磷酸泰地唑胺(Tedizolid Phosphate)合成检索总结报告
磷酸泰地唑胺_周青桐
［2014 － 08 － 14］． http： / / w w w ． fda． gov / drugs / develop mentapprovalprocess / druginnov ation / default． htm． ［2］ BAKER S J，ZHANG Y K，AKAMA T，et al． Discovery of a new boron-containing antifungal agent，5-fluoro-1，3-dihydro1-hydroxy-2，1-benzoxaborole （ AN2690 ） ，for the potential treatment of onyc homycosis［J］． J Med Chem，2006，49（ 15） ： 4447． ［3］ ADITYA K G，DEANNE D． Tavaborole （ AN-2690 ） for the treatment of onychomycosis of the toenail in adults［J］． Expert Rev Anti Infect Ther，2014，12（ 7） ： 735 － 742． ［4］ US FDA． Label Information［EB / OL］． ［2014 － 07 － 07］． http： / / w w w ． accessdata． fda． gov / scripts / cd er / drugsatfda / index． cfm？ fuseaction = Search． Label _ ApprovalHistory # apphist．
檨檨檨檨殎 新药信息
磷酸泰地唑胺（ Tedizolid phosphate）
磷酸泰地唑胺（ tedizolid phosphate） 是美国 Cubist 制 药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为 Sivextro， 用于治疗金黄色葡萄球菌（ 包括耐甲氧西林菌株和甲氧西 林敏感菌株） 、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起 的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro 的药用 成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型， 于 2014 年 6 月 20 日获美国 FDA 批准上市。
抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展
图 1 泰地唑胺的结构式
2 构效关系 随着 唑烷酮类抗生素的发展，化学家们对该
类化合物的构效关系进行了一系列的研究。研究表 明［22］，环 A 和环 B 之间不应有基团。若在环 A 与 环 B 之间插 入 羰 基、磺 酰 基 或 亚 磺 酰 基 其 活 性 消 失［23］。 唑烷酮母核 5 位碳原子一般为 S 构型，Ｒ 构型则没有抗菌活性。C 环和 D 环与 23sＲNA 碱基 的相互作用可以获得更高的抗菌活性。因此，引入 了 D 环的泰地唑胺可与靶部位形成氢键，进一步稳 定药物与靶点的相互作用，在抗菌活性上则更胜一 筹。过去曾认为 C-5 位乙酰胺基甲基是 唑烷酮类 化合物保持抗菌活性的最好基团［24］，然 而，C-5 位 为羟甲基的泰地唑胺才对利奈唑胺耐药菌株表现 出了良好活性。这是由于 cfr 基因（ 氯霉素氟苯尼 考耐药基因） 的甲基化作用，通过空间位阻使得利 奈唑胺的乙 酰 胺 基 难 以 与 靶 点 结 合，从 而 导 致 耐 药性。泰地唑胺则以较小的羟基避免了甲基化导 致的空间位 阻，进 而 对 耐 药 菌 株 产 生 良 好 的 抗 菌 活性［25］。
泰地唑胺 利 用 磷 酸 化 的 前 药，泰 地 唑 胺 磷 酸 盐。显著改 善 其 在 水 中 的 溶 解 性，提 高 口 服 生 物 利用 度，同 时 掩 蔽 的 C-5 羟 基 从 与 单 胺 氧 化 酶 （ MAO） 作用。其磷酸基团易被血液磷酸酶裂解， 但不减弱抗菌效力［26］。结构式见图 2。
HPLC法测定磷酸特地唑胺注射剂的含量
HPLC法测定磷酸特地唑胺注射剂的含量顾利强;徐晓珍;陈灵芳;张升;杨何;张城达;郑高利;张立将;辛艳飞【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(42)9【摘要】Objective To determinate the concentration of tedizolid phosphate in the tedizolid phosphate injection,a rapid RP-HPLC method for determining tedizolid phosphate was developed.Methods An Agilent Extend-C18 column (150mm×4.6mm,5μm) was adopted and the mobile phase was set as follows:Acetonitrile:ammonium acetate buffer(0.02mol/L,pH 8.5) (15:85) and