FDA华人系列(处方药杂志)

仿制药在美国

《中国处方药》网络版[第78期] 发行日期：2008-9-30

在鼓励药物创新的今天，探讨仿制药的发展有其特别意义。发展仿制药为我国建立基本药物制度提供了基础保障。同时，随着美国FDA于2007年7月10日预批准（tentative approval）中国的第一个仿制药（用于HIV的治疗），中国仿制药走向世界已不再是天方夜谭了。

然而，我们应该清醒地认识到，个例的成功，并不具有普遍意义。仿制药走向世界首先要求的是我们对仿制药认识和研发思路总体水平的提高。例如，仿制药仿的到底是什么？是标准，还是参比药品？读完本期的文章，我们希望读者能理解，为什么美国FDA认为仿制药是原研药的一个复制品，要求其在规格、剂型、用药途经、安全性、质量、效果和适应证都要与原研药保持一致。否则，有可能“仿”出一个新规格、新剂型、新的用药途经，而无相应的临床数据予以支持的“新药”。前几年，我们国家用仿制“仿”出的“新药”还少吗？

另外，我们天天讲cGMP，但是有多少企业真正把它融化到血液中呢？就在今年9月16日，美国FDA给印度最大的一家仿制药厂——兰伯西（Ranbaxy）发出了警告信，并全面禁止其在Dewas和Paonta Sahib两个工厂生产的产品（包括原料药和制剂）进入美国。同时，FDA还停止了对其新的仿制药申请的审批。原因就是它们不符合cGMP的规范，即使美国FDA目前尚未发现其产品有任何质量问题。我们能从中学习到什么呢？国内的工厂是要把cGMP当成应付核查的一项紧急任务，还是把它当成一个持续的目标而天天为之奋斗？我们对过程的控制应有多大的关注？

本期的嘉宾余煊强（Lawrance Yu）博士是美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。近些年，美国仿制药的一些新的审评政策，包括以问题为导向的审评模式，都是出自他的努力。他还是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。余博士来自中国浙江省。他独特的天资、勤奋和学识，使他在1999年进入FDA之后，成为最受瞩目的一颗“新星”。他不但是中国大陆华人在FDA中级别最高的官员，更重要的是他的科学功底在FDA 首屈一指。余博士撰写和发表了150篇论文和专著章节，并在公开场合下就FDA仿制药的审评政策及背后的科学思考进行了100多场的讲演。余博士是美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS杂志副主编。2007年，余博士受国家食品药品监督管理局药品审评中心的邀请，专程来北京进行讲演和交流。同时，他还在北京大学药物信息与工程研究中心和其它国内举办的药物研发研讨会上，就中国仿制药走向世界为题发表

过多场演说。

中国药厂在走出去的过程中，cGMP的软件问题、资金实力、语言障碍、知识产权保护都是制约向外发展的现实问题，最重要的还是国际化人才的匮乏，而由此导致的畏难情绪直接导致了大多数企业裹足不前。我们希望，通过余博士对于美国仿制药法规沿革、审批程序及仿制药质量和生物等效性标准的介绍，让关心中国仿制药走向世界的有识人士获得更多的权威信息，同时能克服对未知领域的恐惧，启发和帮助他们走向世界。

专题主持人

郑强博士

北京大学药物信息与工程研究中心主任

李自力博士

美国默克公司亚太地区药品审评政策研究总监（前美国FDA临床审评组负责人）

美国仿制药的历史演变

《中国处方药》网络版[第78期] 发行日期：2008-9-30

1984年通过“Hatch-Waxman法案”的时候，仿制药仅占美国处方药市场的18%。在保护原研药生产商对于知识产权的合理权益的同时，这项法案把价格竞争带进了处方药市场。正是由于这种“引入竞争”机制的存在，仿制药使得整体药品价格明显回落。

余煊强（Lawrence X. Yu）博士

张清阮文兴译

当今，仿制药占据着美国65%的处方药市场（见表1）。由于仿制药的价格比原研药要低得多，它们的存在，每年为患者和经销商节省了数百亿美元的花费。在2006年，仿制药的平均零售价格是32.23美元，而原研药的平均零售价格却高达111.02美元。2007年，仿制药在美国的销售额已达585亿美元。2007～2010年，大概有110种药品相继失去专利保护，据估计它们现在一年的销售额高达500亿美元。因此，仿制药的竞争将会继续给患者带来更多的实惠。

