仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
仿制药晶型研究的技术指导原则英文
仿制药晶型研究的技术指导原则英文Technical Guidance Principles for the Study of Generic Drug Polymorphs1. Comprehensive Literature Review:Conduct a thorough review of existing literature on the polymorphic forms of the reference drug substance. Identify the different polymorphs reported and their characterization methods, including X-ray diffraction, thermal analysis, and spectroscopic techniques.2. Sample Preparation:Ensure that the sample preparation technique maintains the integrity and purity of the reference drug substance. Use appropriate methods such as crystallization, recrystallization, or solvent evaporation to obtain the desired polymorphs for characterization.3. Controlled Crystallization Conditions:Conduct crystallization experiments under controlled conditions to promote the formation of specific polymorphs. Factors such as temperature, solvent selection, cooling rate, and agitation should be considered and optimized to achieve reproducible results.4. Polymorph Characterization:Employ a combination of analytical techniques to characterize the obtained polymorphs. X-ray diffraction is essential to confirm the crystalline nature and determine the crystal structure. Use thermal analysis techniques such as differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis to investigate thermal behavior. Complement these techniques with spectroscopic tools like infrared spectroscopy and solid-state nuclear magnetic resonance to confirm structural differences.5. Physical Property Comparison:Compare the physical properties (e.g., melting point, solubility, density) of the newly formed polymorphs with those of the reference drug substance. Any significant differences may indicate a new polymorphic form.6. Stability Studies:Conduct stability studies to evaluate the stability of the polymorphs under different environmental conditions, including temperature, humidity, and light exposure. Monitor changes in physical properties and assess any potential degradation or transformation.7. Bioavailability Studies:Perform bioavailability studies to determine if the newly formedpolymorphs exhibit similar or improved bioavailability compared to the reference drug substance. In vitro dissolution testing and in vivo pharmacokinetic studies can provide valuable insights into the drug's performance.8. Regulatory Compliance:Ensure that the research and development of generic drug polymorphs adhere to applicable regulatory guidelines, such as those set by the Food and Drug Administration (FDA) or European Medicines Agency (EMA). Demonstrate the equivalence or superiority of the polymorphs through rigorous scientific evidence.9. Documentation and Reporting:Maintain detailed records of all experimental procedures, data, and observations. Prepare comprehensive reports that summarize the research findings and provide sufficient evidence to support the conclusions drawn.10. Intellectual Property Considerations:Respect existing patents and intellectual property rights when conducting research on generic drug polymorphs. Ensure compliance with applicable legal requirements and consider seeking legal advicewhen necessary.Note: It is important to consult specific guidelines and requirements from regulatory authorities or professional organizations when conducting research on generic drug polymorphs.。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
cde 仿制药研究技术指导原则
cde 仿制药研究技术指导原则仿制药是指在原研药品专利保护期届满后，其他企业通过对原研药品的仿制研究，生产出与原研药品相同或相似的药品。
仿制药研究技术指导原则是为了规范仿制药的研究开发工作，保证仿制药的质量、安全性和有效性，保障患者的用药权益，同时促进我国仿制药产业的健康发展而制定的指导方针。
仿制药研究技术指导原则主要包括以下几个方面：一、遵循法律法规和伦理原则。
仿制药研究应当遵循国家药品监管法律法规的要求，严格符合药品生产的伦理规范，确保研究过程中的合法合规。
二、充分理解原研药品的特性和研究材料。
在进行仿制药研究之前，要对原研药品的药物特性、药理学特点、质量控制标准等进行全面了解，并获取原研药品的样品和相关研究资料。
三、确保研究的严谨性和可靠性。
在仿制药研究过程中，要严格按照临床试验指导原则，进行药理学、药代动力学、安全性和有效性评价等研究，确保数据的准确性和可靠性。
四、制定科学合理的研究方案。
仿制药研究应当制定科学合理的研究方案，包括样品采集、实验设计、数据分析等内容，确保研究工作的顺利进行和结果的科学可信。
五、重视技术创新和知识产权保护。
在仿制药研究过程中，要重视技术创新，尊重原研药品的知识产权，并严格遵守相关法律法规，保护自己的研究成果和知识产权。
六、注重与国际接轨和学术交流。
仿制药研究要注重与国际接轨，积极参与国际学术交流和合作研究，吸收国际先进技术和经验，不断提高自身的研究水平和能力。
以上是仿制药研究技术指导原则的主要内容，通过遵循这些原则，可以有效规范和引导我国仿制药研究工作，推动仿制药产业的持续健康发展。
同时，也可以提高仿制药的质量和安全性，保障患者的用药权益，最终促进我国医药产业整体水平的提升。
仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
FDA 关于晶型的指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
(FDA)仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。
晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。
首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。
在中国药典中，以上检测项目各有归属。
红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。
在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。
1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。
USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。
对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。
仿制药晶型研究的思考
仿制药晶型研究的思考一、晶型研究的重要性在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
二、多晶型药物的定义及分类同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
该类药物一般可分为以下几种情况：1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。
