2014柳叶刀杂志乙型肝炎病毒感染最新综述(中文版)

乙型肝炎病毒感染最新综述

2014-07-08 23:02来源：丁香园作者：rain_轩

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乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，与肝硬化及肝癌的关系密切，是世界范围内重要的公共健康问题，全球人口的30%有血清学证据证实现症或既往感染HBV。HBV在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。

HBV为部分双链DNA病毒，其血清学标志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗-HBs）、E抗原（HBeAg）和E抗体（抗-HBe），核心抗体IgM（抗-HBc IgM）和IgG（抗-HBc IgG）。不同标志物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。

HBV为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒控制，及带来的临床结局，均依赖于病毒复制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。慢乙肝患者的T细胞应答较弱，在自发性HBeAg血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。

慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。不同阶段有各自的临床和血清学特征。早期发生HBeAg血清学转换者及长期稳定在低复制期患者预后较好。总体而言，围生期感染HBV的人群中大约40%男性和15%女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。

抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。目前已有2种干扰素α和5种核苷（酸）类似物用于慢乙肝抗病毒治疗，两类药物治疗各有优劣。各大指南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的推荐。

乙肝疫苗的问世和和普及显著减少了慢乙肝的发病率，甚至带来了肝癌发病率的下降。2种干扰素和5种核苷（酸）类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。越来越多证据表明，长期抗病毒治疗可减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。

安全、有效的HBV疫苗已于1981年问世，虽然地区间存在差异，广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅下降，甚至肝癌发病率的下降。然而部分

地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，因此全球HBV疾病负担仍然沉重。

2014年6月19日，The Lancet 在线发表了长篇综述，从流行病学、预防、诊断、免疫致病机制、病毒学、自然史、治疗等方面总结了近5年及既往经典的HBV相关研究，旨在以WHO重申要关注病毒性肝炎为契机，提高公众和医务

工作者对疾病的认知。

概述

HBV感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。全球约有20亿人口感染，其中3.5亿为慢性携带者。在2010年全球疾病负担研究中，HBV感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第10（78.6万/年）。基于这些数据，WHO将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题。

目前，安全有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗HBV

感染，但是如果没有政府、医务工作者及全社会在提高认识和关注等方面的共同努力，HBV带来的疾病负担将仍然很沉重。

流行病学

全球大约有30%的人口有血清学证据证实现症或既往感染HBV。2010年肝癌导致死亡的一半与HBV感染相关，而在1990至2010年间，全球与肝癌相关的死亡增加了62%，与肝硬化相关的死亡增加了29%。

HBV通过接触感染的血液或者精液传播，主要有三种传播模式。在疾病高

流行地区，绝大多数为母婴传播。而在低流行地区，性传播为主要的传播途径。有多位性伴侣者、男同性恋及曾有过其他性传播疾病感染者为HBV感染的高危人群。

第三种主要的传播途径为不安全注射、输血或者透析。虽然对血制品的筛选有效减少了输血相关的HBV感染，但在发展中国家这种传播途径仍然较常见。

其他可能的HBV传播途径包括：通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院内感染、注射针头刺伤、HBsAg阳性或HBV DNA阳性者捐献器官等。

家庭生活、亲密接触或者是在拥挤条件下生活也是可能的危险因素。

急性HBV感染的预后与年龄相关：大于95%的新生儿，20-30%的1-5岁

儿童及小于5%的成年人会发展为慢性感染。在全球范围内为新生儿接种HBV

疫苗使很多地区患病率明显下降（图1）。然而，疫苗的有效率地区差异很大：西太平洋及美国为90%，而南非为56%。

图1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根据美国疾病预防与控制中心数据改编）

因此，世界各国HBV患病率也存在差异：45%的HBV感染者生活在疾病高发地区（患病率≥8%）：包括中国、南亚、非洲大部分地区、太平洋岛大部分地区，中东部分地区及亚马逊盆地，这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。

得益于新生儿普遍接种疫苗，一些疾病高发国家，如中国，目前的总患病率为7%-8%，有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。

