转基因动物模型的进展
我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展
880中国药事2019年8月第33卷第8期•研究进展•我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展杨艳伟X刘甦苏笃吕建军I王三龙I张素才'，柳全明2,范昌发”(1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室，北京100176; 2.中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所，北京102609； 3.北京昭衍新药研究中心股份有限公司，北京100176)摘要目的：综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。
方法：介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。
结果与结论：基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势，在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。
关键词：临床前；药物；致癌试验；转基因动物模型；研究进展中图分类号：R95；R994.232文献标识码：A文章编号：1002-7777(2019)08-0880-07doi:10.16153/j.1002-7777.2019.08.007Research Progress of Transgenic Animal Models for Preclinical Carcinogenicity Study of Drugs in ChinaYang Yanwei1*,Liu Susu?*,Lv Jianjun1,Wang Sanlong1,Zhang Sucai3,Liu Quanming2,Fan Changfa2* (1.Beijing Key Laboratory for Safety Evaluation of Drugs,National Center for Safety Evaluation of Drugs,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing100176,China;2.Institute for Laboratory Animal Resources,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing102609,China;3.JOINN Laboratories(China)Co.,Ltd.,Beijing100176,China)Abstract Objective:To introduce the research progress of transgenic animal models for preclinical carcinogenicity study of drugs in China.Methods:The establishment of commonly used transgenic animal models for preclinical carcinogenicity study of drugs,advantages of the carcinogenicity study using transgenic animal models,international recognition and new drug application submitted to international regulatory agencies, guidelines for carcinogenicity study at home and abroad,dilemma of carrying out carcinogenicity study based on transgenic animal models in China,as well as latest progress of establishing transgenic animal models for carcinogenicity study in China were introduced.Results and Conclusion:The carcinogenicity study based on the transgenic animal models has many advantages and is now an global trend.It is necessary to establish