(优选)缓释控释制剂和迟释制剂
缓释、控释和迟释制剂指导原则
附录ⅩⅠⅩ D缓释、控释和迟释制剂指导原则
……
一、缓释、控释、迟释制剂的定义
1 缓释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
2 控释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
……
注：本指导原则其他内容维持不变，其他内容略。
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则—、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0～3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
12第十七章缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂和迟释制剂第一节概述一、定义1. 缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程，中国药典定义缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
2. 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，故靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级释放药物的制剂。
中国药典定义控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，在预定的时间内以零级或接近零级速度释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
3. 迟释制剂（中国药典）系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
本章主要涉及口服缓释、控释、迟释制剂和靶向制剂。
缓释、控释制剂涉及许多剂型：固体制剂中的片剂、胶囊剂等；液体制剂中的注射剂、混悬剂；气体制剂中的气雾剂等。
缓释、控释制剂涉及许多给药途径：口服给药；注射给药；皮肤给药；眼部给药；腔道及粘膜给药等。
二、表述我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled- release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations，prolonged action preparations，repeat-action preparations，retard preparations, sustained-release preparations。
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物 溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差 别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
15
渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶 液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
16
两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成 包衣膜的通透性 包衣膜的厚度 释药孔的大小
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渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
19
聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat 和surelease；
②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D
(1) 微孔膜包衣片
通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少 量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、 十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可 加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅 等。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
9013缓释、控释和迟释制剂指导原则
9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
二、缓释、控释和迟释制剂的制备与要求1. 处方工艺研究缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。
(优选)水溶性药物缓控释设计
双控技术制备缓释片的过程中，影响药物 释放的因素除了凝胶骨架外，还与控释薄 膜包衣有关。
药物释放初期，主药从片芯扩散出来，通 过控释薄膜进入释放介质，膜的多孔性、 弯曲率、几何形状、厚度等对释放的影响 较大。
HPMC K100M为亲水凝胶骨架材料 硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂
[复方单硝酸异山梨酯缓释片的研制 江苏药学与临床研究 2004年 第12卷第3期]
利巴韦林
HPMC K15M、硬脂酸、乳糖 20%乙醇为润湿剂
HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂
[以羟丙甲基纤维素为骨架的缓释片阻滞剂研究 中国药业 2005年第14卷第1期]
阻释剂的作用，就是使片子凝胶层变得致密， 减少药物通过水化凝胶层向水中的释放。
常用的阻滞剂：硬脂酸、乙基纤维素、高粘 度PVPK90，蜡质888、十八醇、淀粉
举例
单硝酸异山梨酯（直接压片）
单硝酸异山梨酯 60mg 羟丙甲基纤维素（HPMC K100M）40mg 硬脂酸 20mg PVPK90 30mg
文献报道，可以通过增加亲水凝胶骨架材 料的用量或联合使用多种亲水凝胶骨架材 料来控制水溶性药物的释放。
举例
盐酸伪麻黄碱 HPMC、微晶纤维素、乳糖混合 PVP乙醇溶液为粘合剂
[西替伪麻缓释片制备工艺及体外释药研究 药学进展2004年 第28卷]
盐酸二甲双胍 HPMC K4M、乳糖混合 10%PVP30 乙醇液做粘合剂
HPMC K4M+卡波姆974P
[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用 中国新药 杂志 2005年第14卷第8期 ]
盐酸苯丙醇胺：
HPMC K100M+卡波姆971P
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三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1 剂量很大(1g) 2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂
在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
★通过水不溶性膜扩散；
零级释放
★通过含水性孔道的膜扩散；
★通过聚合物骨架扩散。
不呈零级释放
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效 从6h延长到18-24h。
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如：
超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；
半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2. 生物因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释 制剂。
（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物 还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数 低的药物，不太适宜制成缓释制剂。
树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+ X- Y+ 为消化道中的离子
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.5～1.0g单剂量是常规
制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性
口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为 203.4mg;而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄到 尿中水杨酸的量仅为149.9mg。
（二）、扩散原理
缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药 系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据 制剂形式不同
药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类：
控释制剂
缓释制剂
3 迟释制剂（delayed-release preparations）为
给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠 溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。
二、缓释、控释制剂的特点
减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药 次数；特别适用于长期给药的患者。
保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用；
广义控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。
狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程.
缓释与控释制剂的主要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢 的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释 制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒 速释药。
（优选）缓释控释制 剂和迟释制剂
2 控释制剂（controlled- release preparations）
指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。
中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒 速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。
（一）、溶出原理：
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物 的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度， 达到长效作用
1 药物制成溶解度小的盐类或酯类
如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能 延效。
青霉素钾（钠）盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐，由原来作用 时间5小时延长到12小时。
释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心 中的药物未完全溶解时，则释药速率按零级速度恒速 释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释 药速率按抛物线式下降。
（五）离子交换作用
模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合 物链上含有成盐基团，带电药物可结合于树脂上， 与离子交换时，药物可游离释放。
此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形 成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学 较难控制。
（四）渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶 （水不溶性聚合物） 性聚合物或其他辅料）
释药机理：
当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药 物 溶 解 成 为 饱 和 溶 液 ， 渗 透 压 约 4 0 5 3 ～ 5 0 6 6 Kpa （体液渗透压760Kpa）。由于渗透压差，药物由细 孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心 内的药物溶解尽为止。
青霉素钾（钠）盐 + 二苄基乙二胺——→青霉素二苄基乙二胺盐， 由原来作用时间5小时延长到4周（疗效可维持4周）。
2 与高分子化合物生成难溶性盐类
鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性 盐。
鞣酸+VB12→复合；海藻酸+毛果芸香碱→盐； 胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。
4 溶解度极差
缓控释制剂药物的缺点
1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现 较大副反应，不能立即停止治疗；
2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物 动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所 改变时，不能灵活调节给药方案；
3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较 多，成本较高。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价