the flow rate was lmL/min.The wavelength of detector was set at 300nm and the temperature of column oven was set at 35℃.The content of tedizolid phosphate was determined by the external reference method.Results No interference peaks in the blank solvent and mobile phase was observed at the retention time of tedizolidphos phate.The limit of quantitation was 0.4μtg/mL.The response of tedizolid phosphate showed good linearity with concentration within the range of 4～20μg/mL.The mean recovery rate was 97.3％ (RSD=1.6％) and the RSD values of intra-day and inter-day precision were 0.6％ and0.7％,respectively.Conclusion The method was proved to besimple,accurate,and fast,and it was suitable for the assay of tedizolid phosphate injection.%目的建立一种RP-HPLc快速测定磷酸特地唑胺注射剂中磷酸特地唑胺含量的方法.方法采用安捷伦Extend-C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm),以乙腈:0.02mol/L乙酸铵溶液(pH8.5)(15:85,V/V)为流动相,流速1mL/min,检测波长300nm,进样量:10μL,柱温35℃,以外标法测定磷酸特地唑胺的含量.结果空白溶媒与空白溶剂在磷酸特地唑胺出峰时间附近无干扰峰,定量限为0.4.μg/mL,在4～20μg/mL浓度范围内,磷酸特地唑胺响应与浓度线性良好,平均回收率97.3％,RSD为1.6％,日内精密度RSD为0.6％,日间精密度RSD为0.7％.结论本方法简单、准确且快速,适用于磷酸特地唑胺注射剂含量测定.【总页数】4页(P794-797)【作者】顾利强;徐晓珍;陈灵芳;张升;杨何;张城达;郑高利;张立将;辛艳飞【作者单位】浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江中医药大学药学院,杭州310053;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013;浙江省医学科学院安全性评价研究中心,杭州310013【正文语种】中文【中图分类】R978.1;R917【相关文献】1.RP-HPLC法测定注射用奥美拉唑钠中乙二胺四乙酸二钠的含量 [J], 袁伟;赵庆;徐康康2.HPLC法测定利奈唑胺中硝基苯类潜在遗传毒性杂质B的含量 [J], 马利华;叶海英;杜柳辉;张玫;杨化新3.顶空毛细管气相色谱法同时测定磷酸特地唑胺原料药中4种有机溶剂的残留量[J], 吕丹;唐克慧;王宇弛;张春然;王瑛瑛;张静霞;王术兰4.HPLC法测定磷酸特地唑胺对映异构体 [J], 曾羽; 刘运栋5.用HPLC法测定预灌封注射剂中地塞米松磷酸钠的含量 [J], 黄娟;朱全刚;曹洁;张玲娟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
FDA批准新型抗菌药物磷酸泰地唑胺
ｃ
上 药 临 床
Ｌ ｕ ｎ ｇ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ． Ｏ Ｒ Ｉ Ｇ Ｉ ＮＡ ＬＡ Ｒ Ｔ Ｉ Ｃ Ｌ Ｅ ， ２ ０ １ ０ ， ２ ５ （ ３ ） ： ２ ９ ４ ３ ０ ０ ．
［ １ ３ ］顾 亮， 赵 恬， 钦光 跃， 等． 吉非替 尼对 比培 美 曲塞 二线 治疗 晚期
非 小细 胞肺癌 的临 床研 究［ Ｊ ］ ｌ 中 国临床药 理学 与治疗 学， ２ Ｏ １ ２ ，
１ ７ ｆ ５ １ ： ５ ６ ９ — ５ ７ ２ ．
［ ６ ］ 王治华 ， 唐 勇． 吉非 替尼 与厄洛替尼 治疗晚期 非小细胞 肺癌的临
床分析 ［ Ｊ ］ ｌ 实用肿瘤 杂志， ２ ０ １ ０ ， ２ ５ （ ２ ） ： １ ９ ５ － １ ９ ９ ． 【 ７ ］ 汪海 岩， 张 德芳． 吉非替 尼与厄洛 替尼二线 治疗晚期 非小细胞 肺 癌 的对比研究 ［ Ｊ １ ＿ 实用医学 杂志， ２ ０ １ ２ ， ２ ８ （ ２ ０ ） ： ３ ４ ４ ４ — ３ ４ ４ ６ ．
癌的临床 研究［ Ｊ １ ｌ 临床合理用 药， ２ ０ ０ ９ ， ２ （ １ ８ ） ： １ ４ ． １ ６ ．
［ １ ７ 】Ｓ ｈ ｅ ｐ ｈ ｅ ｒ ｄ Ｆ Ａ， Ｐ ｅ ｒ ｅ ｉ ｒ ａ Ｊ Ｒ， Ｃ ｉ ｕ ｌ ｅ ａ ｎ ｕ Ｌ ｅ ｔ ａ １ ． Ｅ ｒ ｌ ｏ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ｉ ｎ