transgenic animal models for preclinical carcinogenicity study of drugs in China.Keywords:preclinical;drug;carcinogenicity study;transgenic animal model;research progress作者简介：杨艳伟，主管药师，从事药物安全性评价毒性病理学工作；Tel:(010)67872233转8208,E-mail:yangyanwei@并列第一作者：刘甦苏，副主任技师，从事疾病动物模型研究；Tel:(010)53852710;E-mail：liuss@通信作者：范昌发，研究员，从事疾病动物模型研究；Tel:(010)53852706;E-mail：fancf@中国药事2019年8月第33卷第8期881目前，我国获得临床前药物安全性评价的GLP机构已有60多家，建立了较为系统完善的临床前药物安全性评价体系。
胰腺癌转基因小鼠模型研究进展
胰腺癌转基因小鼠模型研究进展蒋书恒;张志刚;马铭泽;覃文新【摘要】胰腺癌是人类恶性肿瘤中最为致命的一种,癌基因KRAS的突变,抑癌基因(如CDKN2A、SMAD4)的失活或缺失以及大量信号途径的变化是胰腺癌的重要特征.因此,为弄清胰腺癌的这些生物学行为以及制订合理的治疗方案,建立模拟胰腺癌发生、发展过程的实验动物模型显得尤为重要.目前,基于KRAS突变的转基因小鼠模型较好地模拟了胰腺癌的癌前病变过程,结合其他抑癌基因的缺失或突变,进一步展示了胰腺癌的进展过程,如侵袭和转移等.该文就胰腺癌转基因小鼠模型予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)022【总页数】4页(P4071-4074)【关键词】胰腺癌;转基因;小鼠模型;KRAS突变【作者】蒋书恒;张志刚;马铭泽;覃文新【作者单位】复旦大学上海医学院,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240;复旦大学上海医学院,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240【正文语种】中文【中图分类】R735.9胰腺癌主要病理类型为导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)，约占95%，是一种恶性程度极高的肿瘤，5年总体生存率低于4%[1]。
大多数患者在确诊时疾病已进入晚期阶段，失去手术机会，加上胰腺癌特殊的组织病理特征，如大量结缔组织增生、血管丰度低，治疗药物很难进入肿瘤组织发挥药效，导致患者预后极差[2]。
胰腺PDAC存在三种癌前病变类型，分别是起源于小叶内导管的胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)、出现在主胰管或其主要分支的导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)以及产生黏蛋白的黏液性囊性瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)[3-4]。
转基因家兔模型在生物医学研究中的应用现状与进展
齐齐啥尔医学院学报 ２ ０ 年第 ２ 卷第 ２ 期 ０７ ８ ｏ
转基 因家 兔模 型 在 生 物 医学 研 究 中的应 用 现 状 与 进 展
贾锐胜 张光 伟
【 要】 转 基 因家 兔 是 生 物 医 学研 究重 要 的 实验 动 物 模 型 ， 达 人 类 基 因 的 转 基 因 家 兔 已经 被 广 摘 表
西 安交 通 大 学 医 学 院 实验 动 物 中 心 ； 安 医 学 院 基 础 医 学 西 部（ 张光 伟 ） 编 ７０ ４ 收 稿 日期 ２０ —０ —０ １０ ８ ０７ ８ ８
邮
短、 繁殖 周期 快 ； 合需要 温度 监测 或 外科 手 术 的实 适 验 操 作 ， 以 ， 兔 是 生物 医 学 研 究 常 用 的 实 验 动 所 家 物 ， 类许 多 疾 病病 因探 索 及 治疗 方 案研 究 都选 择 人 家兔模 型 。由于饲 料 中添加胆 固醇容 易 诱导 家兔 高 胆 固醇 血症 ， 兔是 第 ～ 个 被用 于 研究 人 类 动脉 粥 家 样硬 化 的动物模 型＿ 。动物转 基 因技 术也 已经广泛 １ ］ 涉及 的范 围越 来 越 广 ， 为后 囊 混 浊 的 防治 带来 新 将 的希 望 。
