肝硬化腹水及并发症的若干处理
肝腹水治疗最佳方法
肝腹水治疗最佳方法肝腹水是指肝脏疾病导致腹腔内积聚过多的液体。
它是肝硬化的常见并发症之一，也可能是其他疾病导致的。
治疗肝腹水的最佳方法包括以下几个方面：1. 药物治疗：药物治疗是治疗肝腹水的重要手段之一。
利尿剂如噻嗪类、螺内酯等可以促进尿液排出，减轻腹水的积聚。
抗生素可以预防和治疗腹腔内感染，防止腹水感染加重。
抑制肾素-血管紧张素-醛固酮体系的药物有助于减轻肝功能损害导致的水钠潴留。
2. 导尿排液：对于患有严重腹水的患者，如腹水快速积聚或连续无法排尿，可以考虑进行导尿排液。
这可以缓解腹腔内压力，减轻腹痛和呼吸困难等症状。
3. 腹水穿刺：腹水穿刺是治疗肝腹水的重要手段之一。
通过医生使用针筒穿刺腹腔，将积聚的液体抽出，可以迅速减轻腹部不适和改善肝功能。
必要时，可以将穿刺的液体进行分析，以确定病因，并指导后续治疗。
4. 腹腔内自动引流系统：对于反复积聚大量腹水的患者，可以考虑将自动引流系统植入腹腔内。
该系统可以持续引流腹水，减轻症状，并保持腹腔内压力的平衡。
5. 温和的饮食和饮水管理：对于患有肝腹水的患者来说，温和的饮食和饮水管理非常重要。
应避免过多的盐和液体摄入，以防止水钠潴留加重。
戒酒也是治疗肝腹水的重要措施之一。
6. 肝移植：对于肝功能严重损害且以上方法无效的患者，肝移植可能是治疗肝腹水的最佳方法。
肝移植可以彻底解决肝腹水，并提供一个健康的肝脏。
总之，治疗肝腹水的最佳方法是综合应用药物治疗、导尿排液、腹水穿刺、腹腔内自动引流系统等方法，结合温和的饮食和饮水管理。
对于适合的患者，肝移植可能是最好的治疗选择。
需要根据患者的具体情况和医生的建议，选择最适合的治疗方法。
肝硬化患者的腹水护理建议
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成因
常见原因包括肝炎、长期饮酒、 胆汁淤积、某些药物和遗传因素 等。
腹水的形成与影响
形成
肝硬化时，门静脉压力增高，导致腹 腔内液体潴留，形成腹水。
影响
腹水可导致腹部膨隆、呼吸困难、下 肢水肿等症状，严重时影响日常生活 。
肝硬化腹水的治疗目标
01
02
03
控制症状
减轻腹胀、改善呼吸和行 走能力。
预防并发症
镇痛药
用于缓解肝硬化患者的疼 痛症状，应遵循小剂量、 个体化的原则，避免成瘾 性和不良反应。
04 非药物治疗与管理
腹腔穿刺术及护理
腹腔穿刺术
通过穿刺腹腔，将腹水抽出，以减轻 患者腹胀症状。
护理建议
术后应密切观察患者生命体征，定期 检查穿刺部位有无渗血、渗液，保持 敷料干燥清洁。
腹水回输术及护理
肝硬化腹水患者可能会面临较大的心理压力和焦虑情绪，家属和医护人员应给予 患者足够的心理支持和关心，帮助患者树立战胜疾病的信心。
定期评估与干预
医护人员应对患者的心理状况进行定期评估，并根据评估结果采取相应的干预措 施，如心理疏导、认知行为疗法等，以帮助患者缓解焦虑、抑郁等不良情绪。
03 药物治疗与注意事项
患者应保证摄入足够的蛋白质，以维 持身体的正常代谢。建议选择优质蛋 白质来源，如鱼、瘦肉、蛋等。
休息与活动建议
适当休息
肝硬化腹水患者在日常生活中应避免过度劳累，保证充足的 休息时间。休息时尽量采取半卧位，以减轻呼吸困难和不适 感。
适量活动
在医生允许的情况下，患者应进行适量的活动，以促进血液 循环和新陈代谢，减轻腹水症状。活动时应避免剧烈运动和 过度劳累。
护理指导。
肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南
肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南一、本文概述肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南旨在为临床医生提供一套全面、系统的治疗方案，以提高肝硬化腹水患者的治疗效果和生活质量。
本文将从肝硬化腹水的定义、病因、临床表现、诊断方法、治疗策略以及相关并发症的预防和处理等方面进行详细阐述，以期为临床实践提供有力的参考。
肝硬化腹水是由于肝脏疾病导致的肝功能减退，进而引起门静脉高压和血浆渗透压降低，最终导致腹腔内液体潴留。
