抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展

利奈唑胺的药理分析综述

龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/1217354342.html, 利奈唑胺的药理分析综述作者：曲小艺来源：《中国科技博览》2016年第01期中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）01-0346-01 利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。 1 作用机制和抗菌活性作为一种新型抗菌药，利奈唑胺作用于细菌的50S核糖体亚单位。但与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。由于作用部位及方式独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药现象。在耐药菌日益流行的今天，利奈唑胺的这一特性具有重要临床意义。体外药敏试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关。体外药敏试验还显示，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌在内的肠球菌对利奈唑胺都100%敏感。10多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌、包括耐药菌所致感染均有很好的疗效。此外，利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有明显的抗菌活性和治疗疗效，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。 2 药动学特点利奈唑胺为时间依赖性抗菌药，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以经静脉给药-口服方法进行序贯治疗。利奈唑胺的血浆蛋白结合率为31%，分布容积为40～50 L，每12小时口服给药600 mg后0.5～2 h达到血药峰浓度（15～27 mg/L），血药消除半衰期（3.4～7.4 h）较长，且对敏感菌有一定的抗生素后效应，可一日2次给药。利奈唑胺在体内被代谢为两种无活性的代谢产物氨基乙氧乙酸和羟乙基乙酸，给药量的65%经非肾途径清除（可能会有部分药物在肾小管被重吸收），30%以原药形式随尿液排出体外。利奈唑胺的组织、体液穿透性好，在肺、皮肤、肌肉和脂肪组织以及脑脊液中均有较高的药物浓度，故适应证也较广，临床地位重要。 3 临床应用

执业药师药理学第十章人工合成抗菌药习题及答案

第十章人工合成抗菌药一、A 1、目前不良反应最小的喹诺酮类药物是 A、诺氟沙星 B、环丙沙星 C、氧氟沙星 D、左氧氟沙星 E、依诺沙星 2、属非氟喹诺酮类药物的是 A、培氟沙星 B、诺氟沙星 C、环丙沙星 D、依诺沙星 E、吡哌酸 3、体外抗菌活性最强的药物是 A、环丙沙星 B、氧氟沙星 C、诺氟沙星 D、洛美沙星 E、氟罗沙星 4、不属于氟喹诺酮类药物的共同特点的是 A、口服吸收好 B、细菌对其不产生耐药性 C、抗菌谱广 D、抗菌作用强 E、不良反应少 5、喹诺酮类药物不宜应用于 A、溃疡病患者 B、肝病患者 C、婴幼儿 D、老年人 E、妇女 6、喹诺酮类药物抗菌作用机制是 A、抑制细菌转肽酶 B、抑制细菌DNA回旋酶 C、抑制细菌二氢叶酸还原酶 D、抑制细菌蛋白质合成 E、抑制细菌二氢叶酸合酶 7、对氟喹诺酮类最敏感的是 A、革兰阳性球菌 B、革兰阳性杆菌 C、厌氧菌 D、革兰阴性球菌 E、革兰阴性杆菌 8、不属于第三代氟喹诺酮的是 A、环丙沙星 B、吡哌酸 C、依诺沙星 D、洛美沙星 E、氧氟沙星 9、不符合氟喹诺酮类的叙述是 A、多口服吸收良好 B、口服吸收受多价阳离子影响 C、血浆蛋白结合率高 D、可进入骨、关节等组织 E、大多主要以原形经肾排出 10、甲氧苄啶与磺胺甲噁唑合用的原因是 A、促进分布 B、促进吸收 C、抗菌谱相似 D、双重阻断细菌蛋白质合成 E、双重阻断细菌的叶酸代谢 11、甲氧苄啶的抗菌机制是 A、抑制细菌细胞壁合成 B、抑制DNA螺旋酶 C、改变细菌细胞膜通透性 D、抑制二氢叶酸还原酶 E、抑制二氢叶酸合成酶 12、磺胺类药物的抗菌机制是 A、抑制二氢叶酸合成酶 B、抑制四氢叶酸还原酶 C、改变细菌细胞膜通透性 D、抑制二氢叶酸还原酶 E、改变细菌胞浆膜通透性