大于43%的HBV感染者生活在疾病中流行区域（患病率2%-7%）：包括中西南亚、东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。在这些地区，存在包括新生儿、儿童及成人间多种传播途径。

剩下12%感染人口生活在疾病低流行地区（患病率<2%）：包括北美、西欧、澳大利亚和日本。在这些地区，主要是青少年或成年人通过性或者不安全注射途径感染。

移民对高收入国家的患病率产生显著影响。2012年的一项meta分析显示，移民或难民的HBV感染患病率为7.2%，而他们中有免疫力的比例为39.7%。在美国，预计新诊断的慢性HBV感染中约95%为移民。

预防

主动免疫可以保护未暴露人群免受HBV感染。筛查供血者HBsAg以及全球范围内实施预防措施明显减少了院内感染的发生。在筛查过程中同时行HBV DNA检测可以进一步降低输血相关的疾病传播，但随之增加的费用限制了其应用。

指导患者预防传播，对高危人群实施筛查和疫苗接种，对新生儿实施普遍疫苗接种是预防HBV传播及降低其全球疾病负担的重要措施。

安全、有效的针对HBV的疫苗已于1981年问世，大多数为仅表达HBsAg 的重组DNA疫苗。除了单价疫苗，目前还有同时针对HAV的联合疫苗，以及针对白喉、破伤风、B型流感嗜血杆菌的复合疫苗。直至2011年末，已有180个国家将HBV疫苗纳入儿童计划免疫。

新生儿急性感染HBV时，高达90%会慢性化，因此阻断HBV母婴传播至关重要。对HBV DNA定量高（>107拷贝/ml）的母亲，即便予以被动免疫刺激剂联合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生儿感染的风险。在第三妊娠期给予抗病毒治疗可进一步降低母婴传播的风险。

总结—HBV疫苗的适应证：

1、所有的新生儿*

2、所有在出生时未接种的儿童及青少年

3、高危成人

⑴男同性恋

⑵有多个性伴侣者

⑶静脉成瘾者

⑷血液透析患者

⑸社会收容结构人员

⑹健康工作者和公共安全工作者

⑺携带HBV病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员

*病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白

上述列出了推荐接种HBV疫苗的人群。对于免疫健全的人，约有95%可获得对疫苗的应答，即抗-HBs效价>10 mIU/ml，预计获得保护的时间为15年以

上。随着时间的延长，抗-HBs效价逐渐下降。然而对于接种人群，少见或罕见有症状的急慢性感染，提示存在免疫记忆。

WHO在2009年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的意见书称，没有确凿的证据证实在计划免疫外需要加强注射。来自台湾的数据显示，有相当部分的人在疫苗接种后15年甚至更长时间会失去对HBsAg的免疫记忆。

HBV疫苗相当安全，与之相关的多发性硬化及孤独症并未得到完全证实，且目前的疫苗已不含硫柳汞。虽然是否需要加强注射存在争议，但考虑到疫苗的安全性很高，对高危人群实施加强接种应当是合理的。

引入HBV疫苗除了带来HBV感染的发病率降低外，肝癌的发生率也有下降。在台湾，儿童HBsAg携带率从1984年的10%下降至2009年的0.5%，而儿童及青少年肝细胞癌的发生率也随之下降70%。

美国1990至2006年间急性HBV感染发生率下降了81%，总体HBsAg携带率也从0.38%下降至0.27%，但这种下降主要集中于儿童和青少年，而成人的携带率相对稳定，这可能与来自疾病流行国家慢性感染人口的移民有关。

47个欧洲国家已采取普遍接种HBV疫苗的项目，其报道的感染率相近。6个低发病率的欧洲国家（丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国）采取有针对的接种策略，仅对高危人群进行疫苗接种。对这些国家来说，来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。

诊断

HBV感染的血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc IgM和IgG，其中HBsAg是感染的标志（图2，表1）。