其并发症包括自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病等，这些并发症的存在不仅加重了患者的病情，也增加了治疗的难度。
因此，本文的编写旨在整合现有的临床研究成果和实践经验，为临床医生提供一套科学、实用、规范的肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南。
希望通过本文的指导，能够使临床医生更加准确地诊断肝硬化腹水及其并发症，更加有效地制定治疗方案，从而提高患者的治疗效果和生活质量。
二、肝硬化腹水的诊断肝硬化腹水的诊断主要依赖于患者的病史、临床表现、体格检查和实验室检查。
对于有慢性肝病病史，特别是肝炎、酒精性肝病或血吸虫病等的患者，应高度怀疑肝硬化的可能。
当患者出现腹胀、腹部膨隆、移动性浊音阳性等体征时，应考虑腹水的存在。
在诊断过程中，腹部超声检查是首选的无创性检查方法，它不仅可以确定腹水的存在，还可以评估腹水的量和分布，以及肝脏的形态和结构。
腹水分析也是重要的诊断手段，可以了解腹水的性质，如是否为漏出液或渗出液，以及是否存在感染或肿瘤等。
当肝硬化腹水的诊断明确后，还需要进一步评估患者的肝功能、凝血功能、肾功能等，以便全面了解患者的病情和制定合适的治疗方案。
对于肝硬化腹水患者，还需要注意排除其他可能引起腹水的疾病，如结核性腹膜炎、腹腔肿瘤等。
肝硬化腹水的诊断需要结合患者的病史、临床表现、体格检查和实验室检查进行综合判断。
在诊断过程中，应注意排除其他可能引起腹水的疾病，以便为患者提供准确、有效的治疗。
三、肝硬化腹水的治疗饮食调整：患者应采取低盐饮食，控制每日钠的摄入量，并适量补充优质蛋白质。
肝硬化并发大量顽固性腹水的治疗
剧 增加 ，形成 血管 源性 脑水 肿 。② 有 效 避免 术 中急 性脑 膨 出发 生 ， 【７１秦 怀 海 ，许 希 海，等 ．硬 脑 膜 网状切 开在 合 并 急性 脑 肿 胀 的脑 外
减 少术 后 因脑 压 过 高造 成 头 皮 缺 血坏 死 ，导致 脑 脊 液 漏 ，或 因脑 伤手 术 中的应 用．中华神 经 医 学杂志 ，２００５；４㈤ ：４．
பைடு நூலகம்
方 法有 以下优 点 ：① 本 术式 使 颅 高 压 的 压力 分 散 均 匀 ，避 免 因 完 【６１刘锋 利 ．重 型 颅 脑损 伤 中急 性脑 膨 出 ３２例 治 疗 分析 ．实 用 医学
全 打开 硬膜 造 成 的 颅 内压 突 然 下 降 ，脑 血管 急 性 扩 张 ，脑 血 流 急 杂 志，２００５，２１（４）：３９８—３９９．
治疗周期 内，比较 治疗组 与对 照组 患者 的腹 围缩小程 度 。结果 ：治 疗组 患者的腹 围由治 疗前 的８０．２４＊６．８０ｅｍ缩 小为７１．９３￣６．４０ｅｍ，治 疗前
后 的腹 围差异有 统计 学意 义（Ｐ＜０．０１）；对 照组 患者的 腹 围由治疗 前的８０．２４￣６．８０ｃｍ缩 小为７５．９０－ ＋－５．５５ｃｍ，治疗 前后 的腹 围差异 亦有统计 学 意义 （Ｐ＜０．０１）；治 疗后 。治 疗组 患 者 的腹 围缩 小 了８．０７＋２．５４ｅｒ ａ，对 照组 的腹 围缩 小 了４．０６￣１．９８ｅｒ ａ，治疗组 较 对照 组 缩 小得更 为 明显 （尸＜
理 的级 联 反应 ，以及 发 生 的严重 并 发症 。［３１月卤肿胀 是 颅脑 损 伤术 中 能 ，对 于重 型颅 脑 损伤 ，尤 其 是合 并 急 性硬 膜下 出血 、脑 内血 肿 的
肝硬化腹水护理
肝硬化腹水护理
肝硬化腹水是肝脏疾病的一种并发症，指肝脏病变导致腹
膜腔内积聚大量液体。
腹水引起腹部胀胀，影响呼吸、消化、排尿等功能，严重时可导致肝功能失代偿和多器官功
能衰竭。
下面是肝硬化腹水护理的一些建议：
1. 定期监测病情：密切观察患者的腹部情况，记录腹部围度、腹水量等。
定期进行血常规、肝功能、肾功能等检查，及时了解病情变化。
2. 控制饮食：给予高蛋白、低盐饮食，限制钠摄入量，以
减少水肿。
避免高脂肪、辛辣、刺激性食物的摄入，确保
饮食营养平衡。
3. 排尿管理：保持患者排尿畅通，避免尿潴留。
鼓励患者