白内障术 中行 Ｐ Ｃ Ｃ Ｃ＋前段 玻 璃 体 切割 可 有 效 预 防 Ｐ （， 对老 年人 尤 有 高 度 近 视 患 者 Ｐ Ｃ Ｃ ）但 Ｃ Ｃ可 增 加 视 网膜脱 离 的发生率 。 ５ ２ 改进人 工 晶体 提 高人 工 晶体 材 料 的 相 融性 ． 对预 防晶体后 囊混浊 至关 重要 。人 工 晶 体表 面 的粘 附性 与后 囊 混 浊 的发 生 有 关 ， 表 面粘 附性 能是 由 而 人 工 晶体材料 决定 的 。研 究结果 表 明 ： 可折 叠 Ａｌ ｎ ｃ ｏ Ａｃｙｏ 人 工 晶体 能 够 明显 降 低 后 囊 混 浊 的 发 生 ｒｓ ｆ 率， 。肝 素表 面 修 饰 的 Ｉ ＯＬ可 提 高 Ｉ ＯＬ表 面 相 容 性， 减少 术后 细胞沉 积 。采 用 带状 襻 ， 凸人 工 晶体 平 或 张力环 ， 工 晶体 与 拌 紧密 接 触 ， 生 屏 障作 用 ， 人 产 使 Ｌ Ｃ无 “ 间” Ｅ 空 生长 。 ５ ３ 药物 近 年 来 国内外 学 者 已试 用 多 种 药物 来 ． 防治 后囊 混 浊 ， 抗 炎药 包 括 非 甾体 激 素 和糖 皮 质 如 激素 ， 作 用 主要 是 抑制 术 后 炎 症 反应 和 促进 血 一 其 房水屏 障 的恢 复 。抑 制 纤 维 素形 成 的药 物 ， 目前 研 究 较多 是肝 素 和组 织 型 纤 维 蛋 白溶 酶 原 激 活 系 统 。 抑制细 胞增殖 的药物 ， 防 白 内障术 后 Ｌ Ｃ增 殖 即 预 Ｅ 抑制 Ｌ Ｃ 的 分 裂 ， 要 有 ： 一ｆ ， 霉 素 、 水 仙 Ｅ 主 ５ ｕ阿 秋 碱、 柔红 霉素 、 裂霉 素 Ｃ 等 。细胞 毒 素 、 丝 免疫 毒 素 药 物利 用抗 Ｌ Ｃ单 克 隆抗 体 作载 体 ， 体上 载 有细 Ｅ 抗 胞毒素 如蓖 麻 蛋 白或 皂 角 甙 ， 体 与 Ｌ Ｃ结 合 后 ， 抗 Ｅ 细 胞毒 素可针对 性地 杀伤靶 细胞 。 ５ ４ 基 因治 疗 基 因治 疗 作 为 一 种 全 新 的 治疗 方 ． 法 已经在 医学 领域开 展研 究 ， 根据 治病 基 因的种 类 ， 功能和 突变形 式不 同 ， 采用 不 同 的手段 ， 基 因载体 将 导入 正常基 因或外 源基 因来 达到 治疗 的 目的 。基 因 治疗 主要有 自杀基 因治疗 ， 胞周 期 控制 基 因治疗 ， 细 凋亡 基 因治 疗 。随着 基 因 治疗 研 究 的逐 步 深 入 ， 其
转基因小鼠肿瘤模型的研究进展_百替生物
转基因小鼠肿瘤模型的研究进展沈富毅，潘隽玮，郁嘉伦，余昂，侯晓骏[摘要]动物模型在肿瘤病因的揭示，发病机理的探索以及治疗措施的评估中有着不可替代的重要作用。
继常规转基因方法之后，可诱导表达转基因、基因打靶、条件性基因打靶以及基因捕获等技术的出现及其在肿瘤模型建立中的应用为我们提供了大量能较好模拟人体相应肿瘤的动物模型，极大地深化了我们对肿瘤生物学行为的认识，并有助于人们找到攻克肿瘤的办法。
[关键词]肿瘤，小鼠模型，转基因肿瘤是一类严重危害人类健康及生命的重大疾病，动物模型在肿瘤病因、发病机理的揭示以及治疗措施的评价中发挥着不可替代的作用。
肿瘤动物模型最早源自小鼠自发突变系或经致癌剂诱变而得，对它们的研究使我们对环境致癌物及其代谢活动机理有了一定的认识；但自发突变频率在自然状态下通常很低，而诱发模型也因其不可精确控制性而限制了它们的应用。
在过去的二十多年里，随着人们对癌基因激活或抑癌基因失活在肿瘤发生发展中作用的认识日益深入，以及近年发展起来的小鼠生殖系引入可诱导或精细调控突变技术的应用，小鼠肿瘤模型的建立工作取得了突破性进展，本文就此作一简要综述。
1.常规转基因（transgenic）上世纪80年代初发展起来的原核显微注射技术，使我们可以将外源DNA直接导入小鼠生殖系以构建转基因动物模型。
目的基因在合适启动子驱动下表达，可赋予转基因动物新的表型，通过其表型分析可识别研究基因的功能。
转基因动物技术在肿瘤研究中的主要作用就是建立转基因的肿瘤动物模型，该研究始于1974年，Jaenisch等1用显微注射法将多瘤病毒SV40的DNA导入到小鼠的囊胚（blastocyst）中，在子代小鼠的肝、肾组织中检测到了SV40的DNA。
这一结果证明，将外源基因导入胚胎细胞中并实现整合是可能的。
以后相继有人用同样的方法实现了外源基因向小鼠受精卵的转移，并能遗传给后代。
在基因转移的方法上相继出现了逆转录病毒载体法、电脉冲法等。
转基因动物应用的研究现状与发展前景
3、生物反应器：转基因动物可以作为生物反应器，生产具有重要价值的生 物制品，如药物、工业原料等。
然而，要实现这些目标，还需要在政策、技术和社会接受度等方面取得更多 的支持。
三、关键技术
转基因动物应用的关键技术包括基因编辑技术和合成生物学等。基因编辑技 术可以通过对动物基因进行精确的改造，实现对动物性状的改良。合成生物学则 通过设计和构建新的生物部件，实现对动物基因组的全面改造。这些技术的不断 发展，为转基因动物的应用提供了更多的可能性。
结论
总的来说，转基因动物的发展前景是广阔的。虽然仍存在一些技术和社会层 面的挑战，但随着科技的不断进步和应用的深入挖掘，转基因动物将在未来生物 科技领域发挥越来越重要的作用。通过国际合作、政策推动和公众教育，我们可 以期待转基因动物在未来的发展中实现更多的突破和创新。