1984年，美国国会通过了《药品价格竞争及专利回复法》，也称“Hatch-Waxman

法案”。一般认为，上面的这些经济实惠是该法案在健康政策上取得的胜利。该法案改进了FDA对于仿制药的审批程序。国会通过该法案的时候，仿制药仅占处方药市场的18%。在保护原研药生产商对于知识产权的合理权益的同时，这项法案把价格竞争带进了处方药市场。正是由于这种“引入竞争”机制的存在，仿制药使得整体药品价格明显回落。我们注意到，最大幅度的价格回落，发生在第二个仿制药生产商把其仿制药推上市场之后（见表2）。

美国FDA对仿制药的监管和鼓励，大大推动了公众对仿制药的认可。仿制药在美国上市前，必须向FDA提交申请，并且得到批准。FDA的仿制药审评部（OGD）是唯一一个法定审批仿制药的官方部门。在过去24年里，OGD批准了9 000种以上的仿制药产品，数百万的病人因此受益。同时，仿制药的出现减慢了美国处方药的价格上升，使其涨幅小于1%。

然而，用仿制药替代原研药颇有争议，这已成为医务人员、制药界、患者以及政府官员共同关心的一个热门话题。这种争论在美国之外的地区尤为强烈。对仿制药审批过程的细

节缺乏了解，以及对于支持该审批过程的科学严密性认识不足，常常是这些争论产生的诱因。而且，FDA审评程序不是一成不变的。随着科学技术的进步，它将不断发展和完善。

什么是仿制药

当一个药被发现并开发后，原研药的厂家享有该药的专利保护期。当专利过期后，一般是20年后，那些在疗效上同原研药一致的仿制药就可能以“化学名”或“通用名”经批准后上市。仿制药和原研药有着等同的治疗效果。在正式的场合下，我们称原研药为参照药品（RLD）。在美国，仿制药和原研药在上市前都必须通过FDA的审查和批准。

首先，为了得到FDA的批准，仿制药研发厂家必须提供相关数据，证明该仿制药在药学上与参照药品等同。药学上的等同要求仿制药品含有与参照药品一样的活性药用成分，并在浓度、剂型、用药途经上同参照药品保持一致。另外，它还必须在浓度、质量、纯度和相同性四个方面符合法定的或其它适用的标准。这就要求仿制药研发厂家提供原料药（包括相同性、生产流程和质量控制），以及药品制剂（包括成分组成、质量控制、生产流程，包装和稳定性）两方面的数据。

另外，仿制药研发厂家还必须提供数据，证明仿制药同参照药品之间的生物等效性。生物等效性是指两种在药学上等同的药品，用相同的剂量在相似的条件下进入人体后，其中的活性药用成分到达作用位点的速度和程度应没有显著的差别。在一般情况下，如果药品是速释片或控释片，仿制药研发厂家一般需要提供人体内的药物动力学数据，证明仿制药和参照药品之间的生物等效性。

对每一个被批准的药品，FDA都会给一个“疗效等效性”的分类编码，发表在“上市药品疗效等效性手册”中，也就是我们通常说的“橘皮书”。疗效的等效性要求药品同时满足药学上的等同和生物学上的等效。因此，病人在药品说明书的指导下使用药品时，能取得相同的临床效果和安全性。疗效等效的药品可相互替换，而不需要剂量的调整或增加任何监测手段。

然而，由于仿制药中的某些辅料如着色剂和调味剂可能不同，所以仿制药的外观和味道与参照药品可能有所差别。有时由于原研药厂对于制剂处方进行了专利保护，仿制药研发

厂家必须改变一种或多种辅料。这些改变不会影响仿制药的功效，因为仿制药研发厂家必须向FDA证明仿制药和参照药品之间的生物等效性。另外，由于美国商标法不允许仿制药和市场上已有的药品有一样外观，仿制药和原研药看上去也要有所不同。不管如何，FDA对仿制药实施和原研药一样的要求，来确保其安全、有效，并质量可控。

