酸、择泰®
只需小剂量 含氮双膦酸盐
双膦酸盐的抗肿瘤效应
何建军
西安交大第一附属医院 乳腺肿瘤外科
双膦酸盐的结构
基本结构 P-C-P, C可结合R1及R2侧链。 R1以-H和-OH取代, 与骨矿化基质结合; R2侧链与抗骨吸收有关。第三代双膦酸盐R2 侧链上引入含氮杂环,如唑来膦酸,抗骨吸收 活性进一步增强。
化学结构，活性部位
咪唑环，其中包含两个关 键位置的氮原子，与FPP 合成酶结合更紧密
抗肿瘤效应以及机制
基础试验结果: 双膦酸盐→→破骨细胞活性↓→→骨基 质中TGF-β、IGF-1、其他肽类释放 ↓→→恶性循环停止→→肿瘤细胞生长↓