(优选)缓释与控释制剂
缓释与控释制剂知识点梳理.
第十二章缓释与控释制剂★一、定义:1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。
2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。
★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。
★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。
此种系统的优点为可以达到零级释放。
扩散过程可用Fick's第一定律来描述。
2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。
此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。
（三）利用溶蚀作用（Erosion）：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
（四）利用渗透作用（Osmosis）：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
(优选)缓释控释制剂和迟释制剂
最低中毒浓度
最低有效浓度
三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1 剂量很大(1g) 2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂
在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
★通过水不溶性膜扩散；
零级释放
★通过含水性孔道的膜扩散；
★通过聚合物骨架扩散。
不呈零级释放
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效 从6h延长到18-24h。
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如：
超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；
半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
缓释与控释制剂
缓释与控释制剂一，缓释剂是指：（用药后在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的）。
二，控释剂是指;(药物能在设定的时间内自动的以设定的速度释放）。
三，缓释剂和控释剂与普通药物相比其主要特点是：（减少给药次数），（血液浓度平稳，降低药物毒副作用）（减少用药总量）。
四，影响口服缓释，控释制剂设计的因素有两种是：（药物的理化因素）（生物因素）。
五，生物因素包括：（生物半衰期）（吸收）（代谢）。
六，若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成（12）小时口服一次。
七，若药物在大肠有一定的吸收，则可考虑（24）小时口服一次。
八，利用溶出原理达到缓释作用的方法有很多如：（溶解度小的盐和脂）（控制粒子大小）（将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中）九，增加溶液粘度以延长药物时间的方法主要用于（注射剂）（滴眼剂）或其他液体制剂。
十，胃内滞留片一般可在胃里滞留达（5到6）小时。
一，适用治疗，诊断或（）的需要而成的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。
二，凡按医生专为病人调制的并指明具体用法，用量的药剂称（）。
三，方剂一般是在医院药房中调配制备的研究方剂的调制理论，技术和应用的科学称为（）四，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学五，注射剂可分为溶液型，（）（）等。
六，以高分子形成分散介质中所构成的均匀分散体系称为（）。
七，临床药学是以（）为对象，研究合理有效与安全用药的科学。
八，药物动力学是采用（）的原理和数学的方法，研究药物的吸收分布代谢与排泄的。
九，（）年有人研究成缓释制剂并于（）年代以后应用于临床。
十，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学。
缓释与控释制剂
缓释与控释制剂简介：缓释与控释制剂定义一、缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。
一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。
二、控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。
一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。
三、迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。
1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
可以提高病人服药的顺应性，使用方便。
2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。
非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。
国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。
第一节：药物的选择与达到药物缓释的方法一、药物的选择1. 根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或>24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。