图2.在HBV急性感染自然史（A）和由急性发展为慢性感染自然史（B）中HBV

标志物的变化。（一部分患者可能在HBV DNA持续阳性的情况下发生HBeAg 向抗-HBe的血清学转换）。

表1. HBV感染时血清学标志物的临床意义

在急性感染阶段出现HBsAg后的1-2周，伴随着转氨酶水平的升高及临床症状的出现，抗HBc（同时有IgM和IgG）开始出现，其中IgG将持续整个慢性感染阶段。抗-HBc IgM可以在一些慢乙肝急性加重时观察到，但比急性感染时的抗体效价低。

出现抗-HBs代表着对HBV免疫力的建立。通过接种疫苗获得免疫仅有抗-HBs阳性，而从HBV既往感染恢复则还伴有抗-HBc IgG阳性。

一些HBsAg阴性的人群抗-HBc IgG阳性，但没有抗-HBs，这种血清学形式称为单独核心抗体阳性。单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于HBV，很多人肝脏可以检测到HBV DNA，其中一部分还可以检测到血清HBV DNA。这种

现象被称为HBV隐匿感染。HBsAg阴性、抗-HBc阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动，HBsAg再次呈阳性。

HBeAg、抗-HBe过去被认为是病毒复制和传染性的标志，目前已基本被HBV DNA检测所取代。HBV DNA是对病毒载量的直接检测，能够体现病毒的复制能力。目前临床上多采用real-time PCR的方法进行HBV DNA检测，其检测下限为10-20IU/ml，线性范围可达109 IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清HBV DNA载量可能低至检测不到，也可能高于109 IU/ml。

在过去几年，定量检测HBsAg的商业化试剂相继在欧洲及很多亚洲国家获批。HBsAg水平与肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录活性具有相关性，尤其对于HBeAg阳性患者。监测HBsAg可以预测对干扰素的应答，以及HBeAg 阴性且转氨酶正常患者的疾病进展。

免疫致病机制

HBV是非细胞毒性病毒，无论是肝脏损伤还是病毒的控制都有免疫参与其中，感染的临床结局有赖于病毒复制与宿主免疫应答复杂的交互作用。

HBV诱导的固有免疫应答较弱。急性感染的缓解主要由适应性免疫介导。获得血清学痊愈的急性HBV感染者均有对HBV基因不同区域多个表位很强的T 细胞应答。相反，慢性HBV感染患者仅对少数表位有较弱的T细胞应答。

有研究报道发生自发HBeAg血清学转换或抗病毒治疗获得病毒学应答的患者，其免疫功能有所恢复，提示抗病毒治疗序贯免疫治疗或许能够增加病毒清除的机会。

对HBV的免疫应答可能带来负面效应。过度激活的免疫应答可介导爆发性肝炎或伴随着转氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。

部分患者随着转氨酶升高，HBV DNA水平下降并随之出现HBeAg血清学转换（意味着对感染肝细胞实现成功免疫清除），而部分在转氨酶升高的同时仅有暂时HBV DNA的下降，则意味着免疫清除无效。转氨酶突然再次升高增加发生肝硬化及肝细胞癌的风险。

除了细胞免疫介导的肝内反应，体液免疫应答的不平衡导致循环免疫复合物的形成也导致了一系列肝外表现，主要有血管球性肾炎及包括结节性多动脉炎在内的血管炎。

病毒学

HBV属于嗜肝DNA病毒科，是一个部分双链DNA病毒，全长约3200个碱基对。HBV的转录模板为cccDNA，主要以微小染色体的形式存在于肝细胞内，保持cccDNA池的稳定对病毒的持续感染非常重要。HBV的复制涉及将前基因组RNA逆转录为HBV DNA，而逆转录酶易错配且突变率高。HBV进入肝细胞的受体是钠-牛黄胆酸多肽。

HBV最常见的突变包括产生一个终止密码子的前C区域1896位点的单突变，以及减少了前C区RNA转录的BCP区1762/1764双突变。这些突变或终止或下调HBeAg的产生，但不影响病毒的复制能力，导致了HBeAg阴性的慢性HBV 感染。前C及BCP启动子突变可单独出现，也可一起出现。

