第4章 中药药理作用的特点及研究思路

第三节 中药新药毒理学研究的基本内容
研究目的 了解中药的毒性反应，毒性程度、毒性发展 过程及毒性作用是否可逆。 分类 急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒性试验。 1. 急性毒性试验 试验目的 估测试品毒性程度 估测试品毒性程度 LD50能准确反映中药的毒性程度。如无法求得LD50时,可 测定最大耐受量（MTD）。 观察受试物毒性症状 观察受试物毒性症状 应注意观察并记录动物所出现各种症状，如神经系统症 状；植物神经系统；呼吸系统；皮肤粘膜外观等。 计算治疗指数 治疗指数等于LD50/ED50。
第一节
中药药理作用的特点
1.中药作用的两重性 中药对机体既可产生治疗作用又可产生不良反 应。 2.中药作用的差异性
表现在种属差异和个体差异。
动物实验结果与人的作用存在一定的差异性。 人与人之间存在差异性。
3.中药作用的量效关系
中药药理作用存在量效关系，但这种有效剂量的范 围比较窄。 4.中药作用的时效关系
中药作用机理及物质基础研究应在中药原药材、 有效部位、有效成分的不同层次进行，才能全面而 合理地说明中药功效产生的作用机理。
附：中药新药的概念和申报时对药理毒理研究的要求
第一节
概述
1．新药的概念 新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品凡增 加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范 围。 2．中药新药的分类和各类新药对药理、毒理研究的要求。 中药新药的分类 根据《新药审批办法》及有关中药新药的修定和补 充规定，将中药新药分为五个大类13个方面。
［例］ 如：治疗支气管哮喘新药，应以平喘和抗过敏作 为核心作用进行重点研究，而其他如止咳、祛痰、抗炎等 也有助于哮喘的治疗，可作为辅助作用酌情选作。
2.选择试验方法 1．药理试验方法 ① 体外实验（离体实验） ［优点］ 条件可控、重复性好、用药量少、节省动物，排 除了体内神经、体液等各种因素的干扰。 ［缺点］ 不适于粗制剂研究，受杂质、pH、渗透压等理化 性质的干扰，故三、四类制剂不适于体外实验。 ② 体内实验 ［优点］ 采用临床所用给药途径，给药剂量参考临床，实 验结果接近于临床。 ［缺点］ 用药量大，实验条件不易控制，有体内神经、体 液的各种干扰，影响因素大，所得结果不易分析。
6.给药剂量与途径

给药剂量 一般应设三个剂量组，大动物，操作特殊困难 者可设两个剂量组，剂量选择要合理，中剂量可设 等效剂量，剂量差按等比级数2～3倍。 给药途径 一般采用两种，其中一种应与临床给药途径相同。