利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展

?综述?利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展唐神结　肖和平近年来，耐药结核病尤其是耐多药结核病（ｍｕｌｔｉ唱ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ唱ＴＢ）和广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲ唱ＴＢ）的流行与传播引起了全球学者的极大关注［１］。然而，由于缺乏有效的药物，耐药结核病的治疗问题一直困扰着广大结核病防治工作者［２］。利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）为恶唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染，最近研究显示，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，不少医师采用利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ和ＸＤＲ唱ＴＢ取得了一定的临床效果，现总结介绍如下。一、作用机制利奈唑胺抗ＭＴＢ的作用机制为与核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺作用的靶位点为２３ＳｒＲＮＡ、核糖体Ｌ４和Ｌ２２、Ｅｒｍ唱３７甲基转移酶以及ｗｈｉＢ７调节蛋白等。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生［２唱５］。二、体外抗菌作用最新的研究结果表明，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗ＭＴＢ的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用［６唱８］。Ａｌｃａｌá等［６］采用比例法和Ｅ唱ｔｅｓｔ法测定了１１７株敏感和耐药ＭＴＢ菌株对利奈唑胺的敏感性，结果发现，其抗敏感和耐药ＭＴＢ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为０畅５～１ｍｇ／Ｌ，显示了强大的杀菌活性。一些学者研究发现，利奈唑胺抗ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～８ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为８ｍｇ／Ｌ，推荐以ＭＩＣ值≤８ｍｇ／Ｌ作为其敏感性的分界点，２８６株ＭＤＲ唱ＴＢ菌株和９株ＸＤＲ唱ＴＢ菌株中仅２株（０畅７％）显示对利奈唑胺耐药［７，９］。Ｈｕａｎｇ等［１０］最近研究结果显示，利奈唑胺抗敏感菌株和ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０和ＭＩＣ９０均为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＤＲ菌株中有些耐喹诺酮类和利福布汀。Ｔａｔｏ等［１１］也证实其利奈唑胺抗耐药（包括ＭＤＲ唱ＴＢ）菌株的ＭＩＣ值很低（０畅１２～０畅５ｍｇ／Ｌ）。以上研究表明利奈唑胺在体外具有极强的杀灭ＭＴＢ作用。防突变浓度（ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＰＣ）是一种新的微生物学评价参数，是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出耐药突变菌株的能力，ＭＩＣ检测的是优势菌群对药物的敏感性，而ＭＰＣ则检测的是突变菌群对药物的敏感性，在选择药物时其血清和组织内的药物浓度应尽可能长时间地高于ＭＴＢ的ＭＰＣ。有研究显示，该药对ＭＴＢ菌株的ＭＰＣ５０、ＭＰＣ９０分别为０畅６、１畅２ｍｇ／Ｌ，而其药时曲线下面积（ＡＵＣ）很大，为１４０畅３ｍｇ?ｈ－１?Ｌ－１，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小，即产生耐药的机会也很少［１２］。三、体内抗菌作用早期杀菌活性（ＥＢＡ）是指抗结核治疗最初几天患者痰液中ＭＴＢ浓度的下降速度以每天痰液中ｌｏｇ１０菌落形成单位（ｃｆｕ）／ｍｌ的下降表示。Ｄｉｅｔｚｅ等［１３］研究结果显示，利奈唑胺的ＥＢＡ（即治疗０～２ｄ）（０畅１８～０畅２６ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１）低于异烟肼（０畅６７ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１），延迟ＥＢＡ（治疗第２～７天）也较弱（０畅０４～０畅０９ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１）。目前缺乏系统性利奈唑胺体内抗菌作用的研究资料。基金项目：上海市传染病公共卫生重点学科建设（０８ＧＷＺＸ０１０４）作者单位：２００４３３　同济大学附属上海市肺科医院上海市结核（肺）重点实验室通讯作者：肖和平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｈｅｐｉｎｇ＿ｓａｒｓ＠１６３．ｃｏｍ

药二第十章抗菌药物(绝对重点)

第十章抗菌药物（绝对重点）第一节青霉素类抗菌药物按照青霉素的来源，可将青霉素类分为天然青霉素类、半合成青霉素类两个大类。后者又可以分为下列类型： (1)口服耐酸青霉素，如青霉素V。 (2)耐青霉素酶青霉素类，如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林。 (3)广谱青霉素类，如氨苄西林，阿莫西林。 (4)抗铜绿假单胞菌青霉素类，如羧苄西林、哌拉西林。 (5)抗革兰阴性杆菌青霉素类，如美西林、替莫西林。一、药理作用与临床评价（一）作用特点青霉素类抗菌药物机制，均为干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成，使细菌细胞壁缺损，菌体失去渗透保护屏障导致细菌肿胀、变形。（二）典型不良反应青霉素类用药后可发生严重的过敏反应，如过敏性休克（I型变态反应）和血清病型反应（Ⅲ型变态反应）。（三）禁忌证有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤试验阳性患者禁用。（四）药物相互作用 1．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺类药可减少青霉素类的肾小管分泌而延长其血浆半衰期。 2．青霉素类可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素类与氨基糖苷类抗菌药物混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置于同一容器内给药。二、用药监护（一）用药前必须询问过敏史过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并即给患者皮下注射肾上腺素，吸氧（二）根据PK/PD参数制定合理给药方案（三）选择适宜的溶剂和滴速（四）监护青霉素类药的特殊反应三、主要药品青霉素[典][基][医保（甲）] 【适应证】(1)用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿等。(2)青霉素为以下感染的苴造荭：①溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎等；②肺炎链球菌感染如脑膜炎和菌血症等；③不产青霉素酶葡萄球菌感染；④炭疽；⑤破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染；⑥梅毒（包括先天性梅毒）；⑦钩端螺旋体病；淋病脏病。氨苄西林[典][基][医保（甲）] 【适应证】用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等。阿莫西林[典][基][医保（甲）] 【适应证】用于：铜绿假单胞菌。苄星青霉素[典][基][医保（甲）] 【适应证】用于预防风湿热复发和控制链球菌感染的流行。阿莫西林克拉维酸钾[典][基][医保（甲）] Amoxicillin and Clavulanate Potassium 【适应证】用于：(1)上呼吸道感染：鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。(2)下呼吸道感染：