仿制药的历史演变

1962年以前，FDA只负责审批药品的安全性。然而，1962年的“反应停悲剧”使得那年通过的“联邦食品、药品和化妆品法案”的修正案中，加入了“有效性”的要求。从此之后，新药在上市前，必须要向FDA提供证明其安全性及有效性的数据。当时，对于在1962年之前已审批通过的新药，其仿制品的上市申请可以同样完全基于已出版的科学医药文献，我们通常称之为以“文献”为基础的上市申请。它只需提供该药品安全的文献依据。然而，如果要仿制1962年之后审批通过的新药，仿制药厂家却被要求进行同原研药生产商一样的安全和有效性试验，以获得FDA的批准。这样一来，极大的限制了研制仿制药的商业动力。

Hatch-Waxman法案改变了一切，它创造了仿制药的现代审批体系。在这个新的审批体系之下，仿制药研发厂家不需要再重复原研药厂已进行的有几百到几千例的病人参与的临床安全性和有效性试验。由于原研药的安全性和有效性已经在临床试验中和之后多年的病人使用中得到很好的证实，所以要求每个仿制药完全重复人体的试验既不科学，也是不符合伦理的要求。取而代之，仿制药研发厂家需要证明仿制药与参照药品的生物等效性。

Hatch-Waxman法案假设生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标。由于生物等效性研究一般是在健康志愿者身上进行的，Hatch-Waxman 法案还进一步假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。虽然，在成百上千的仿制药被批准并且在病人身上有效使用后的今天，这些假设都得以验证。但是在1984年，当生物等效性理论还没有完善时，那些假设是极其伟大的进步。

Hatch-Waxman法案不仅建立了现代仿制药的审批制度和流程，当专利法用于药品时，该法案对于专利法也作出了重大的更改。这些更改包括：

①延长原研药厂家的专利期限，以弥补由于FDA审批所带来的专利时限的消耗；

②通过专利侵权豁免规定。仿制药研发厂家如果是为了上市申请的目的，在原研药的专利年限内，只要符合FDA的法规，就可以进行仿制药的研发，而不会被认为侵权；

③设立机制来挑战原研药专利的合法性，为对原研药专利的合法性、可执行性，或侵权性进行挑战的行为设立奖励政策；

④并且给予FDA一定的权利，为药厂提供（在专利期之外的）一定的市场独占期。

虽然1984年Hatch-Waxman法案为专利侵权行为在一定程度上提供了一个避风港，然而，它也要求了仿制药研发厂家在提交上市申请时声明原研药的专利状态。1984年的Hatch-Waxman法案提出了四种可能状态声明：Ⅰ：专利尚未申请；Ⅱ：专利已经过期；Ⅲ：专利将会过期；Ⅳ：专利无效或不存在侵权。

这些分别被称为第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ状态声明。以第I或第Ⅱ状态声明为基础的仿制药申请，满足了所有法规和科学要求之后就会被批准。以第Ⅲ状态声明为基础的仿制药申请，则要等到专利过期后，才能得到批准。

以第Ⅳ状态声明为基础的仿制药申请，其申请者必须首先通知专利的所有者。而专利的所有者可以在收到该通知的45天内提出专利侵权的诉讼。如果专利所有者在时限内提起诉讼，那么FDA在下列任何一个事件发生前，不能批准仿制药：①法庭判决原研药专利无效或侵权不存在；②法庭认定侵权存在，但是专利已经过期；③在专利持有人收到第Ⅳ种声明通知后的30个月（该期限法庭有权修改）。

一旦原研药厂家表明要以第Ⅳ状态声明为基础起诉仿制药厂家，FDA则在30个月内不能批准该药，除非法庭在此之前判决原研药专利无效或侵权不存在。如果在30个月内，法庭判定原研药专利无效或侵权不存在，FDA可立即批准仿制药申请。如果在30个月内，法庭判定原研药专利有效而且侵权存在，FDA就必须等到该药专利过期后才能批准仿制药申请。

（注：本文观点并不代表美国FDA的观点；作者联系方式：Lawrence.Yu @ https://www.360docs.net/doc/127645480.html,；

张清，清华大学协和医学院博士研究生；阮文兴，北京大学国际药物工程管理硕士项目首期学员。）

余煊强（Lawrance Yu）博士，美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。在美国致力于仿制药新审评政策的研究，并且是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。兼任美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS 杂志副主编等职。