这些HBeAg阴性突变的地理分布与它们相关的基因型有关。HBV病毒至少可以被分为A-J 10个基因型。A基因型在北美、北欧及非洲常见，B和C基因型主要分布在亚洲，而D基因型主要分布在地中海国家、中东及印度（图1）。HBV基因型可以影响疾病的预后及其对干扰素的应答。

自然史

急性HBV感染是否出现症状及其临床结局取决于感染时的年龄。婴幼儿感染时大多没有症状，而接近70%的成年人有亚临床或无黄疸型肝炎症状，30%表现为黄疸型肝炎。不足1%的成人急性HBV感染可能进展为爆发性肝炎，不进行肝移植的死亡率接近80%。

在HBV暴露后2-10周，血清即可检出HBsAg，而在4-6个月时才有临床症状的表现及转氨酶的升高。对于恢复的患者，抗-HBs往往在HBsAg血清学清除前后数周出现（图3）。HBsAg持续阳性超过6个月被定义为慢乙肝感染。

图3.慢乙肝自然史示意图

在婴儿期及儿童早期获得的HBV感染主要表现有HBeAg阳性、病毒载量极高（>107 IU/ml）、转氨酶正常、肝组织学炎症和纤维化程度轻微（图3、表3），同时HBsAg的水平也很高（>105 IU/ml）。

这一阶段可持续20-40年，疾病极少进展，而HBeAg血清学转换率极低。此时病毒水平很高却没有相应肝脏疾病表现是免疫耐受的结果：可能是由于胎儿时期暴露于宫内HBeAg导致针对HBV的T细胞克隆清除。

表2 .慢乙肝感染的不同阶段

若免疫清除失败，转氨酶持续或反复升高，则发生肝硬化及肝细胞癌的风险增加。C基因型患者HBeAg血清学转换较其他基因型晚，或许可以解释C基因型感染患者肝细胞癌发生率更高。

失去免疫耐受触发疾病进入第二阶段或免疫清除期（HBeAg阳性慢乙肝感染，图3，表2），表现为HBV DNA的下降和转氨酶的升高。HBsAg水平也有下降（103-104 IU/ml）。大约10-20%的患者将在1年内清除HBeAg并产生抗

-HBe，也就是发生HBeAg血清学转换。

成功发生HBeAg血清学转换、HBV DNA被抑制及转氨酶水平正常标志着

疾病进入非活动期，此时HBV DNA水平趋向很低水平（通常<2000IU/ml）甚至检测不到，而HBsAg水平也逐渐下降至102-103 IU/ml。

相比于较晚发生HBeAg血清学转换，在30岁之前转换者肝细胞癌发生率

更低，长期生存情况更好。

自发性HBsAg血清学清除率约为0.5%-1%/年。在非活动期HBsAg低于1000 IU/ml的患者更易发生自发性HBsAg的清除。相比于50岁之后清除HBsAg、

已经发生肝硬化或者有HCV共感染的患者，在50岁之前且未发展到肝硬化时清除HBsAg的患者预后最好。

大约20%-30%患者将经历HBV再活动，表现为在HBeAg血清学转换后HBV DNA再次升高和（或）ALT升高。这些患者处于HBeAg阴性慢乙肝阶段，大多数可检出前C区或（和）BCP区突变。HBeAg阴性肝炎活动患者肝硬化及肝细胞癌发生率增加，而维持在非活动期的患者预后更好。

总体而言，围生期感染HBV的人群中约40%的男性和15%的女性将死于肝硬化或肝细胞癌。

在台湾一项基于人群的研究中，3342名未经治疗的非肝硬化HBsAg阳性人群，其肝硬化的发生率为838.1/10万（人年），肝细胞癌为306.3/10万（人年）。在发生肝硬化的人群中，肝细胞癌的发生率可高达8000例/10万（人年）。

相比于亚洲人，白种人慢乙肝患者肝细胞癌的发生率更低。一项总结了全球研究的综述估计HBsAg阳性的肝硬化患者肝细胞癌的发生率为2%-3%，而无肝硬化的患者则小于1%。