CLSI M S 第版主要更新内容解读

2016年CLSI M100S（第26版）主要更新内容解读张雅薇? ? 王辉（通讯作者）北京大学人民医院检验科此文发表在《中华检验医学杂志》 2016年3月第39卷第3期，165-169建立和完善病原菌鉴定和体外药敏试验的标准化操作规程，是加强微生物室能力建设的基本要求之一。其对优化临床药物选择、减缓耐药菌的产生具有重要意义。CLSI制定的药敏试验标准是我国实验室遵循的指导性文件。作为CLSI批准的药敏试验标准（包括M02-A12、M07-A10和M11-A8）的补充文件，2016年M100-S26正式更名为M100S（第26版）。本文将重点解读CLSI M100S（第26版）文件[1]中的主要更新内容，以供临床实验室参考。一、常规试验及报告药物的更新 CLSI M100S（第26版）文件新增了多种目前新上市的新药如ceftolozane-他唑巴坦、奥利万星、泰地唑胺和特拉万星作为临床选择性报告的药物，并修订了几种抗菌药物的临床药敏报告组别，见表1。

注：a A组：常规测试并报告的药物。b B组：常规测试，但选择性报告的药物。c C组：补充性抗菌药物，选择性地报告。d U组：仅用于泌尿道感染的抗菌药物。e O组：其他药物，是指对微生物有作用，但在美国不常规要求测试的药物。f其他非肠杆菌科：包括假单胞菌属和其他非苛养、非发酵糖革兰阴性杆菌（除外铜绿假单胞菌、不动杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌）。二、药敏折点的相关更新 2016年CLSI M100S（第26版）文件修订了头孢唑林对肠杆菌科的纸片法和MIC 折点，并建议将头孢唑林药敏结果用于预测口服头孢菌素的药敏。当头孢唑林用于治疗由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的非复杂性尿路感染时，建

利奈唑胺合成新进展

第２８卷第１期２０１９年３月淮海工学院学报（自然科学版）Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｕａｉｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｖｏｌ．２８　Ｎｏ．１Ｍａｒ．２０１９ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５利奈唑胺合成新进展＊? 吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王　蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２（１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港　２２２００５；２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港　２２２００５）摘　要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮中图分类号：ＴＱ４６５文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４Ｎｅｗ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ　Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ　Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ　Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ　Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ　Ｌｅｉ　１ａ，ＬＩＵ　Ｗｅｉｗｅｉ　１ａ，ｂ，２（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｍａｒｉｎｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｈｕａｉｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ　２２２００５，Ｃｈｉｎａ；２．Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍａｒｉｎｅ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ　２２２００５，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｍａｉｎｌｙ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｅａｓｙ　ｔｏ　ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ａｎｔｉ－ｂｉｏｔｉｃｓ　ｂｅｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｎｉｑｕｅ　ｓｉｔｅ　ａｎｄ　ｍｏｄｅ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｇｏｏｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｈａｓ　ｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｆｉｖｅ　ｙｅａｒｓ　ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ａｎｄ　ｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］．噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］．本文介绍了近５年利奈唑胺合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线．＊收稿日期：２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８）；江苏省海洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目（ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３）作者简介：吴煜然（１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．

药物化学前八章思考题答案

一．绪论 1. 名词解释：药物化学、构效关系（SAR）、先导化合物 2. 药物化学的内容和任务是什么？ 3.为什么说药物化学是药学领域的带头学科？第一章新药研究与开发概论 1. 名词解释：药物分子设计、组合化学 2. 就新药研究而言，组合化学与传统药物化学手段，有何区别？第二章药物设计的基本原理和方法 1. 名词解释：反义寡核苷酸、同系物、剖裂物、插烯物、类似物、药物的潜伏化、挛药、前药、软药 2.发掘先导化合物的途径有哪些？？ 3.简述前药修饰的目的和主要特征是什么？第三章药物的结构与生物活性名词解释：药物动力相、药效相药效团结构特异性药物、结构非特异性药物