多饮水，适量增加排尿次数。
4. 控制腹水积聚：根据医生的指导，给予利尿剂或排水术，帮助患者排除腹水。
监测腹水排出的颜色、量等，及时报
告医生。
5. 处理并发症：对于腹水引起的并发症，如腹腔感染或腹
水引流管堵塞等，及时处理，预防感染和其他并发症的发生。
6. 注意休息：提供充足的睡眠和休息时间，减轻患者的疲
劳感。
避免剧烈运动和负重，防止腹部压力增加。
7. 心理护理：肝硬化腹水患者常常伴有腹胀、呼吸困难等
症状，容易导致焦虑和抑郁。
提供心理支持和安慰，加强
与患者的沟通，帮助患者保持良好的心态。
注意：以上建议仅供参考，具体护理措施应根据患者的具
体情况和医生的指导进行。
肝硬化腹水诊疗指南(2023年版)精选全文
概述
• 腹水（ascites）是失代偿期肝硬化患者常见的并发症，也是肝硬化自然病程 中疾病进展的重要标志，一旦出现腹水，1 年病死率约 20%，5 年病死率约 44% 。腹水的防治仍是临床工作中常见的难点问题。
• 中华医学会肝病学分会于 2017 年发布了《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗 指南》 ，对肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）及肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）等的诊治给 出了推荐意见。随着国内外基础与临床研究的进展，对肝硬化腹水及其相关 并发症的临床特点有了进一步的认识。
肝硬化腹水
Part 01
2. 腹水的评估：发现腹水后，要对腹水的性质和量以及是否合并 SBP 进行 评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学及诊断性腹腔穿刺。 （1）腹水的实验室检查和分析 ：腹水实验室检查内容见表 2。
肝硬化腹水
Part 01
• 腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水实验室常规 检查包括细胞计数、分类、白蛋白、总蛋白定量等。腹水细胞计数及分 类是腹水检测的首要指标。
（3）二线治疗 ：①合理应用缩血管活性等药物，如特利加压素、盐酸米多君及 托伐普坦 ；②腹腔穿刺大量放腹水及人血白蛋白；③经颈静脉肝内门体静脉分流 术（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS）。
（4）三线治疗 ：①肝移植 ；②姑息性治疗 ：腹水引流泵或肾脏替代治疗等。
肝硬化腹水
Part 01
（2）腹水的病因 ：
• 肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病约占 15%，包括恶性肿瘤、结 核性腹膜炎、慢性心力衰竭或肾病综合征等。部分腹水患者有 2 个或以上的病 因。肝硬化引起的腹水常通过腹水实验室检查判断漏出液或渗出液，以及血清 腹水白蛋白梯度（serum - ascites albumin gradient，SAAG）判断是门静脉高压性 或非门静脉高压性腹水。
肝硬化并发症二：腹水
４ 难治性腹 水是指 常规限钠 和 ． 用头孢 类等广谱抗生 素 ｉ腹水 中性
＞ ５／ ） 腹 水患者应严格戒酒 ，除非合并 明 利尿剂治疗 无效 或大量 腹腔放液后 粒 细 胞 计 数 升 高 （ ２ ０ ｍｍ。 但 显 的 低 钠 血 症 （ 钠 ＜１ １ 用 药 不 能 防 止腹 水 的 早 期 复 发 ， 其 有发热 、腹痛或腹部压痛等征 象者 ， 血 ０～ ５ ２ ２ ｍｍｏｌ ） Ｉ ，无 需 限 制 液 体 摄 人 。 乙 在 肝 性腹 水 中的 比例 小于 １ ％。 患 在 细菌 培养结果 出现 之前 ，也要根 Ｌ ０ 型 肝 炎 肝 硬 化 的腹 水 患 者 一 旦 发 现 者 需 要 反 复 腹腔 穿 刺 放 液 ，但 大 量 据经验 静脉应用抗生 素治疗。 临床
＿
们还是听听王凤梅教授的讲述吧 ！
肝硬化并发嘘 ■ 腹水
◎ 王凤梅 韩 涛 （ 天津医科大学附属三 中心，床学院肝内科 ） 临
一
，
诊 断 策略