美国FDA仿制药的法规及审批程序

《中国处方药》网络版[第78期] 发行日期：2008-9-30

FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。

余煊强（Lawrence X. Yu）博士

张清阮文兴译

FDA 仿制药部（OGD）

FDA隶属于美国政府的卫生和福利部。由9个部门组成：药物审评和研究中心（CDER）；生物制品审评和研究中心(CBER)；器械和辐射健康中心(CDRH)；食品安全和应用营养中心(CFSAN)；兽药中心(CVM)；国家毒理学研究中心(NCTR)；局长办公室(OC)；法律事务办公室(Office of Chief Counsel)；药政事务办公室 (ORA)。

FDA通过确保人用药品、动物药品、生物制品、医疗器械、食品、化妆品、放射用品的安全、有效，来行使其保护公共健康的职责。同时，FDA还肩负着促进公共健康的使命。通过鼓励创新，使药品、食品更加安全、有效、可获得。同时，FDA通过为大众提供正确的、科学的信息，使他们可以选择让自己更健康的药品和食物。

CDER负责审评药品的安全性、有效性和质量。负责新药审评的部门包括：新药审评部，临床药理部，生物统计部和新药质量部。仿制药部（OGD）负责审评仿制药，而非处方药部负责审查OTC药品。稽察部负责cGMP的执行情况，监督和流行病部负责药品的安全。CDER通过保证美国国人用药的安全、有效，来完成其保护公共健康的使命。

仿制药部的雏形建于上世纪70年代初，当时被称为药品专论部。1984年Hatch-Waxman 法案颁布之后，药品专论部就变成了药品标准部。药品标准部包括仿制药室和生物等效性室。仿制药部（OGD）于1990年成立。其使命是确保美国人能够享受到安全有效的仿制药。OGD通过执法上的不断进取和追求革新，来改善人类健康，从而更好的服务于社会。它的基本核心价值观包括：有责任制、多元化、公正、追求卓越、职业操守并且公开透明。这些核心价值不但是其科学决策的基础，也是OGD内部或OGD同其服务对象间交流的一个基石。

OGD现由6个室组成：3个化学审评室，2个生物等效性室，1个药品说明书和项目支

持室（图1）。在不远的将来，还有两个室会诞生：微生物室和第4化学审评室。每个化学或生物等效性室有4个审评小组，每个组有5或6个评审员。化学或生物等效性评审员一般有化学、化工或者药剂博士学位。药品说明书和项目支持室有2个说明书管理小组、1个项目支持和几个项目经理。从事药品说明书和项目支持工作一般要有药学博士学位。OGD 现在有超过270名专业审评员和管理人员。

递交仿制药申请应注意的事项

凡是要在美国上市的仿制药都必须提交FDA仿制药（ANDA）申请并获得美国FDA的批准。批准后，只要不与原研药的专利保护和独享权冲突，申请者可以生产并上市该仿制药。仿制药的申请被称作“简化申请”，是因为它们一般不需要单独提供临床前（动物）和临床（人）上的数据，来证明其安全性和有效性。FDA在批准原研药的时候，安全性和有效性就已经建立了。

为了保证审评工作的高度有效，申请者必须提供充分的数据。OGD鼓励申请人根据国际协调会议（ICH）对于人用药物的注册技术要求，即通用技术文件（CTD）的格式，提交ADNA。ICH CTD在欧盟、日本、美国已被认可。它有5个模块，见表1。

模块1包含了管理和处方信息，这个是区域特异的。在美国的ANDA，模块1应该包括以下信息：①申请书3674；②专利认证信息，见仿制药的规章概述；③原研药信息，包括NDA号、药名和生产商；④仿制药和原研药的对比，包括使用条件、有效成分、非有效成分、给药途径、剂型和剂量；⑤环境影响分析；⑥药品说明书（草稿）。

模块2为概论。它包括药理作用分类，作用模式以及临床适应证。模块2的ANDA应该包含药品质量的高度总结和生物等效性表格。质量总结部分应是模块3内容的综述，它对提高以“问题为导向”的审评模式的效率非常有用。仿制药的总体质量总结样例可以在https://www.360docs.net/doc/127645480.html,/cder/OGD/QbR上看到。生物等效性数据表的说明也可以在

https://www.360docs.net/doc/127645480.html,/cder/ogd/ Summary_BioTables_CTD.htm.上找到。

模块3应该包含原料药和制剂相关的化学、生产和质量控制信息。原料药信息包括：①基本信息：包括命名、结构、理化性质②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原

料控制、工艺验证和评估③特性，包括结构和杂质解释④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法验证⑤原料药的稳定性