药物分配系数（P值或lgP值）优势构象、药效构象定量构效关系第四章药物代谢 1. 名词解释：药物代谢、第一相生物转化、第二相生物转化、首过效应、消除、生物利用度、ω氧化、ω－1氧化、硫酸酯化轭合、葡萄糖醛酸轭合 2. 药物的第二相生物转化主要有哪几种途径？第五章镇静催眠和抗癫痫药 1. 合成：地西泮、巴比妥类药物的通式、苯巴比妥 2. 简述苯二氮卓类药物的构效关系。 3.试分析酒石酸唑吡坦上市后人群迅速增大的原因。 4.简述巴比妥类药物的构效关系。 5.巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何制成粉针剂？ 6.巴比妥类药物的合成一般合成方法中，用卤代烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？ 7.巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？ 8.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？ 9.写出苯巴比妥的主要化学性质，苯巴比妥与苯妥英钠怎么

抗菌药物作业

抗菌药物作业Newly compiled on November 23, 2020

抗菌药物思考题第38章抗菌药物概论 1．解释下列名词：抗菌谱，抗菌活性，抑菌药和杀菌药，MIC和MBC，化疗指数(CI)，抗菌后效应（PAE），耐药性首次接触效应 2．抗菌药物的作用机制有哪些试举例说明。 3．细菌产生耐药性（获得耐药性）的途径主要有哪些第39章β－内酰胺类抗生素 1．试述青霉素抗菌作用及机制、临床应用和不良反应。 2．半合成青霉素药物分几类，各有什么特点每类写出一个药物。 3．头孢菌素类药物的作用机制是什么试述四代头孢菌素的特点（抗菌谱、抗菌活性、对β内酰胺酶稳定性、肾毒性等）。 4．其他β内酰胺类抗生素有哪些各有何特点 5．详述青霉素的抗菌谱、抗菌机制及抗菌特点 6．简述防治青霉素引起过敏性休克的措施。 7．青霉素Ｇ有哪些主要优点及缺点第40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 1．试述红霉素、林可霉素的抗菌作用和临床应用。 2．比较红霉素和青霉素的抗菌作用（抗菌谱）、机制和临床应用。 3．简述万古霉素的作用特点。 4 . 目前红霉素临床首选应用于哪些感染性疾病第41章氨基苷类抗生素

1．常用氨基苷类抗生素有哪些试述氨基苷类抗生素的共同特点。 2．为什么氨基苷类抗生素和β－内酰胺类抗生素合用有协同作用 3．氨基苷类抗生素有哪些不良反应 4．简述氨基苷类抗生素抗菌机制。第42章四环素及氯霉素类抗生素 1．什么是二重感染 2.试述四环素和氯霉素的主要不良反应。第43章人工合成抗菌药 1．氟喹诺酮类药物的共同特点是什么简述其抗菌作用机制。 2．试述氟喹诺酮类药物的抗菌作用及临床应用。 3．磺胺类和甲氧苄啶（TMP）的抗菌机制各是什么为什么联合使用抗菌作用增强 4．简述甲硝唑的药理作用和临床应用。 5．简述磺胺类常见的不良反应及防治措施。抗菌药物概述自测题一、选择题（一）单选题 2. 抗菌谱是（） A. 药物的治疗指数 B. 药物的抗菌范围 C. 药物的抗菌能力 D. 抗菌药的治疗效果 E. 抗菌药的适应证 (二)多选题 5. 药物的作用机制包括（） A. 抑制细菌细胞壁的合成 B. 产生灭活酶 C. 改变细菌体内靶位结构 D. 抑制菌体蛋白质合成 E. 改变细菌代谢途径 6. 抗菌药的抗菌范围是（） A. 革兰阳性菌 B. 革兰阴性菌 C. 衣原体 D. 真菌 E. 立克次体二、填空题

药物化学之合成抗菌药物

第二章合成抗菌药能抑制或杀灭病源性微生物的药物包括喹诺酮类、磺胺类两类第一节喹诺酮类抗菌药一、结构分类一个通式，三种结构类型一个通式，三种结构类型，结构特点如何掌握这个考点？ 1、掌握通式的结构特征A环 2、各类的基本母核区别B环 1、萘啶羧酸类 B环：吡啶环 2、吡啶并嘧啶羧酸类

B环：嘧啶环 3、喹啉羧酸类二、理化性质和毒性喹诺酮药物共同性质如何掌握这个考点？ 1、掌握各类药物化学结构通式的特点 2、结构的基本母核以及有什么取代基 3、这些结构特征决定了药物的基本理化性质（通性） 4、这些结构特征对药物的稳定性、使用过程有什么影响以诺氟沙星为例