二、一般药理研究
中药新药药理学研究的基本内容→仅一、二类新药中药需要 申报，其他类中药新药免报。 1．动物 常用小鼠、大鼠、猫、犬类，最好采用清醒动物，也可 用麻醉动物。 2．观察指标 精神神经系统 小鼠或大鼠的自主活动，与中枢抑制药 有无协同作用（延长巴比妥类的睡眠时间，和睡眠率）对中 枢兴奋药有拮抗作用（对戊四唑和士的宁所致惊厥的影响）。 心血管系统 观察药物对麻醉猫或犬的血压、心率和心 电图的影响。 呼吸系统 观察给药前、后呼吸频率、呼吸深度的变化。 其他 根据药物作用特点，观察相应的指标。 3．药物 给药途径 给药途径应与临床一致。否则应申述理由。 剂量 选择主要药效作用的2～3个剂量。 对照 同时应设相应的溶剂对照组。
试验要求 实验动物 多用小鼠，也可用大鼠。品种明确，体重 相近、雌雄各半、健康合格。 给药分法 注意选择与临床途径相同者，一、二类新 药应选用两种以上的给药途径。 观察时间 依毒性反应快、慢而定，一般不少于3天。 观察指标 密切注意动物的各种反应，并详细记录。 实验条件 室温控制在20℃上下；给药前要禁食1夜, 保证体重一致。 试验测定方法 所用方法很多，如加权回归机率单位法、简化机率单 位法、改良的冠氏法、机率单位－对数剂量绘图法、序贯 法等。
4.对受试药物的要求
1．药材须经生药学家鉴定，符合标准，并明确品种、产 地、药用部位、炮制方法等。 2．三类中药制剂的处方必须固定。制剂的生产工艺及质 量基本稳定，与临床用药的剂型和质量标准相同。 3．对注射给药或离体试验，应注意药物中杂质、不溶物 质、电解质、酸碱度等因素对试验结果的干扰。 4．药效试验可选用不含赋形剂的中药制剂或提取物。
第四章 中药药理作用的特点及研究思路
【目的要求】
1、熟悉中药药理作用的特点； 2、了解中药药理学特别是中药复方药理的研究思路。
【教学内容】
1、中药药理作用的特点 中药作用的两重性、差异性、 量效关系、时效关系，以及中药作用的双向调节性； 2、中药复方药理 研究目的和思路。 3、中药药理学研究思路 证药结合、分类对比、系 统作用、重新评价、中药毒性、作用机理及物质基础 研究。
2. 长期毒性试验 试验目的 观察动物因连续给药所产生的毒性反应，中毒症状，停药 后恢复情况，确定毒性反应的靶器管，明确毒性反应敏感的指 标,提出较为确切的无毒性反应剂量。 试验要求 动物 ① 种属 常用大鼠 ② 体重和年龄 年龄为6周，体重约100克 ③ 动物数量 如试验时间少于90天，每个剂量组雌雄 各10只；如多于90天，每组雌雄各20只。 剂量 应设三个剂量组 给药途径 原则上应选用与推荐临床试验给药途径一致的途径。临床 用药为静脉注射者，大鼠可采用其他适当给药途径。
第三节以中医药理论为 指导，用现代科学方法研究中药对机体的作用和作 用规律。 1.中药药理作用研究要与证的研究结合 辨证论治是中医学的基本特点之一，是中医认识 和治疗疾病的基础。 建立不同证的动物模型是证药结合研究的前提， 目前建立的证还远远不能满足中药研究的需要。 2.中药分类对比研究 对传统中药分类的解表药、清热药等药理作用已 基本清楚，对每一类药中的分类药的对比研究不够。
2．动物模型 ① 建立动物模型的必要性。 有些药理作用在正常动物身上无法体现，如：镇痛作 用，要在疼痛动物模型身上观察。 病理模型，比正常机体更接近病人的机能状态。 ② 病理模型种类。 制备中医临床病或证的病理模型，或接近的模型。 一般药理实验常采用的病理模型。 3．观察指标 要求 特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。
第二节 中药新药药理学研究的基本内容
一、主要药效学试验 主要药效的研究 选择试验方法 对不同类别新药的原则要求 实验动物 对受试药物的要求 对照的要求和目的 给药剂量与途径 二、一般药理研究
一、主要药效学试验
1. 主要药效的研究
1．主要药效确定 中药新药成分复杂，作用广泛。 2．实验设计要求 根据新药主治（病或证），参照其功能，选择能够反 映其疗效本质的药效进行重点研究；间接证实其药效的辅 助试验可酌情选作。要分清主次。
3.实验动物
1．选用与人的机能、代谢、结构、疾病特点和机能反 应相近似的实验动物。 2．选用遗传背景明确，模型指标显著、稳定，解剖、 生理特点符合实验目的的实验动物。 3．还应考虑实验动物是否易得，是否经济，是否容易 饲养和管理。 4．原始记录和申报资料中均应注明动物的种类、品种、 品系、年龄、体重、健康状况、来源，合格证号等。
（1）未能证实与某些中药功效相关的药理作用
（2）发现了某些与传统中药功效无明显关系的药理作用。
第二节
中药复方药理
1.中药药理学的建立是以单味药药理作用研究为基 础，揭示中药药性及功效的现代科学内涵。 2.中医临证处方常用的是中药复方，20世纪90年代 开始受重视，强调中药复方整体研究，以及复方作 用的多层次、多环节、多靶点特点。
试验周期 长毒试验给药时间一般为临床试验用药期的2～3倍，最长半年。 观察指标 ① 一般观察 体重、食量、外观体征、行为活动、粪便性状等。 ② 血液学指标 ③ 血液生化指标 ④ 病理学检查 1) 系统解剖 全面细致。 2) 脏器系数 心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、卵巢、子 宫、脑和前列腺（g或mg/100g体重）。 3) 病理组织学检查 出示病理专家所写病理报告和病理彩照。 指标观察时间 ① 一般指标 每天1次。 ② 体重和进食量 每周1次。 ③ 三个月以内者 可在给药期结束后24小时对以上各项指标作一次全 面检查； 三个月以上者 可在试验中期活杀少数动物,作全面检查。 ④ 最后留下部分动物停药观察2～4周作恢复期检查。
5.对照的要求和目的
1．正常对照组 ① 要求 不加任何处理，指在正常条件下进行观 察和对照，给药组如是灌胃给药，对照组应用灌胃溶 剂。 ② 目的 对比观察模型是否成功；观察被试药能 否使病理改变恢复正常。 2．阳性药对照组 ① 要求 除所用药物是已知药后，其他一切条件 与受试药组相同；所选药必须是药典所有的或国家批 准的药，如用西药，则采用公认的，疗效可靠的。 ② 目的 对比新药的特点；说明所用方法的可靠 性。 3．模型对照组 ① 要求 除不用药外，其他处理同给药组，模型 要符合中医证或病的模型。 ② 目的 对比观察受试药的药理作用。
3.与中药功效相关的系统药理作用研究
目前的研究往往存在重复和偏置现象，应该加强 与中药功效相关的系统药理作用研究
4.中药药理作用的重新评价性研究 利用现代科学技术和方法重新评价中药的某些作 用，是中药药理学发展成熟不可缺少的环节.
5.中药毒性研究
已越来越受到重视，但缺乏系统的专门的研究。
6.中药作用机理及物质基础研究
某些中药成分或注射剂的中药药理作用存在时效关 系；但中药粗制剂的时效关系尚无理想的方法揭示。
5.中药作用的双向调节性 即同一种中药可产生相反的药理作用。此作用与中药的剂量 大小和所含的不同化学成分有关。如人参 6.中药药理作用与中药功效 大量研究结果表明，中药药理作用与中药功效大多一致，但 也存在一定的差异性；