新 发 腹 水 患 者 ， 不 管 是 否 住 院 菌 培 养 以指 导 抗 生 素 使 用 。 腹 水 葡
腹 水 是 肝 硬 化 最 常 见 的 并 发 症 均 应 实 行 诊 断 性 腹 腔 穿 刺 ， 常 可 迅 萄 糖 、乳 酸 脱 氢 酶 及 革 兰 氏染 色 等
征 。 所 以利 尿 剂 使 用 一 定 要 有 良好 类 抗 炎 药 物 或 没 有严 格 限 制 钠 盐 摄 胞 计 数 升 高 （ ５ ／ ＞２ ０ ｍｍ 。 ）的 患 的依 从 性 。
入 。
者 ，应 该 根 据 临 床 经 验 立 即 静脉 使
２ 去 除病 因。酒精性 肝硬化 的 ．
１ 肝硬化腹水 的一线治疗包括 ．
肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(完整版)
肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（完整版）【关键词】肝硬化；腹水；诊断；治疗；指南一、概述腹水（ascites）是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率为44%～85%[1-2]。
因此，腹水的防治一直是临床工作中常见的难点和研究的热点问题。
2001年4月，世界胃肠病学组织（WGO）制订了《临床指南：成人肝硬化腹水的治疗（2001）》。
2004年美国肝病学会（AASLD）制订了《成人肝硬化腹水处理指南》，并于2009年和2012年进行了更新。
2006年英国肝病学会也制订了《腹水管理指南》，2010年欧洲肝病学会（EASL）发表了《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征处理临床实践指南》。
1996、2013年国际腹水俱乐部（ICA）制定了《腹水管理共识》[3-6]。
国内也先后制订过一些肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）的专家共识等。
为帮助临床医生在肝硬化腹水及其相关并发症的诊疗和预防工作中做出合理决策，中华医学会肝病学分会组织肝病、消化、感染、药学和统计等领域的专家编写了本指南。
本指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化腹水诊治中的所有临床问题。
因此，临床医生在面对某一患者时，可以本指南为参考，充分了解病情，并根据患者具体情况制订全面、合理的个体化诊疗方案。
本指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统进行分级，见表1。
任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过200 mL时，称为腹水。
腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性（静脉阻塞或狭窄）、肾源性、营养不良性和结核性等[7]。
本指南主要介绍肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。
表1 推荐意见的证据等级和推荐强度等级二、肝硬化腹水（一）发病机制肝硬化时腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。
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经颈静脉肝内门体静脉分PS）
METHODS:
Sixty cirrhotic patients with refractory ascites who pre sented with a Child-Pugh score of <11, serum bilirubin of <3 mg/dl and creatinine of <1.9 mg/dl were assigned randomly to TIPS (n = 30) or large-volume paracentesi s plus albumin (n = 30).