（1）3位羧基酸性，可溶于碱（成盐）（2）4位酮基（3）7位哌嗪碱性，可溶于酸（成盐）诺氟沙星（1）酸碱两性（羧基，哌嗪）在酸碱中均溶解（2）3位羧基和4位酮基易和金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，降低活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。理化性质和毒性（其他类似物举一反三）（3）光照分解（产生光毒性，用药期间避免日晒）；光照3位脱羧（产物无活性）（4）7位哌嗪杂环分解，7位哌嗪增加中枢毒性（5）8位有F，有光毒性

三、喹诺酮药物代谢特点：代谢是考点（补充知识）药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为代谢。药物代谢的主要反应有：氧化、还原、水解、结合等 1、3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应 2、哌嗪3’位氧化成羟基，进一步氧化成酮四、喹诺酮药物代表药如何掌握这个考点？ 1、共5个代表药 2、掌握诺氟沙星（代表该类药物共同的特点） 3、取代基的区别 4、各自的特殊性 1、盐酸诺氟沙星

【指南与规范】2016年CLSI M100S(第26版)主要更新内容解读

一、常规试验及报告药物的更新 CLSI M100S（第26版）文件新增了多种目前新上市的新药如ceftolozane-他唑巴坦、奥利万星、泰地唑胺和特拉万星作为临床选择性报告的药物，并修订了几种抗菌药物的临床药敏报告组别，见表1。注：a A组：常规测试并报告的药物。b B组：常规测试，但选择性报告的药物。c C组：补充性抗菌药物，选择性地报告。d U组：仅用于泌尿道感染的抗菌药物。e O组：其他药物，是指对微生物有作用，但在美国不常规要求测试的药物。f其他非肠杆菌科：包括假单胞菌属和其他非苛养、非发酵糖革兰阴性杆菌（除外铜绿假单胞菌、不动杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌）。二、药敏折点的相关更新 2016年CLSI M100S（第26版）文件修订了头孢唑林对肠杆菌科的纸片法和MIC折点，并建议将头孢唑林药敏结果用于预测口服头孢菌素的药敏。当头孢唑林用于治疗由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的非复杂性尿路感染时，建议使用新修订的折点，见表2，折点建立基于的给药方案为

1g每12h；除非复杂性尿路感染外，当患者为其他感染时，仍沿用M100-S25中头孢唑林对肠杆菌科的折点。新版标准删除了下列药物对各菌种的折点：替卡西林和头孢噻吩对肠杆菌科的折点；替卡西林对铜绿假单胞菌；替卡西林和美洛西林对不动杆菌属；美洛西林、替卡西林和氨苄西林对其他非肠杆菌科（包括假单胞菌属和其他非苛养、非发酵糖革兰阴性杆菌，除外铜绿假单胞菌、不动杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌）的折点。同时也删除了美洛西林和替卡西林对厌氧菌的折点。

三、常规药敏试验、补充药敏试验、初筛试验、替代药物检测法和等效药物检测法鉴定抗菌药物的敏感和耐药 M100S（第26版）增加了常规药敏试验、补充药敏试验、初筛试验、替代药物检测法和等效药物检测法的说明，见表3～7。 1.常规药敏试验：用于临床常规检测的纸片扩散法、肉汤或琼脂稀释法。 2.补充（非常规）药敏试验：通过常规纸片扩散法、肉汤或琼脂稀释法以外的方法检测某种或某类药物的敏感性或耐药性，且该方法无需额外试验确证药物的敏感性或耐药性。 3.初筛药敏试验：结果用于预测，需要额外的试验确证药物的敏感性或耐药性。 4.替代药物检测法：当目标抗菌药物的药敏无法检测或替代药物的药敏操作优于目标抗菌药物时，该药物可替代目标抗菌药物进行药敏试验。 5.等效药物检测法：可预测与其密切相关的同类药物的药敏结果，并通过减少多种密切相关药物的药敏检测数量以提高检测效率。

药物化学构效关系(第二版尤启冬主编)

抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点： 1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。 2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。 4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面 β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白【2】青霉素构效关系（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R 具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。优点：强效的抗生素缺点：不稳定不耐酸不口服不耐酶耐药性抗菌谱窄易过敏【3】半合成头孢菌素构效：（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性。（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。