大部分HBV相关肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生，但也有20%的例外。肝细胞癌发生的危险因素是多种多样的（panel 2），咖啡似乎是一个保护性因素。

总结—肝细胞癌相关的危险因素：

1、宿主因素

⑴年龄大于50岁

⑵男性

⑶肝硬化

⑷肝细胞癌家族史

⑸非洲或者亚洲人种

⑹肥胖

⑺糖尿病

2、病毒因素

⑴HBV高复制水平

⑵基因型（C>B）

⑶BCP区变异

3、环境因素

⑴HCV或HDV共同感染

⑵酒精

⑶黄曲霉素

亚洲的大规模纵向研究提示HBeAg及高病毒载量是肝硬化及肝细胞癌的危险因素。这些研究还提示C基因型（相比于B基因型）、BCP区突变与肝细胞癌之间的相关性。

然而，这些研究仅纳入了30-65岁患者并排除了成年期感染HBV的患者，因此不能推断年轻亚洲患者的情况。HBeAg阴性且HBV DNA水平低于2000 IU/ml患者发生肝细胞癌的风险降低，尤其是对于HBsAg水平也低的患者。

治疗

1、概述

对于超过95%免疫健全的成年人，急性HBV感染是一个自限性的过程。因此以支持治疗为主，仅病程延长或急性重型肝炎需要抗病毒治疗。

慢乙肝的管理应包括对HBV复制状态的评估，筛查HIV、HCV、HDV合并感染及评估肝病的严重程度。评估肝病的严重程度主要通过临床评价、血常规、肝酶分析及肝组织学评价。

目前非侵入性方法（血液检查和肝纤维化检查）逐渐发展，可完全或越来越多的取代肝组织活检。尽管结果充满希望，这些方法在临床应用前仍需要进一步评估。

非侵入性检查在排除转氨酶正常患者显著肝纤维化时非常实用，因为从风险利益权衡，对这些患者而言，活检并不是最佳选择。换言之，肝活检对转氨酶轻度升高或者波动的患者非常重要，这决定着他们是否需要抗病毒治疗。

应当为患者提供阻断传播的方法及改变生活方式的建议，例如限制饮酒以减少肝脏损伤的风险。应当对患者进行疾病预后、治疗选择和长期监测重要性的教育。

应当对年龄大于40岁、有肝硬化或者肝细胞癌家族史的患者行超声及甲胎蛋白的检查。在抗病毒治疗过程中应继续监测肝细胞癌的相关指标，因为即使获得病毒学应答，这些患者发生肝癌的风险依然存在。

抗病毒治疗的主要目标是HBV复制和肝脏炎症的持续抑制，进而阻止疾病向肝硬化、肝细胞癌进展。

对治疗的应答应该通过生化学（转氨酶正常化）、病毒学（将HBV DNA抑制在敏感PCR方法检测不到）、血清学（HBeAg或HBsAg清除并发生抗-HBeAg、抗-HBsAg血清学转换）和组织学（肝活检炎症减轻，纤维化无进一步恶化）来判断。

七种抗病毒药物已被批准用于慢乙肝治疗：2种干扰素α（普通和聚乙二醇干扰素），以及5种核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦酯）。

2、干扰素

干扰素既有抗病毒作用又有免疫调节作用，以皮下注射方式给药。干扰素的副作用很多，包括流感样症状、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或诱发自身免疫性疾病。干扰素禁用于肝衰竭患者，对代偿期肝硬化患者也需慎重。

无论是否与拉米夫定联用，对HBeAg阳性慢乙肝患者，1年疗程的聚乙二醇干扰素可获得29%-32%的HBeAg血清学转换，在完成治疗后的24周内，3%-7%的患者可清除HBsAg。随访期间，80%的患者可维持HBeAg血清学转换，A基因型患者中58%可获得HBsAg清除，而其他基因型感染已发生HBeAg血清学转换的患者有11%可清除HBsAg。

对于HBeAg阴性的患者，无论是否与拉米夫定联用，经1年聚乙二醇干扰素治疗，25%的患者可获得持续应答，即转氨酶水平正常，HBV DNA抑制在10 000 IU/ml以下，在完成治疗后的3年内，9%的患者可清除HBsAg。