但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。
缓释、控释制剂相关知识
缓释、控释制剂相关知识缓释、控释制剂相关知识（一）缓释、控释制剂的概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。
其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。
3．缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免'峰谷'现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。
虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓、控释制剂使用方法缓释片指用药后能在较长时间内缓慢地释放药物，以达到在体内延长药物作用时间、减少服药次数的目的。
与缓释片的非恒速释放药物不同，控释片能恒速或接近恒速释放药物。
(优选)水溶性药物缓控释设计
双控技术制备缓释片的过程中，影响药物 释放的因素除了凝胶骨架外，还与控释薄 膜包衣有关。
药物释放初期，主药从片芯扩散出来，通 过控释薄膜进入释放介质，膜的多孔性、 弯曲率、几何形状、厚度等对释放的影响 较大。
HPMC K100M为亲水凝胶骨架材料 硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂
[复方单硝酸异山梨酯缓释片的研制 江苏药学与临床研究 2004年 第12卷第3期]
利巴韦林
HPMC K15M、硬脂酸、乳糖 20%乙醇为润湿剂
HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂
[以羟丙甲基纤维素为骨架的缓释片阻滞剂研究 中国药业 2005年第14卷第1期]
阻释剂的作用，就是使片子凝胶层变得致密， 减少药物通过水化凝胶层向水中的释放。
常用的阻滞剂：硬脂酸、乙基纤维素、高粘 度PVPK90，蜡质888、十八醇、淀粉
举例
单硝酸异山梨酯（直接压片）
单硝酸异山梨酯 60mg 羟丙甲基纤维素（HPMC K100M）40mg 硬脂酸 20mg PVPK90 30mg
文献报道，可以通过增加亲水凝胶骨架材 料的用量或联合使用多种亲水凝胶骨架材 料来控制水溶性药物的释放。
举例
盐酸伪麻黄碱 HPMC、微晶纤维素、乳糖混合 PVP乙醇溶液为粘合剂
[西替伪麻缓释片制备工艺及体外释药研究 药学进展2004年 第28卷]
盐酸二甲双胍 HPMC K4M、乳糖混合 10%PVP30 乙醇液做粘合剂
HPMC K4M+卡波姆974P
[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用 中国新药 杂志 2005年第14卷第8期 ]
盐酸苯丙醇胺：
HPMC K100M+卡波姆971P
药剂学 课件 缓释和控释制剂
这个药剂学课件将带您深入了解缓释和控释制剂的定义、作用、常见技术、 优缺点以及与缓释制剂的比较。
缓释制剂
定义和作用
缓慢释放药物，延长疗效，减少服药次数。
分类
基于释放机制，分为矩阵型和包膜型。
常用的缓释技术
包衣法、软膜囊法、纤维素酯法、硬胶囊 法。
优缺点
优点：稳定、可控性强；缺点：制备工艺 复杂、成本较高。
发展趋势和前景的展望
新材料的研究和创新技术的应用将进一步推动 缓释和控释制剂的发展。
1 主要区别
2 应用场景的不同
缓释制剂：延长疗效； 控释制剂：维持药物 浓度稳定。
缓释制剂：慢性病治 疗；控释制剂：维持 药物浓度在治疗范围 内。
3 发展前景Βιβλιοθήκη 缓释制剂：新材料和 制备技术；控释制剂： 精细控制和创新技术。
结语
药剂制剂领域的重要性
缓释制剂和控释制剂在药物制剂领域扮演着重 要角色，提高药物疗效和患者便利性。
控释制剂
1
定义和作用
持续缓慢释放药物，维持药物浓度
分类
2
在治疗范围内。
离子交换控释技术、高分子控释技
术、化学修饰控释技术、脂质体控
释技术。
3
常用的控释技术
离子交换控释技术、高分子控释技
术、化学修饰控释技术、脂质体控
优缺点
4
释技术。
优点：维持药物浓度稳定；缺点： 制备复杂、药物损失多。
缓释制剂与控释制剂的对比
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• 二、国内外缓释和控释制剂发展 • 1. 概况 • 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。
国内缓释、控释制剂不断增加, 但规格较少。 • C.P.90版：2种茶碱和硫氮卓酮。 • C.P.95版：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、
硫酸亚铁等。
• C.P.00版：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、 硫酸吗啡和盐酸吗啡等。
• 结肠定位制剂 系指在胃肠道上部基本不释 放，在结肠内大部分释放的制剂，即在规定 的酸性介质与磷酸盐缓冲液（pH6.8）中不 释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于 磷酸盐缓冲液（pH7.5-8.0）中大部分或全 部释放的制剂。
• 脉冲制剂 系指口服后不立即释放药物， 而在某种条件下（如在体液中经过一定 时间或一定pH值或某些酶作用下）一 次或多次突然释放药物的制剂。
2.减少用药次数方便患者和医护人员 3.提高药效克服“峰—谷”现象 4.减少用药剂量，减低毒剧药毒性 5.提高药物稳定性 6.不能很快达到有效血药浓度 7.释药率与吸收率往往不易获得一致 8.工艺复杂成本较高
9．如下药物不宜制成缓释制剂： 1）t1/2 过短<1h，或过长>12h 2）药物一次剂量本身即很大 3） 作用剧烈（易成瘾、易蓄积）不适宜 4） 溶解困难吸收很差的药物不适宜 5） 在肠中具有“特定部位”主动吸收药物不 宜
• 透皮贴剂 系指用于完整皮肤表面，能 将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统 的薄片状贴剂，其作用时间由其药物含 量及释药速率所定 。