2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。
对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。
对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。
三、晶型的测定方法药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。
1、粉末X-衍射（XRPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
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药品质量的一致性。
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
同的。要求每个仿制药申请的申请者证明药物制剂足够稳定，并且和原研 药生物等效。
虽然多晶型会影响药物稳定性和生物等效性，但是这些特性还与处方、 生产工艺以及原料药和辅料其他物理化学特性（例如：粒度，吸湿性）有 关。使用一个多晶型与原研药不同的原料药不一定会妨碍仿制药申请的申 请者开发出生物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研 药中原料药的多晶型相同。
障、压片使用的压力等。 • 假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究，工艺重现性得到了
充分验证，制剂的生物利用度和生物等效性(BA/BE)也得到了证实， 则工艺过程中的晶型转化是可以接受的。
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
（3）对稳定性的影响 在研发时，通常选择一个原料药最稳定热动力学形态，由
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6、多晶型与仿制药的一致性
FDA 已经批准的仿制药中具有与 RLD 不同晶型的药物物质（如华法林纳， 法莫替丁和雷尼替丁），以及仿制药中所用的药物物质的溶剂化形式或水 合物形式与对应的RLD 不同（例如盐酸特拉唑嗪，氨苄西林和头孢羟氨苄）。
多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异：法莫替丁是一种 高效组胺 H2 受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有 A、B两种晶型，A型 稳定，熔点略高于 B型，溶解度和溶出速率较 B型小。
可是两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度比较无显著性差异。 原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速 溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的 A、B两 种晶型对生物利用度没有显著影响
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7、仿制药申请中对多晶型的考虑
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多晶型/多晶态 （ Polymorphic forms/ polymorphs ）
一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象 。 又称同质多象或同质异象 。 1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙， 方解石属于三方晶系，是在较低温度下形成的，文石属于正交 晶系，是在较高温度下形成的；是最早发现的多晶型现象。 1912 年 M.von劳厄发现X射线衍射后，就可以从晶体结构的角 度认识多晶型现象。
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8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 2、被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道
此类药物为上市的并无晶型的选择性，即未确定其晶型，但有多晶型研究 的文献报道的仿制药。 ①原则上认为，在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所 提供样品的晶型的一致性，可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。 ②若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异， 虽然被仿制品种无晶型的确定性，仍建议进行一定条件下的晶型研究，并说明 晶型的选择性。 3、无任何晶型报道和晶型选择性的药物
A． 评价建立多晶型质量标准的 重要性
当所有多晶型具有相同的表观 溶解度或者高溶解性，多晶型对 生物利用度/生物等效性不太可 能有显著影响。
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7、仿制药申请中对多晶型的考虑
B． 原料药多晶型质量标准的建立 当已知原料药至少有一个多晶型
具有低溶解性时，如果药典中收载 了相关的和适当的多晶型质量标准， 仿制药申请的申请者可以采用这些 标准作为原料药多晶型的标准。否 则，建议为原料药多晶型建立一个 新的标准。
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1、指导原则的出发点
旨在协助原料药存在着多晶型时的ANDA，为企业就最常见 的多晶型问题提供帮助。 一个原料药可能存在很多的多晶型，建议申请者仅考虑在 原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏 过程中可能会形成的多晶型。
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对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物，一般不考虑“晶型”问题。但对于 难溶性的药物，建议注意此问题，应能证明并保证药物晶型的一致性。
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抓住问题关键
• 一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到， 只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成
仿制药晶型研究技术指导 原则的要求与说明
2019-05-15
专专业业. . 敬敬业业. . 激激情情. . 责责任任. .
Contents
1. 指导原则的出发点 2. 多晶型的概念 3. 多晶型的特性与表征 4. 影响多晶型的因素
5. 多晶型的影响 6. 与仿制药的一致性 7. 对多晶型的考虑 8. CDE审评建议
在上述情况下，给药物制剂中的多 晶型制定质量标准通常被认为对于 确保药物性能是不重要的。只有非 常罕见的情况，我们建议为药物制 剂中的晶型建立质量标准。
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8、CDE审评对多晶型的建议
全新药物 为了解药物的理化性质和药代动力学性质，一般要求进行有限的
晶型方面的研究。 1、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 2、比较各晶型间的有关理化性质的差异：
生影响的可能性较小； 低渗透性药物 —当多晶型表观溶解度足够高，并且相比胃排空速度药物溶解迅速，
多晶型不同的溶解度不大会影响药物的BA/BE。 高溶解性药物 一旦证实仿制药和标准药品（RLD）具有体内生物等效性，体外溶出 试验可用于评价仿制药的批质量。
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
（1）对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 — 不同的多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。 —吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的
较大差异很可能影响BA/BE； 高渗透性药物 —吸收仅受肠渗透性影响，不同晶型间表观溶解度的差异对BA/BE发
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3、多晶型的特性与表征
3.2 表征
• 单晶X-射线衍射 – 对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。 – 若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单 晶X-射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
• 粉末X-射线衍射 – 是常用的研究和区分不同晶型的有效方法 – 该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量 之间的定量关系后，粉末X-射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，进而影响原料药及
制剂的制备。 – 吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等 • 多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。 – 对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质可能是影响制
剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时； – 对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
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3、多晶型的特性与表征
3.1 特性
熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、 蒸气压和密度。 •原料与制剂的生产工艺过程 •制剂的稳定性、溶解度和生物利用度 形貌(如针状、片状、柱状等) • 在物理化学性质方面产生差异，对后续处理过程有一定的影响(如 不同形貌的晶体具有不同的流动性和过滤性能等)。
晶溶剂中Ⅱ型和一水合物晶型可相互转化，在氯仿中结晶和高温熔融 可得到 I型结晶。 研磨的影响
研磨粉碎使药物颗粒变小，表面能量变化，将多晶型晶体状态变为 无定型状态。另外研磨时间长短、研磨物形状等对晶型转变也会产生 影响。