联合拉米夫定并不能提高干扰素治疗的应答。

HBeAg阳性患者应答的预测因素包括治疗前高的转氨酶水平、低的HBV DNA水平以及A基因型感染。2013年的一项研究显示治疗过程中HBsAg的下降是干扰素治疗一个很强的预测因素，但不同基因型停药的原则有所不同。

对HBeAg阴性的患者，没有很好的治疗前可预测治疗应答的指标，但是在治疗的前12-24周HBsAg水平的下降是持续应答的预测因素。部分研究还报道干扰素λ3/IL28B基因多态性可预测应答，但非所有研究都有一致的结论。

3、核苷（酸）类似物

核苷（酸）类似物主要作用机制是抑制前基因组RNA逆转录为HBV DNA，对cccDNA无直接作用，因此停药后容易出现病毒再次复制。

对于HBeAg阳性的患者，治疗1年21%-76%患者HBV DNA可低至检测不到，41%-77%的患者转氨酶水平恢复正常，HBeAg血清学转换率为12%-22%，而仅有0-3%患者可清除HBsAg。延长疗程至4-5年HBeAg血清学转换可提升至31%-48%，而HBsAg清除率增加并不明显（0-10%）。

对HBeAg阴性的患者，经过1年核苷（酸）类似物的治疗，51%-93%的患者HBV DNA可低至检测不到，62%-78%的患者转氨酶正常，而HBsAg的清除率小于1%。延长治疗至4-5年67%-99%的患者可维持病毒抑制，HBsAg的清除率仍然很低（0-5%）。

早期核苷（酸）类似物主要的缺陷在于耐药发生率高，然而新药恩替卡韦和替诺福韦酯，耐药率已经很低（经过5年的治疗分别为1.2%和0）。

耐药主要是由于耐药突变株的选择，表现为HBV DNA水平的升高，可导致转氨酶的迅速升高并发生肝衰竭。患者体内病毒一旦对一种药物耐药，其对具有交叉耐药位点的其他药物耐药的风险也增加。因此，初治药物的选择对预防多耐药非常关键。

核苷（酸）类似物口服给药，每日一次，肾功能不全时需要调整剂量。总体而言，这类药物非常安全，但替比夫定有引起肌病及神经病的报道，而阿德福韦酯及替诺福韦酯有肾毒性及肾小管损伤。这些不良反应并不常见，可能随着治疗时间的延长发生率增加。

治疗前转氨酶水平高是HBeAg阳性患者应答的预测因素。对转氨酶水平正常或轻度升高的HBeAg阳性患者，其HBV DNA检测不到率及HBeAg血清学转换率均低。而对HBeAg阴性的患者，包括HBV基因型及宿主IL28B基因型均不能预测其对治疗的应答。

除了减轻肝脏的炎症，长期抗病毒治疗还可以逆转肝纤维化。

在1项有治疗前后肝活检对照的5年替诺福韦酯治疗的研究中，348例患者中的176例（51%）Ishak纤维化评分下降1分以上（范围：0-6），96例基线诊断肝硬化的患者，71例（74%）治疗期末不足肝硬化诊断标准。

其他核苷（酸）类似物治疗也有肝纤维化/肝硬化逆转的报道。在一项双盲、随机、安慰剂对照的拉米夫定的研究提示抗病毒治疗可改善长期预后：651例进展期肝纤维化或肝硬化且HBV DNA水平高的患者经过32周，治疗组7.8%患者疾病进展，3.9%发生肝细胞癌，而对照组的比例分别为17.7%和7.4%。

其他抗病毒治疗的临床研究也提示可以降低肝细胞癌发生率。然而，对于进展期肝纤维化和肝硬化的患者，即使病毒复制被完全抑制或发生HBsAg血清学清除，其发生肝细胞癌的风险始终存在。