• USP27版对缓释、控释制剂的定义
• 缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效（prolonged release）等视 同延释(extended release)，比通速释制剂的 给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药 顺应性或治疗效果的制剂。
• 调释(modified release)制剂是药物释放时间 或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较 更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或 迟释制剂（delayed release），后者即通常 意义上的肠溶制剂。
• 恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸 收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。 胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒 定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释 及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶 解性和渗透性有关。
• 制剂取得了疾病状态下的上述释药特征 或疾病状态下的药动学与药效学相关性；
• 制剂选择了经济学、方便用药和制定剂 量方案等方面最适宜的剂型和技术。
4. 发展缓控释制剂的限制
• 药物的性质； • 疾病的需求； • 成本和利润； • 工艺和设备。
三、缓释制剂与控释制剂的特点：
1.缓释制剂释药服从一级速率，控释制剂为 零级（释药速率与t无关）
• 缓释制剂 sustained release ( 又称为长效制 剂) ：系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非 恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比 较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制 剂。
• 缓释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要 求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂 比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给 药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者 的顺应性或疗效的制剂。 （C.P.定义）
• 2. 药物制剂的发展过程
靶向制剂 •2000s’
2000s’
1980s’ 控释制剂、速释制剂 1980s’
1960s’
1900s’ •1800s’
缓释制剂
普通制剂 浸出制剂
1960s’
1900s’ 1800s’
3. 缓释、控释药物制剂发展方向
• 制剂有治疗需要的释药速度、释药时间 及部位或靶位；
（优选）缓释与控释制剂
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• 第一节 概 述 • 第二节 缓释制剂 • 第三节 控 释 制 剂 • 五、 质量评价
第一节 概 述
• 药物在人体内的作用时间有长有短，但 常规制剂不论口服或注射，常需要一日 几次给药，不仅使用不便而且血液中药 物浓度起伏很大有“峰--谷”现象。 “峰”时药浓过高可产生副作用甚至中 毒；“谷”时治疗浓度以下不能呈现疗 效。缓释、控释制剂可克服峰谷现象， 提供平稳、持久的有效血药浓度。
• 二者区别： 缓释制剂其中药物释放缓慢，常为一级 吸收过程；控释制剂其中药物释放为零 级或接近零级过程。
05C.P.又有新增项目 • 迟释制剂 系指在给药后不立即释放药
物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制 剂和脉冲制剂等。
• 肠溶制剂 系指口服后在规定的酸性介质不 释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内， 于磷酸盐缓冲液（pH6.8）中大部分或全部 释放药物的制剂。
• C.P.05版：增加盐酸曲马多、硫酸沙丁醇胺（片剂、胶 囊），己酮可可碱、酒石酸美托洛尔（片剂），盐酸氨 溴素胶囊，雌二醇贴剂。
• C.P.10版：增加盐酸二甲双胍肠溶胶囊、硝酸异 山梨酯缓释胶囊、双嘧达莫缓释胶囊。
• C.P.15版：去羟肌苷肠溶胶囊、甲巯咪唑肠溶片、 艾司奥美拉唑镁肠溶片、双氯芬酸钠肠溶胶囊、 阿仑膦酸钠肠溶片、泮托拉唑钠肠溶胶囊、艾司 奥美拉唑镁肠溶片、丙硫氧嘧啶肠溶片、双氯芬 酸钠肠溶胶囊、茶碱缓释胶囊、盐酸安非他酮缓 释片、格列吡嗪缓释胶囊、雷贝拉唑钠肠溶（片、 胶囊）、奥美拉唑钠肠溶片、奥美拉唑镁肠溶片、 吡罗昔康肠释制剂 controlled release：系指药物按预 先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的 制剂，一般符合零级动力学过程。且每日用药 次数与相应的普通制剂比较，至少减少一次或 用药的间隔时间有所延长的制剂。
• 控释制剂 系指口服后在规定释放介质中，按要 求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应 的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减 少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且 能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。 （C.P.）