引言
转基因动物研究是生物技术领域的一项重要前沿课题，旨在通过改变动物的 遗传信息来提高其性能、增强其抗性或用于疾病治疗等。随着科学技术的不断进 步，转基因动物研究取得了显著的成果，从提高畜禽生产效率到治疗人类疾病等 方面，转基因动物都有着广泛的应用前景。本次演示将介绍转基因动物的研究进 展及未来发展趋势。
为了实现这些目标，需要科研人员继续深入研究转基因动物的机制和安全性 问题，并加强国际合作和技术交流。同时，需要制定更加科学、严格的法规和伦 理指导原则，以确保转基因动物研究的安全性和可持续性。
结论
转基因动物研究是生物技术领域的一项重要技术，具有广泛的应用前景和巨 大的价值。在过去的几十年中，科研人员已经在提高畜禽生产性能、增强抗性、 构建疾病模型等方面取得了显著的成果。然而，仍需转基因动物的安全性、法规 和社会接受程度等问题。未来，随着科研技术的不断进步和法规体系的不断完善， 转基因动物研究将有望为人类社会的发展做出更加重要的贡献。
以肿瘤坏死因子α转基因小鼠为类风湿关节炎模型的研究进展
以肿瘤坏死因子α转基因小鼠为类风湿关节炎模型的研究进展王腾腾;徐浩;王拥军;施杞;梁倩倩【摘要】Rheumatoid arthritis (RA) was recognized as a chronic and autoimmune disease.The overexpression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) was of great significance in the pathogenesis of RA and mediated the levels of various inflammatory factors.At present,anti-TNF agents were widely used for the treatment of RA in clinic.The genetically modified mice,overexpressing human TNF-α,could appear pathological manifestations being similar to RA with slow onset,high incidence rate and stablc occurrence.Therefore,TNF transgenic (TNF-Tg) mouse model was significant in the study,generally applied to the curative and mechanism researches of RA,especially some remarkable and fruitful studies over lymphatic vessels.In this study,we summarized the pathophysiological characteristics of the mouse model based on the current research status.%类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种慢性自身免疫疾病,肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor,TNF-a)过表达在本病的发病过程中起到重要的作用,并介导了多种炎症因子的表达.目前抗TNF药物已广泛应用于RA临床.过表达人TNF-a的转基因小鼠可出现类似RA的病理表现:起病缓慢、发病率高、模型稳定.因此,TNF转基因(TNF-Tg)小鼠模型在RA研究中具有重要的意义,现已广泛应用于RA的诊疗技术和病理机制研究,尤其是淋巴管功能的研究,并取得一系列成果.本文针对该模型小鼠的生理病理特征、研究进展进行综述.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2016(018)011【总页数】5页(P1869-1873)【关键词】肿瘤坏死因子α;转基因小鼠;类风湿关节炎;淋巴【作者】王腾腾;徐浩;王拥军;施杞;梁倩倩【作者单位】上海中医药大学附属龙华医院上海200032;上海中医药大学脊柱病研究所上海200032;上海中医药大学附属龙华医院上海200032;上海中医药大学脊柱病研究所上海200032;上海中医药大学附属龙华医院上海200032;上海中医药大学脊柱病研究所上海200032;上海中医药大学康复医学院上海200120;上海中医药大学附属龙华医院上海200032;上海中医药大学脊柱病研究所上海200032;上海中医药大学附属龙华医院上海200032;上海中医药大学脊柱病研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R274RA是一种以对称性、多发性关节炎为主要临床表现的慢性免疫性疾病，主要的病理改变为：滑膜的增生、炎性因子的浸润、软骨及骨组织的破坏等[1]。