获得 了Ｆ Ｄ Ａ的加 快审 评 。磷 酸 泰地 唑 胺 的Ｑ Ｉ ＤＰ 资 格 使这 款 药物 除 了拥 有 食 品 、药 品 和化 妆 品法 案 赋 予 的市 场独 占权 之外 ，还 可 以拥有 额 外５ 年 的市场 独 占权 。 磷 酸泰 地 唑胺 的安 全 性及 有效 性 在 １ ３ １ ５ 名ＡＢ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ 成 人患 者 参与 的两 项 临床 试 验 中得 到评价 。受试 者 被 随机 配 给磷 酸 泰地 唑胺 或 另 一种 获批 用 于治 疗ＡＢ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ 的抗 菌 药物 利奈 唑 胺 。结 果显 示 ，磷 酸泰 地 唑 胺 治 疗Ａ Ｂ Ｓ Ｓ Ｓ Ｉ 与利 奈唑 胺 同样有 效 。 临 床试 验 中证 实 的最 常见 副作 用有 恶 心 、头 痛 、腹泻 、呕 吐和 头晕 。磷 酸 泰地 唑胺 的安 全性 和 有效 性
恶唑烷酮类抗菌药泰地唑胺(tedizolid)的合成研究
泰 地 唑胺 （ ｔ ｅ ｄ ｉ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ ） 化学名 称为 （ ） 一 ３ － ｛ ３ 一 氟４一 ［ ６ － （ ２ － 甲基 － ２ 四氮 唑－ ５ 一 基） 吡啶－ ３ － 基］ － 苯
成， 文献 ［ ７—１ １ ］ 的方 法 大 多 数 是 以芳 香 胺 类 化
合 物 与环氧 丙烷衍 生 物 反应 制 得 。文 献 ［ ７ ］ 是 以
基｝ 一 ５ 一 羟甲基一 １ ， ３ － 口 恶 唑烷－ ２ － 酮， 是由 Ｃ ｕ ｂ ｉ ｓ ｔ 制药 公 司开发 的一 种嚼唑烷 酮类抗 菌药 物 。其 药用 形
式 为磷酸 泰地 唑胺 钠 ， 商 品名 为 Ｓ ｉ ｖ ｅ ｘ ｔ ｒ ｏ ， 于２ ０ １ ４
烷反应 ， 再依次与邻苯二 甲酰亚胺钾盐、 羰基二咪 唑（ Ｃ ＤＩ ） 反 应 得 到 中间 体 （ ） ． ３ 一 ［ （ ４ 一 溴一 ３ 一 氟－ 苯
基） － ２ 一 氧代 一 １ ， ３ 一 日 恶唑 烷 － ５ － 基］ 甲基 丁 酸 酯 ， 此 法 收 率较低 。综 合 分 析 以 上方 法 ， 本 文 作 者设 计 了 中间体 Ｉ 的新 合 成 路线 ： 以４ 一 溴一 ３ － 氟 苯胺 为起 始原料 ， 经与（ Ｒ） 一 丁 酸 缩 水 甘 油 酯 发 生 加 成 反 应， 继而在 Ｃ Ｄ Ｉ作 用 下 进行 环 合 ， 再 经 酯 水解 反
Ｈ・ Ｎ ＭＲ、 ” Ｃ — Ｎ ＭＲ、 Ｉ Ｒ 及 ＭＳ谱确证 。总收率 为 ２ ０ ． １ ％（ 以４ － 溴－ ３ － 氟苯胺 计 ） ， 纯度 为 ９ ９ ． ６ ％（ Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ法 ） 。 该路线所用原料廉价易得、 操作简便 、 条件温和 、 对环境污染少 、 收率较高 ， 为 中试放大实验奠定 了一定基础 。 关键词 ： 抗菌药物 ； ０ 恶唑烷酮 ； 泰地唑胺 ； 工艺改进
磷酸特地唑胺片的制备及其初步质量评价
磷酸特地唑胺片的制备及其初步质量评价
陈中亚;王群;拥青她姆
【期刊名称】《中国药剂学杂志:网络版》
【年(卷),期】2022(20)6
【摘要】目的优化磷酸特地唑胺片的制备工艺,并进行工业化生产。
方法制备工艺采用流化床制粒,随后压片、包衣的工艺流程。
对关键性辅料粘合剂、崩解剂及原料药粒度、素片硬度和包衣增重等进行优化,并对优化后处方进行放大生产。
结果最终确定处方为磷酸特地唑胺200 mg、微晶纤维素78 mg、甘露醇78 mg、聚维酮K3016 mg、交联聚维酮12 mg(内加)、交联聚维酮12 mg(外加)、硬脂酸镁4 mg、薄膜包衣预混剂16 mg,制粒工艺为流化床制粒,润湿剂为纯化水。
结论本品制备工艺简单,放大生产显示工艺稳定,重现性好,同时体外多介质溶出曲线与原研制剂相似。
【总页数】11页(P213-223)
【作者】陈中亚;王群;拥青她姆
【作者单位】江苏豪森药业集团有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.QbD理念在新型抗菌药磷酸特地唑胺工艺研究中的应用
2.磷酸特地唑胺片的处方工艺及体外溶出行为的研究
3.注射用磷酸特地唑胺细菌内毒素检查
4.顶空毛细
管气相色谱法同时测定磷酸特地唑胺原料药中4种有机溶剂的残留量5.HPLC法测定磷酸特地唑胺对映异构体
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磷酸特地唑胺的合成新方法
磷酸特地唑胺的合成新方法
朱益忠;张喜全;刘飞;顾红梅
【期刊名称】《应用化学》
【年(卷),期】2015(32)11
【摘要】以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮为起始原料,在[PdCl2 (dppf)]·CH2 Cl2催化下与联硼酸频那醇酯反应得到硼化物,继而与5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶进行Suzuki反应得到特地唑胺,收率82.9％.分别考察了催化体系对硼化反应和Suzuki反应的影响,确定了较佳的反应条件.特地唑胺与二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺反应得到二苄基保护的磷酸特地唑胺,随后经Pd/C脱苄得到磷酸特地唑胺,总收率66.2％.