制剂产品信息包括：①制剂产品描述及组份说明；②药品开发：包括确定产品质量框架、仿制药的设计开发、确定关键工艺参数、以及工艺的控制和改进；③生产信息：包括生产商、批配方、工艺描述和控制、以及工艺验证和评估；④辅料控制，包括质量标准和分析方法；

⑤制剂控制：包括质量标准、分析方法以及批检验。尤其要注意杂质的数量和种类；⑥稳定性信息以及包装密封系统说明。

模块4是关于动物实验的信息，并不是ANDA要求的。所以，仿制药申请一般不包含模块4。

模块5是临床研究报告。对于ADNA，生物等效性信息应该在这个部分体现，包括：①生物等效性研究；②体外－体内相关性研究；③生物分析方法开发。案例报告，包括不良反应事件报告也应包括在此。

仿制药的审批过程

图2显示了FDA对仿制药的审批过程。收到申请后，仿制药审评部法规支持小组的项目经理将会进行一个立卷审查，来确定申请文件内容的完整性和可接受性，从而保证其包含有所需的信息以利于技术审评。评审员会把申请文件的每一个部分的内容与FDA的法规要求清单相比较。如果申请文件有严重的缺陷，那么申请人可能会收到“拒绝接受”的信件，例如，在相同用药途径的情况下，如果某种非有效成分超出了已被批准药品中的水平，就属于严重缺陷的情况。其它一些常见的严重缺陷的例子包括但不限于：产品设计不合理，生物等效性研究不完整、稳定性数据不完整、包装的不完整，或申请文件的要素不正确。

法规支持小组还要确认所有申请文件都包括了有关专利和独占权的声明。该声明必须包括“橘皮书”中列出的原研药所有的专利和独占权。因为新的专利和独占权在审评过程中还会出现在“橘皮书”中，对专利和独占权的审评是一个动态的持续过程。申请人必须对其寻求上市的仿制药有关的专利提出其声明。

法规支持小组在完成了立卷审查后，如果确认申请文件包含了所有需要的内容，申请就被接受了，随即就会分配到技术评审员，开始技术审评。同时，项目经理向稽查部提出要求

进行“生产厂商评估”的申请。稽查部会确定制剂的生产商，原料药的生产商和外部检测单位的运行是否符合cGMP的要求。稽查部对申请上列举的每一个厂商都会分别进行评估，发表一个总体意见。为保证所提供数据的可靠性，稽查部可能安排批准前检查。

化学和微生物学的审评重点在于保证仿制药的设计合理并且生产质量可控。原料药和制剂都必须符合USP（如果有的话）和适当的FDA标准。申请人必须证明仿制药在上市前其稳定性与其说明书一致。上市后，申请人必须继续监测药品的稳定性。同时，申请人还必须用数据证明，包装系统不会和药品相互作用。如果生产的是无菌药，必须提交相关的数据，以保证无菌的要求。技术审评还包括制剂工艺，生产流程、原料药质量标准和质控、无菌处理、包装系统，以及在加速和室温情况下的稳定性数据，以保证药品的可接受状态。

生物等效性的审评目的是保证仿制药和与其相关的原研药是生物等效的。这也就是指仿制药中有效药用成分在体内吸收的速率和程度与原研药的差别不大于某个确定的范围。对于固体口服的品种，生物等效性研究通常在24～36岁的健康志愿者身上进行。试验设计一般采用单剂量两次给药，双组交叉设计。试验组试验结果的几何平均值一定要在参照药品值的80%～125％生物等效性区间里。否则，这个试验就是失败的，就要重新做。

签说明书的审评是确保了仿制药标识（包装说明书，容器和包装标签和其它提供给病人的信息）同原研药的内容一样。当然，生产商、分销商的名字，或者其它和仿制药品独特特征（如药片大小，形状或者颜色等等）可以有所不同。另外，标签说明书审评目的还包括发现那些可以引起药疗错误的因素，比如，听上去或看上去相似的药名，或药名或剂量的清楚明显程度不够。

最终批准前，稽查部的检查结果非常重要。这个核查不仅决定是否符合现行cGMPs的要求，同时也对该产品生产过程进行确认。如果没有通过稽查部的检查，那申请人就可能会收到一封不批准的信。在这种情况下，仿制药产品的批准就可能被延迟，一直到通过稽查部的再次核查。