张力性肝硬化腹水患者可出现心室舒张功能的改变，可能 为心肌病早期代偿的表现，不受LVP影响、也不能反映 LVP后的循环功能
经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）
相对重复LVP治疗肝硬化腹水而言，TIPS更加有效 ，但对病死率的影响尚不明确 对于部分复发性肝性胸水患者，TIPS也可能有效 常见并发症主要为肝性脑病，发生率为30~50%， 谨慎评估肝脏储备功能可减少并发症的发生
[1] Angeli P.et al.Hyponatremia in cirrhosis:results of a patient population survey.Hepatology,2006,44:1535-1542. [2] Londono MC,et a1.MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation.Gut,2007,56:1283-1290. [3] Iacob S,et al.MELD exceptions and new predictive score of death on long waiting lists for liver transplantation.Chirurgia,2009,104(3):267-273.
The primary endpoint was survival. The secondary end points were response to treatment and development of h epatic encephalopathy.
经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）
HRS在肝硬化腹腔积液住院病人中的发生率约为10% ，肝硬 化腹腔积液病人1年发生率约20% ，5年发生率可达40%。治疗 棘手、病死率高。
Survival of patients with cirrhosis after the diagnosis of type 1 or type 2 HRS. Gines P, Guevara M,Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003;362:1819–1827。
肝硬化低钠血症概况
按血清钠≤135mmol/L和≤130mmol/L，肝硬化低钠血症的 发生率分别为49.4%和21.6% [1]
分为低血容量性低钠血症（10%）和高血容量性（稀释性 ）低钠血症（90%）
与难治性腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征及肝性脑病等 相关，为新的终末期肝病模型（MELD）的独立预测因子 [2~3]；严重低钠血症还与肝移植远期预后相关
高血容量性（稀释性）低钠血症的处理
高血容量性（稀释性）低钠血症的处理
2009年5月美国FDA批准了日本大冢制药托伐普坦片(Samsca)用于治疗高容或等容性 低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征， 2012年2月在中国上市。目 前国产托伐普坦正进行3期临床药物试验。
肝肾综合征概况
CONCLUSIONS: In cirrhotic patients with refractory ascites who have good hepatic and renal function, TIPS improves survival and provides better control of ascites than large-volume paracentesis.
肝硬化并SBP预防性抗生素治疗的适应症
1、肝硬化腹水无感染症状与体征，但既往有自发性腹膜炎病 史或近期（2周）内有胃肠道出血史； 2、肝硬化腹水无感染症状与体征，但至少具有以下一项：① 伴肝肾综合征；②伴不明原因的肝性脑病；③MELD评分≥25或 Child-Pugh C级； 3、肝硬化腹水无感染症状与体征，腹水蛋白浓度<15g/L；并 至少具有以下一项：①血肌酐>1.2mg/dL（106umol/L）或血尿 素氮>25 mg/dL（8.8mmol/L）；②血钠<130 mEq/L；③ MELD 评分18～25或Child-Pugh B级；④血清胆红素>3 mg/dL（51.3 umol/L）；
Erwin Biecker.Diagnosis and therapy of ascites in liver cirrhosis.World J Gastroenterol,2011,17(10):1237-1248.