【总页数】6页(P1240-1245)
【作者】朱益忠;张喜全;刘飞;顾红梅
【作者单位】正大天晴药业股份有限公司南京210042;正大天晴药业股份有限公司南京210042;正大天晴药业股份有限公司南京210042;正大天晴药业股份有限公司南京210042
【正文语种】中文
【中图分类】O621.2
【相关文献】
1.磷酸特地唑胺关键中间体的合成 [J], 罗海荣;田芬;侯泓岑;陈双艳;马永辉
2.QbD理念在新型抗菌药磷酸特地唑胺工艺研究中的应用 [J], 陆一菱;匡建明;张
善军
3.注射用磷酸特地唑胺细菌内毒素检查 [J], 杨雅婷;汪杨;吕晓君;何开勇;刘晓峰;蔡蓓
4.顶空毛细管气相色谱法同时测定磷酸特地唑胺原料药中4种有机溶剂的残留量[J], 吕丹;唐克慧;王宇弛;张春然;王瑛瑛;张静霞;王术兰
5.HPLC法测定磷酸特地唑胺对映异构体 [J], 曾羽; 刘运栋
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新型抗菌药：特地唑胺磷酸酯（tedizolid PhosPhate）
新型抗菌药：特地唑胺磷酸酯（tedizolid PhosPhate）陈本川【摘要】特地唑胺磷酸酯为应对世界各地滥用抗生素引起的多药耐药性，美国FDA加速批准上市的第2个新型唑烷酮类的抗菌药物，用于治疗易感细菌所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染( ABSSSI)，包括金黄色葡萄球菌[耐甲氧西林菌株( MRSA)和甲氧西林敏感菌株( MSSA)]，各种链球菌属和粪肠球菌等。
该文对特地唑胺磷酸酯适应证、剂量与用法、用药注意事项、非临床及临床药理毒理学、临床研究、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(000)012【总页数】5页(P1679-1683)【关键词】特地唑胺磷酸酯;抗菌药物,新型【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205【正文语种】中文【中图分类】R512.63;R978.7Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为［(5R)-3-{3-氟-4-［6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基}-2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氢酯。
TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。
于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。
商品名:SivextroTM，有2种剂型:200 mg静脉注射用冻干粉针剂和200 mg片剂。
其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701 FA)加赋形剂直接压片制成的［1-2］。
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磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）合成检索总结报告
一、磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）简介
磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）于2014年6月20日在美国上市。
磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）适应于成人由敏感菌所致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。
磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）不良反应有：恶心、头痛、腹泻、呕吐和眩晕。
磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）分子结构式如下:
英文名称：Tedizolid Phosphate
中文名称：磷酸泰地唑胺
本文主要对磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）合成路线
三、磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）合成检索总结报告(一) 磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）中间体2的合成
(二) 磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）中间体3的合成
(三) 磷酸泰地唑胺（Tedizolid Phosphate）中间体5的合成。