2023年转基因动物行业市场前景分析
2023年转基因动物行业市场前景分析近年来，随着转基因技术的飞速发展，转基因动物行业也逐渐走进了人们的视野。
作为一种全新的技术和市场，转基因动物行业具有非常广阔的市场前景。
本文将分析转基因动物行业的市场背景、发展潜力和未来趋势。
一、市场背景转基因动物是人类利用现代生物技术加工、修饰动物基因，使其获得所需特性的一种技术。
转基因动物已经成功应用于科学研究、药物开发、农业生产等领域，在国际上已有广泛应用。
由于其应用领域广阔，具有开发潜力大、市场前景广阔等特点，因此受到了越来越多的关注。
二、发展潜力1. 药物研发：转基因动物在药物研发中的应用主要包括药物筛选、毒理研究、药物代谢动力学研究等方面。
目前，国外已经开发出多种转基因动物模型用于患者模拟，包括转基因鼠、转基因小鼠、转基因猪、转基因狗等。
随着越来越多的制药公司投入到转基因动物研发领域，转基因动物行业将有更大的发展空间。
2. 牧业生产：转基因动物在牧业生产中的应用主要包括增强免疫力、提高产量、提高品质等方面。
例如，转基因小鼠可以通过增强其免疫功能，使其成为合适的免疫学研究模型；转基因奶牛可以产生更多的乳蛋白，提高牛奶品质。
这些转基因动物在牧业生产中的应用，将会为农业生产带来更多的便利和发展机会。
3. 实验动物：转基因动物在实验动物领域的应用有助于生物学、医学等领域的科研工作。
例如，转基因小鼠已经成为肿瘤研究的模型动物，转基因果蝇被广泛应用于发育生物学的研究中。
随着科技的不断进步，转基因动物的应用将会更加广泛和深入。
三、未来趋势1. 技术创新：随着生物技术的不断发展，传统的转基因动物技术将会得到不断的升级和改进，例如CRISPR/Cas9技术的出现将会促进了转基因技术的快速发展。
技术创新将会使得转基因动物的质量和效率得到进一步的提升。
2. 竞争加剧：目前国内转基因动物行业处于刚刚起步的阶段，国外企业已经形成完整的产业链和专业化的产业服务体系。
未来国内的转基因动物企业将面临更加激烈的竞争，需要加快技术更新和与国外企业的合作。
动物模型的研究进展和应用
动物模型的研究进展和应用随着科技的发展，各种疾病的研究也越来越深入。
在这个过程中，动物模型起到了非常重要的作用。
动物模型是指将人类疾病转化到动物身上，通过对动物进行研究，来寻找疾病的治疗方法或者新药物的开发的模型。
动物模型已经成为一个不可或缺的工具，被广泛应用于医学和生物学领域。
一、动物模型的分类动物模型可以分为两类：自然模型和人工模型。
自然模型是指动物自身产生的疾病模型，例如肿瘤、癫痫等。
人工模型是指人类人为制造的疾病模型，例如人类基因的突变体、人工诱导疾病等。
二、动物模型的应用1.药物的研发动物模型可用于新药发现和开发的过程中。
通过对动物模型的研究，科学家可以了解药物在体内如何发挥作用，了解药物的安全性和有效性。
这种方法可以节约时间和成本，使研究更加快速和有效。
2.基础研究动物模型也可以用于基础研究，例如对某种疾病的发生机制进行探索。
科学家可以利用动物模型对导致疾病的基因进行研究，并探索治疗该疾病的新方法。
这种方法可以更深入地了解人类的疾病机制。
3.学习生物学原理许多科学家利用动物模型来研究生物学原理，例如细胞增殖和分化、维持内部平衡、免疫系统操作，不同器官之间的相互协调等等。
这些研究在病理生物学和其他相关领域中是非常重要的。
三、动物模型的研究进展动物模型的研究一直是一个热门的研究领域。
以下是一些最近的进展：1.使用CRISPR-Cas9来编辑基因CRISPR-Cas9是一种用于编辑基因的新技术，在动物模型的研究中得到了广泛应用。
此技术可以更准确，更具有针对性地编辑基因，以更好地研究和理解这些基因如何影响生命过程。
2.干细胞技术干细胞技术是一种设想，可以用动物的干细胞来替换受损的组织或器官。
这种技术已经在多种动物模型中获得成功，为治疗人类疾病提供了一种新的方法。
3.转基因技术的应用转基因技术已经广泛应用于动物模型的制作中。
通过在动物的基因上进行修改，科学家可以制造不同的模型来研究不同的疾病。
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[ 5] Katchman SD et al. A transgenic mouse model provides a novel biological assay of topical glucocorticosteroid potency [ J] . Arch Dermatol. 1995, 131( 11) : 1274- 8.