腹穿大量放腹水（LVP）
安全性好，并发症发生率与诊断性腹穿接近，但严重凝 血功能异常时仍需谨慎 主要并发症为循环功能障碍（PICD），其它可能后果包 括：腹水重积聚、低钠血症以及门脉压力的增高 PICD的特征为肾功能的恶化、高达20%的患者最终将发 展为肝肾综合征 LVP+输注白蛋白（6~8g/L）可以有效减少并发症发生
目前，SBP仍有稳定的患病率（10~25%）和较高的复发率 （第1年约70%）
1/3的SBP患者将并发肾功能衰竭，肾功能衰竭为SBP患者 死亡率的独立危险因子
长期喹诺酮（首选氟哌酸）预防能减低SBP复发率，但是 喹诺酮耐药菌引起的SBP又成为新出现的问题
SBP发生率与MELD评分显著相关
肝硬化SBP防治抗生素使用适应症
难 治 性 腹 水 的 处 理
Erwin Biecker.Diagnosis and therapy of ascites in liver cirrhosis.World J Gastroenterol,2011,17(10):1237-1248.
自发性腹膜炎（SBP）概况
早期报道的死亡率为90%，目前SBP已成为可治疗的肝硬 化并发症（第1年为30~50%，第2年为25~30% ）
肝肾综合征的预防处理
早期预防意义重大，SBP预防性抗生素联合白蛋白治疗可 将HRS的发生率由30%降至10%，并改善生存率[1] LVP+输注白蛋白（6~8g/L）可以有效减少并发症的发生 研究提示，酒精性肝硬化患者预防性使用己酮可可碱，可 使HRS的发生率由35％降为8％，但短期生存率没有改善[2]
RESULTS:
Seventeen patients treated with TIPS and 21 treated with paracentesis died during the study period. The cumulative probabilities of survival at 1 and 2 years were 80 and 64% in the TIPS group and 49 and 35% in the paracentesis group (p < 0.005). TIPS was significantly superior to paracentesis in the control of ascites (p < 0.005). Treatment failure was more frequent in the paracentesis group, whereas the frequency of hepatic encephalopathy was greater in the TIPS group.
传统的限液处理疗效有限，前瞻对照研究显示，限液使血 钠浓度提高超过5mmol/L的比例仅为0~26% *
高张氯化钠作用有限，还会加重腹水和水肿，过快纠正低 钠血症可能导致脱髓鞘病变，不作为常规处理
少量研究发现白蛋白可提高血钠浓度，其疗效还需进一步 证实
巨大的飞跃：选择性非肽类精氨酸加压素(AVP)V2-受体拮 抗剂Vaptans类药物的出现
肝硬化腹水及并发症的若干处理
猪肥牛壮家增福 康宁永享万事安
肝硬化腹水概况
肝硬化的主要并发症：肝硬化10年后患者 腹水发生率达50％[1]
肝硬化病程的分水岭：约15%的腹水患者 在1年内死亡，2年后的病死率高达50％[2-4]
肝脏储备功能评估：Child-Pugh（腹水、胆红素 、PT、肝性脑病、白蛋白）；MELD（肌酐、PT 、胆红素）；MELD-Na
肝硬化腹水的分类
目前无明确的分类方法 非复杂性腹水和难治性腹水 腹水的特殊类型：初发性腹水、张力性腹水、难治性腹 水，以及并发自发性腹膜炎、低钠血症、肝肾综合征等。
难治性腹水概况
约10%的肝硬化腹水为难治性腹水 经过治疗的难治性腹水患者平均生存期约为6个月 可能的难治性腹水治疗包括：腹穿大量放腹水（LVP） 、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）以及肝移植
[1] Fernandez J,et al.Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis.Gastroenterology,2007,133:818-824. [2] Lebrec D,et a1.Pentoxifylline does not decrease short-term mortality but does reduce complications in patients with advanced cirrhosis.Gastroenterology,2010,138:1755-1762.