抗菌药物分类90282

抗菌药物（Antimicrobial agents）能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药物。抗生素（antibiotics）：是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。抗菌药的分类：第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类第II类：静止期杀菌剂：如氨基糖苷类、多粘菌素类第Ⅲ类：速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类第Ⅳ类：慢效抑菌药：如磺胺类 I+II：协同（增强） I+Ⅲ：拮抗（可能） II+Ⅲ：协同（增强或相加） I+Ⅳ：协同 β-内酰胺类抗生素(Beta-lactam antibiotics) 包括：1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的b-内酰胺类抗生素抗菌机制：阻碍细胞壁粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损；激活细菌自溶酶。一、青霉素类抗生素（Penicillins）（一）天然青霉素类（窄谱青霉素）Natural Penicillin 青霉素G 抗菌谱： ★大多数G+球菌：溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球菌。 ★G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌。 ★G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌。 ★少数G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌。 ★螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 ★放线菌。临床应用首选： ★溶血链球菌A组、B组感染：蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、扁桃体炎等。 ★敏感葡萄球菌感染、鼠咬热。 ★草绿色链球菌心内膜炎（与链霉素联用）。 ★淋病。 ★梅毒、回归热。 ★流行性脑膜炎（首选SD，SD无效时才首选）。 ★破伤风、白喉（与抗毒素合用）。 ★钩瑞螺旋体病、放线菌病。（二）半合成青霉素Semisynthetic Penicillins 1．耐酶类青霉素（异恶唑类青霉素）药物：氟氯西林抗菌特点：①耐酶，耐酸；对G－菌无效。 ②耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对该类药可产生耐药性。应用：耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。不良反应：与青霉素G有交叉过敏反应。 2．广谱青霉素类代表药物：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）

人工合成抗菌药题库

人工合成抗菌药重点：喹诺酮类抗菌作用机制、临床应用、TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。一、喹诺酮类药物第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸。仅用于泌尿道和肠道感染第三代：氟喹诺酮类主流药第四代：新氟喹诺酮类—“呼吸道喹诺酮类药物” 【药理作用】 1.抗菌谱广，杀菌作用强，对G+、G-、铜绿假单胞菌、结核、支原体、衣原体、厌氧菌、军团菌等各种菌均有作用。 2.药动学特性好：吸收迅速完全，分布广，浓度高，可杀菌，t1/2长。 3.细菌对本类药物与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。 4.临床应用广：呼吸道、尿路、骨关节及皮肤软组织。 5.不良反应少、轻微：恶心、光敏性皮炎和骨关节病。【抗菌作用机制】 1.抑制DNA回旋酶:这是该类药物抗革兰阴性菌的主要机制。通过形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制回旋酶切口和封口功能，从而阻止DNA复制。此类药物对人体内的拓扑异构酶II影响较小。 2.抑制拓扑异构酶IV(解链酶) :这是该类药物抗革兰阳性菌的主要机制。喹诺酮通过抑制其解旋活性，干扰DNA复制。 3.其他：诱导DNA错误复制及抗生素后效应等。【耐药机制】交叉耐药，故两种喹诺酮药不能交替使用。与其他类别药无交叉耐药。 1.酶与药物亲和力下降； 2.细菌细胞膜孔蛋白通道改变或缺失，使细菌对药物的通透性降低，进入菌体的药物减少； 3.药物外排增加。【临床应用】 1.泌尿生殖道感染：首选环丙沙星、氧氟沙星、β-内酰胺；铜绿假单胞菌：环丙沙星 2.呼吸道：耐青霉素肺炎链球菌：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素联用；代替大环内酯类治疗支原体、衣原体肺炎、军团病。 3.肠道与伤寒：志贺菌痢疾、胃肠炎、伤寒、副伤寒 4.旅行性腹泻【不良反应】胃肠反应、中枢神经系统毒性：CNS兴奋表现、皮肤反应及光敏反应、幼年动物软骨组织损害、肝、肾功能损害、跟腱炎、心脏毒性常用药物：诺氟沙星(norfloxacin)：用于泌尿系和肠道感染。环丙沙星(ciprofloxacin)：应用广，是体外抗菌活性最强的药物，用于革兰阴性菌、耐药菌株感染。氧氟沙星(ofloxacin)和左氧氟沙星（左旋体）：用于全身感染左氧氟沙星活性更强，不良反应更小。二、磺胺类药物（对氨基苯磺酰胺衍生物）广谱抑菌药。曾广泛应用于临床，不良反应使应用受限。 1.用于全身感染的磺胺类（易吸收）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)。 2.用于肠道感染的磺胺类（难吸收）：柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP) 治疗非特异性结肠。 3.外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag)用于烧伤、创伤伴铜绿感染。磺胺醋酰(SA-Na) 用于眼部感染。【抗菌作用机制】磺胺类药物结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，与PABA竞争菌体二氢