4、治疗时机

目前的抗病毒治疗仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒。为了维持病毒复制，大多数患者需要长期治疗。在美国、欧洲、亚太肝病协会的指南中推荐对于威胁生命的肝病尽早启动抗病毒治疗，例如急性肝衰竭，失代偿期肝硬化，慢乙肝急性加重。所有指南均推荐代偿期肝硬化患者启动治疗而不需要考虑转氨酶水平，但作为开始治疗的HBV DNA截断值存在差异。

对于无肝硬化的患者，所有的指南建议在HBV DNA载量高于20 000 IU/ml，转氨酶持续升高或有组织学证据证实中至重度炎症或纤维化时启动抗病毒治疗。指南推荐的启动抗病毒治疗的病毒量为2000至20 000 IU/ml不等，转氨酶水平也存在1倍还是2倍正常上限的差异。

所有的指南建议做出治疗的决定需要考虑患者年龄（较低的年龄界限为40岁）、HBeAg状态、肝细胞癌的家族史、工作需要（如处于易暴露环境的健康工作者）、计划生育、和患者偏好。

一些研究认为转氨酶正常患者也可能有肝纤维化，尤其是对于转氨酶处于正常高值，且HBV DNA水平高（>10000 IU/ml），或者年龄大于40岁的患者。指南推荐这些患者行肝活检，如果有中至重度肝脏炎症或纤维化，应启动抗病毒治疗。

HBV 再活动可导致肝脏炎症甚至肝衰竭，为了预防HBV再活动，指南同时推荐对HBsAg阳性患者即将接受免疫抑制治疗时予预防性抗病毒治疗。

对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者，如果计划接受强免疫抑制剂（抗-CD20）或造血干细胞移植前清髓时，也应当接受预防性抗病毒治疗，以预防HBsAg再次出现。

对于高病毒载量母亲生育的子女即使进行被动、主动免疫预防，其感染的风险始终存在，因此指南推荐妊娠期给予低耐药率、安全性好的核苷（酸）类药物，如替诺福韦酯，来减少母婴传播的风险。然而，对于启动抗病毒治疗的HBV DNA 的界值尚无一致的标准。

选择一线治疗方案需要考虑药物的安全性和有效性、耐药、花费以及患者意愿。干扰素治疗的主要优点在于疗程有限，HBeAg和HBsAg清除率高，尤其是对于A基因型的HBeAg阳性患者。然而，干扰素需要注射给药，且副作用多，而核苷（酸）类似物通过口服给药，耐受良好，但大部分患者需要终生服药。

指南推荐聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或者替诺福韦酯作为一线治疗。无论是HBeAg阳性还是阴性的患者，所有指南均推荐聚乙二醇干扰素疗程为48-52周。对核苷（酸）类药物治疗，指南建议HBeAg阳性的患者在HBeAg血清学转换后巩固治疗6-12周后可以考虑停药。

根据美国肝病协会和欧洲肝病协会的指南，HBeAg阴性的患者在清除HBsAg后才可以停药。而从花费的角度考虑，亚太肝病协会建议HBeAg阴性患者在HBV DNA持续低于检测下限2年后可以考虑停药。

然而，在2013年的一项研究中，符合这个标准停药的患者有45%出现了临床复发，另有13%在停药后1年内即出现病毒反弹。

对治疗前已有肝硬化的患者，所有的指南建议核苷（酸）类药物终生服用。不考虑疾病状态及治疗方案，所有患者在停止治疗后均应当密切监测，一旦出现病毒反弹伴随转氨酶升高，可以立即再次启动治疗。

尽管在疫苗和治疗上均取得很大进步，由于部分国家疫苗的覆盖率仍偏低，以及很多感染的患者不能得到诊断，全球HBV疾病负担仍然沉重。教育公众和健康工作者提高意识，采取创新策略克服诊断、护理和治疗的障碍应答与开发新的治疗协同起来，才能实现持久控制HBV的目标。

WHO重申要关注病毒性肝炎，为受HBV影响更重的发展中国家带来希望。全球基金支持下抗艾滋、结核和疟疾项目的成功案例可以扩展借鉴。发展新的治

疗方法以提高HBsAg的清除率、获得病毒学治愈将极大的增加对治疗的接受程度。