临床前研究中, 转基因动物作为人类疾病模型 可应用的数量很少, 但不断生产的模型被广泛应用 于临床前、药物开发。包括: ¹ 药理学和毒 理学模 型; º人类遗传疾病模型( 如囊性纤维化, 肌病 ,) » 综合 致 病 因 素, 人 类 疑 难 病 症、特 征 的 模 型 ( 如 Alzheimers 病, 动脉粥样硬化 ,) [ 6] 。对/ 合理的药物 开发 利用0 来说 转基 因 技 术 和 出 现的 模 型 的 潜 在 的 贡献是对制药工业的评价和鉴定, 这些制药工业目 前正面临着支付巨大的费用。市场价格的压力、专 利保护期、股东的期望、国际竞争等等, 任何涉及模 型开发或生产的研究院所或公司都将感受到这持续 不断的挑战。
[ 2] Crampton JM et al. Sinden RE. Model systems to evaluate the use of transgenic haematophagous insects to deliver protective vaccines[ J] . Parassitologia. 1999, 41( 1- 3) : 473- 7.
6 在医药领域开发模型中应注意的事项
611 需要更贴切的模仿人类疾病和评价药物效果 的模型( 创造未出现的动物模型或已存在的动物模 型的进一步开发) 。
参考文献:
[ 1] Murray JD et al. Genetic modification of animals in the next century[ J] . Theriogenology, 1999, 51( 1) : 149- 59.
2 实验动物科学和技术的进程中有几个历 史性里程碑式的跨越
无菌和隔离器技术; 在伴随质量检测条件下的繁 育中 SPF 概念的产生和应用; 由于兔疫学的发展使近 交系动物应用量剧增; 噬齿类动物病理学的发展和远 交群动物的遗传管理等等。最有意义的进展是转基 因动物、靶基因突变和条件突变, 这是分子生物学和 胚胎工程方面的进步所产生的。然而, 我们仍应该将 这些新生事物看作是实验动物, 因为这是应用所有 -经典. ( classical) 动物模型历史经验和教训的积累, 并 且病理学模型仍保留着很高的应用价值。
[ 3] DeWille JW et al. Structural analysis of the ras transgene in MMTVPv-Ha- ras transgenic mice[ J] . Lab Anim Sci. 1994, 44 ( 2) : 131- 4.
[ 4] Wight DC et al.Transgenic mice: a decade of progress in technology and research[ J] . Mutat Res. 1994, 307( 2) ; 429- 40.
[ 6] Shenaq SM et al. Local gene delivery: arterial thrombosis model for endothelial cel-l targeted thrombolytic gene therapy research[ J] . J Reconstr M icrosurg . 1999, 15( 1) : 73- 79. 审校: 陈振文
优点: 单目的基因整合位点、存在调控序列、无 内源性基因和可选择不同的突变入口和类型。
缺点: 仅有 小鼠成功( 主要有 129 胚 胎干细胞 系) 、耗时耗经费、显性由于 1 细胞胚胎而缺失和存 在基因代偿现象。 31213 新的其它方法[5]
a. 长片段 转基 因( 用 5c隔离 序列) , 如: C57 BLP 6ES 细胞。
5 临床前研究应用和质量要求