2016年CLSI-M100S(第26版)主要更新内容解读

2016年CLSI M100S（第26版）主要更新内容解读张雅薇王辉（通讯作者）北京大学人民医院检验科此文发表在《中华检验医学杂志》 2016年3月第39卷第3期，165-169建立和完善病原菌鉴定和体外药敏试验的标准化操作规程，是加强微生物室能力建设的基本要求之一。其对优化临床药物选择、减缓耐药菌的产生具有重要意义。CLSI制定的药敏试验标准是我国实验室遵循的指导性文件。作为CLSI 批准的药敏试验标准（包括M02-A12、M07-A10和M11-A8）的补充文件，2016 年M100-S26正式更名为M100S（第26版）。本文将重点解读CLSI M100S（第26版）文件[1]中的主要更新内容，以供临床实验室参考。一、常规试验及报告药物的更新 CLSI M100S（第26版）文件新增了多种目前新上市的新药如ceftolozane-他唑巴坦、奥利万星、泰地唑胺和特拉万星作为临床选择性报告的药物，并修订了几种抗菌药物的临床药敏报告组别，见表1。

注：a A组：常规测试并报告的药物。b B组：常规测试，但选择性报告的药物。c C组：补充性抗菌药物，选择性地报告。d U组：仅用于泌尿道感染的抗菌药物。e O组：其他药物，是指对微生物有作用，但在美国不常规要求测试的药物。f其他非肠杆菌科：包括假单胞菌属和其他非苛养、非发酵糖革兰阴性杆菌（除外铜绿假单胞菌、不动杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌）。二、药敏折点的相关更新 2016年CLSI M100S（第26版）文件修订了头孢唑林对肠杆菌科的纸片法和MIC折点，并建议将头孢唑林药敏结果用于预测口服头孢菌素的药敏。当头孢唑林用于治疗由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的非复杂性尿路感染时，建议使用新修订的折点，见表2，

药物化学复习重点总结

第一章绪论 1、药物定义药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2、药物的命名按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括：（1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN 的作用新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。（2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表英文化学名—国际通用的名称化学名—药物最准确的命名（3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌举例 ? 对乙酰氨基酚 (Paracetamol) ? N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ? 儿童百服咛? 、日夜百服咛? ? 3熟悉：药物化学研究的内容、任务药物化学的研究内容发现和设计新药合成化学药物药物的化学结构特征、理化性质、稳定性（化学）药物的药理作用、毒副作用、体内代谢（生命科学）药物的构效关系、药物与靶点的作用药物化学的任务有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。－化学制药工艺学不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计第二章中枢神经系统药物一、镇静催眠药 1 苯二氮艹卓类: 母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合

化学合成抗菌药

化学合成抗菌药第一节磺胺药磺胺药是应用最早的一类人工合成抗菌药，自1935年发现百浪多息能够治愈实验性感染，并证明其有抑制菌活性的基本结构是对位氨苯磺胺（简称磺胺）以来，磺胺药发展很快，对细菌性感染的化学治疗作出了巨大的贡献。磺药抗菌谱广，性质稳定，使用简便，价格较低，但是它只能抑菌，且易产生耐药性。近年来，一些新型磺胺药及甲氧苄氨嘧啶的出现，为磺胺药的发展开拓了广阔前景。 [构效关系]磺胺药的基本结构是磺胺，其分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。一般说来，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰胺基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药，常用磺氨药的化学结构见表24-1。 [理化性状]磺胺药一般为白或黄色结晶性粉末，在水中溶解度很低，较易溶于稀碱。制成钠盐后易溶于水，水溶液呈碱性。 [抗菌作用]磺胺药属广谱抑菌药，血中最低有效浓度为5mg/100ml。严重感染时则需10-15mg/100ml。对大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。根据病原菌对磺胺药的敏感性，可分为：①.高度敏感菌，如链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；②.次敏感菌，如葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、肺炎杆菌、炭疽杆、绿脓杆菌等。此外，对某些真菌和衣原体亦有抑制作用。某些磺胺药还不够对球虫、住白细胞虫、疟原虫、弓形体等有效。磺胺药对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒等无作用。 [作用机理]磺胺药是通过与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍敏感菌叶酸合成而发挥抑菌作用的。对磺胺药敏感的细菌不能直接利用外源性（宿主）叶酸，在其生长繁殖过程中，必须利用PABA、二氢喋啶，在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸。四氢叶酸是形成嘌呤和嘧啶必需的一碳基团转移酶的辅酶，嘌呤和嘧啶是合成核酸的必需原料，而核酸是细菌繁殖的物质基础。磺胺与PABA的结构极为相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢时酸的合成；或者，形成以磺胺代替PABA 的伪叶酸，最终使核酸合成受阻（图24-1），从而影响细菌的生长繁殖，产生抑菌作用，磺胺对已合成的叶酸无影响，故作用发生较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药则不敏感。畜禽细胞能直接利用叶酸，故不易受磺胺药阻断叶酸合成的危害。值的注意的是，磺胺药只有在机体防御机能健全的条件下，才能取得理想的抗感染效果。此外，由于PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药强，所以磺胺药的浓度必须大大高于PABA，才能有效的抑制细菌。此外，脓液和坏死组织中含有大量的PABA，能耐减弱磺胺药的作用；局麻药普鲁卡因在体内水解时可产生PABA，亦妨碍磺胺药的疗效。这些情况，在用药时应予以注意。 [耐药性]敏感菌对磺胺药在体内外均易产生耐药性，而且对一种磺胺药产生耐药性后，对其他磺胺药亦往往有交叉耐药性。耐药性的形成，是由于细菌改变代谢途径，生成大量PABA 竞争二氢叶酸合成酶，或直接利用外源性叶酸的结果。 [体内过程]根据磺胺药在肠道的吸收情况，可分为易吸收型与难吸收型两类。前者主要用于全身感染，后者适用于肠道感染。磺胺药的体内过程见图24-2。 1.吸收：多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2>SM1>SDM’>SN>SD；禽>犬、猫> 猪> 马> 羊> 牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，尚无反刍机能的犊和羔，对磺胺药的吸收大致与单胃动物相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均级影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂（如各种磺胺药的钠盐）亦可经肌肉、腹腔注射或由子宫、乳腺注入而迅速吸收。 2.分布：磺胺药吸收后分布于全身组织及体液，其中以血液、肝、肾含量较高，神经、

药化构效关系

构效关系苯巴比妥类药物的构效关系 1.若R（R1）=H则无活性，5位需要两个亲脂性取代基，且总碳原子数量4-8最好 2.酰胺氮上R2为甲基时，增加脂溶性，降低酸性。若两个N上均引入甲基则会产生惊厥作用 3.2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快，持续作用时间短苯二氮卓类药物的构效关系 A环： *7位上引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2>CF3>Br>Cl *苯环被其他芳杂环如噻吩，吡啶等取代时。仍有较好活性 B环（七元亚胺内酰胺） *是活性必须结构 *1位N上长链烃基延长作用 *3位引入羟基使毒性下降 *4,5位双键饱和镇静作用强 *1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性 C环 *苯环专属性较高，代以其他基团则活性降低 *2’位引入吸电子基，活性增强拟肾上腺素类构效关系 *具有苯乙胺基本结构，碳链增长为3个碳原子，活性降低 *苯环上的3,4羟基显著增加活性，但不能口服。3位羟基变为羟甲基，可口服，且对β2受体选择性较强 *氨基的β位通常有羟基，一般R型有较大活性 *氨基上烷基越大，对β选择性较大，但需保留一个氢未被取代 *a碳上引入甲基，拟肾上腺素作用减弱，但作用时间延长，中枢兴奋作用增强局麻药的构效关系亲脂性部分： *芳基上氨基取代较好，氨基上有羟基，则活性与毒性都增加，其他取代基取代，稳定性上升，作用时间增加*苯环以其他电子等排体置换时，不及苯环强 *苯环与羰基间引入其他基团（除CH=CH外）作用消失

中间体 *X用不同电子等排体置换时的稳定性（作用时间）顺序为CH2>NH>S>O *n=2-3时，作用最好亲水性部分 *叔胺最常见，两个羰基常相同，也可为哌啶，吡咯烷，玛啉等 HMG-COA还原酶抑制剂的构效关系 *1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 *5’羟基酰化后活性大大降低 *8位侧链上碳为手性碳，R和S活性相同，该碳上再引入一个甲基，活性增强 *六氢萘环被苯环，吡咯，喹啉等环替代时能保持活性二氢吡啶类的构效关系 *1,4二氢吡啶环是必须结构，氧化为吡啶，作用消失，还原双键作用减弱 *二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性 *4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻，间位吸电子基取代增强活性，对位取代则活性降低或消失*3,5位羧酸脂基优于其他基团，且两个脂基不同者优于相同者 β受体拮抗剂的构效关系取代芳基部分 *苯环4位取代对B1受体具有较好的选择性。苯环上2,3位被取代对B1受体无选择性 *可用萘环和杂环取代，仍能维持较好活性氧亚甲基部分 *氧亚甲基可明显提高B受体阻断作用 *氧用S或CH2取代，活性降低异丙肾上腺素侧链（N-烷基略有差别） *S型异构体活性强，R型活性降低或消失 *N上取代基以叔丁基和异丙基活性高，且保留一个氢未被取代青霉素类药物的构效关系 *四元环骈五元环是活性必须，骨架上存在三个手性中心 *C2COOH是必须基团，可进行成脂修饰，醇失活 *3位两个甲基对活性影响不大 *6位侧链各种基团的引入可解决青霉素的抗菌谱，不耐酶等，不耐酸等问题 *