612 需要开发新的毒理学模型以便能增加预测在 人体内的毒性效果, 更早地发觉损伤, 从而减少后期 的研究时间和花费( 致癌性、致突变 ,) 。 613 存在对人类和实验动物已知的传染病的传播 风险和鉴定传染源和干扰繁育及研究缺乏认知。 614 要充分认识高敏感动物的最佳生存条件和生 存周期以及高价值模型的长期有效性。 615 完成标准的遗传背景, 获得转基因或突变的可 靠而稳定的表达后显性可能很大程度上受遗传背景 影响和改变, 在同一品系内个体的基因纯化, 最小量 的遗传背景漂移由一代到另一代, 及同源控制系的 有效性, 这决定性的步骤经常被忽略或没意识到。 616 注意用于当前应用的研究技术和评价药物的 模型特性和合法化。 617 注意每周或每个月的有效动物数量( 组数和每 组个体数) , 附以限定的性别、年龄或体重范围及涉 及的统计学要求。 618 重视繁育方式, 生活周期, 与期望的繁育水平 和时间的适宜繁育生活。 619 最佳消耗P生产P质量的繁育体系: 房间和笼系 统, 遗传状况( 纯合子或半合子) , 配种计划, 日粮 ,。 6110 对于签署通向该品系许可的可行性, 在合理 的和可接受的条件( 包括财政支付) 综合估计模型的 价值。
品系的创建技术选择应根据设计、期望的模型、 申请、经费预算、时间安排和综合各种方法而确定。 31211 通过显微注射的转基因超表达[ 3]
优点: 技术简便、省时经济和 高表达品 系的筛 选。
缺点: 随机结合 或随机插入位 点, 拷贝 数量未 知、仅仅超表达、存在内源性基因、有插入突变的风 险和一个转基因可形成几个基因型或显型的品系。 31212 在胚胎干细胞中同源重组的基因打靶[ 4]
1 实验动物科学发展
实验动物在药物开发和生物化学研究中一直被 广泛的应用, 在认识和治疗人类疾病过程中实验动 物起到了重要的推动作用。目前, 人们在实验动物 方面的工作主要集中在( 1) 不断寻求提高动物质量。 ( 2) 获得实验结果的一致性和可靠性。( 3) 完善有关 的动物福利法案。( 4) 开发研究新的动物模型。因 此, 随着生物科学的不断发展, 在全球范围内已产生 了实验动物科学和技术, 建立了实验动物科学的主 体内容[ 1] 。
3 转基因动物模型技术
311 现有模型的应用问题 现在某些品系的动物模型在应用时亦存在诸多
问题。例如: ¹ 或多或少的涉及专利保护, 许可允许 或财政条件。 º基因敲除动物繁殖力低下, 早期死 亡, 致死性基因纯合等使动物实验中止。 »品系的 自然获得: 通常要等待几周或数月, 缺乏准确的运输 日期和动物进入时间或在动物的组织转运中存在困 难[ 2] 。国家种子中心在规劝模型拥有者统一保种, 有效管理和潜在的模型分类以及防止品系重复生产 等方面起到了重要作用。 312 品系创建技术
第 18 卷 第 2 期 2001 年 6 月
动态#进展
实验动物科学与管理 LABORATORY ANIMAL SCIENCE AND ADMINSTRATION
Vol. 18 No. 2 Jun. 2001
转基因动物模型的进展
栾蓉晖, 李瑞生
( 军事医学科学院实验动物中心, 北京 100071)
中图分类号: Q78 文献标识码: A 文章编号: 1006- 6179( 2001) 02-0043- 02
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实验动物科学与管理
2001 年( 第 18 卷) 第 2 期
优点: 非常有前景的方法, 但仍需完善。 缺点: 在动物模型上调节器( 内源性或外源性) 的效果、存在 时间上 的不 稳定 性、活 性不 一( 有 或 无) 、涉及专利或许可证。
4 动物模型的应用与基础研究
/ 转基因0技术的产生带动和发展了若干工业领 域: 植物和家畜改良, 作为治疗蛋白质生产的/ 基因 农场0, 工程疫苗, 异种 移植, 基 因治疗方法的 开发 ,。目前已应用和公布的大部分是处在基础研究而 不是临床阶段; 涉及学科有遗传、生物学进展、免疫 学、肿瘤学、神经科学、病毒学 ,, 例如:
b. 条件系统, 启动或关闭( 如: Cre- Lox) 。 c. 诱导系统, 启动或关闭( 如: tet, 干扰素) 。 d. 核移植: 其他 种类动物( 如鼠、猪、反 刍动物 ,) 。
收稿日期: 2000- 10-10 第一作者简介: 栾蓉晖( 1970- ) , 女, 实验师, 军事医学科学院实验动物中心, 从事实验工作。