如果在生物等效性审评过程中，发现生物等效性的试验存在问题，那么生物等效性审品室就会发出一封要求补充说明的信件，要求申请人提供进一步的数据以解决这些问题。如果审评员认为申请者的生物等效性研究没有问题，生物等效性审评室也会发出一封初审信件，

说明现在没有进一步的问题。

如果化学、生产、质控、微生物学或者标签说明书的审评有问题，那么审评部门也会要求申请人提供进一步的数据以解决这些问题，并为申请人提供如何提交补充资料的法规指导。如果上述项目的审评符合要求、并且批准前检查及生物等效性审评都完成并没有进一步的问题，申请书就呈递上报进行批准。

在申请的所有部分都符合要求后，申请人就会得到一份OGD批准书或临时批准书。批准书只许申请人上市销售已被批准的仿制药。如果批准发生在专利或独占权过期之前，OGD 会发给申请人一个临时批准书。最终批准要等到所有的专利、独占权过期或者法庭判定原研药专利无效或侵权不在。临时批准不允许申请者把仿制药上市销售。

总结

仿制药是原研药的一个复制品，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应证都一样。仿制药应可以和原研药相互代替。Hatch-Waxman法案的科学前提就是，药学等同和生物等效的药品具有等同的疗效，它们之间可以相互替代。在该法案实施将近24年时的今天，它被证明是一个有效的立法典范。它给社会带来的一个价值，就是给无数美国人带来更多廉价、高质量、安全、有效的药品。FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。

（下期，本栏目将介绍美国仿制药的质量和生物等效性的标准。）

药品监管新理念：质量源于设计

《中国处方药》网络版[第79期] 发行日期：2008-10-31

国家通过启动重大专项把鼓励药物创新提到了前所未有的政策高度。然而，我国药品生产和审评以仿制药为主的现况一时还难以改变。同发达国家相比，我国的药品安全问题在很大程度上是源自药品的质量。药品安全问题通过完达山制药厂的刺五加注射液这类案例的再次出现，使对药品质量监管新模式的思考和探索有了进一步的紧迫感。仿制药将为我国推行基本药物制度提供基础保障。在此情况下，这种探讨就显得更加有意义。

药品质量问题在我国现阶段是个涉及多方面的复杂问题，即使单从药品的研发、生产、审评和监管等业务角度看，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管（GMP）主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。但近年来国际上提倡的质量源于设计（Quality by Design, QbD）的理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing Science）和监管科学（Regulatory Science）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。

然而，国际上有关质量源于设计的实践往往以原研药为主。由北京大学药物信息与工程研究中心举办的2007和2008两届国际QbD研讨会上的案例报告都是有关原研药的。我国以仿制药为主的现实还要持续相当长的一段时间，我国制药业整体科学和资金基础都相对薄弱，药企更依赖于政府药品审评和监管部门的政策导向。如何有效地将质量源于设计的理念应用于仿制药的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发生和发展，都有其现实意义和深远的历史意义。

继本专栏上期美国FDA仿制药审评部主管科学部长余煊强博士关于非专利药在美国的

介绍之后，余博士又与蒋文蕾（Wenlei Jiang）博士专门为本期的专栏撰写了两篇集中讨论仿制药质量审评的文章。其中第一篇重点阐述了质量源于设计的理念与药品化学、生产和控制（Chemistry, Manufacturing，Control）的关系，第二篇重点介绍美国FDA仿制药审评部创立的以问题为导向的仿制药审评模式(Question based Review, 简称QbR)及其与质量源于设计的关系。

蒋博士是美国FDA仿制药审评部科学政策组的药理学家，主要从事生物等效性研究方

法推荐、制定复杂剂型审评政策，参与仿制药质量源于设计和问题为导向的审评模式的研讨工作。

我们希望余博士——作为美国FDA质量源于设计理念和以问题为导向的仿制药审评模式的主要发起和执行成员，和蒋博士的文章会帮助大家明确了解美国FDA仿制药质量审评的关注点，为探讨提高我国药品质量和安全性的有效途径提供有价值的参考。

专题主持人

郑强博士

北京大学药物信息与工程研究中心主任

李自力博士

美国默克公司亚太地区药品审评政策研究总监（前美国FDA临床审评组负责人）

美国仿制药审评模式及原料药质量审评概述

《中国处方药》网络版[第79期] 发行日期：2008-10-31

美国FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠最后的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。

蒋文蕾博士余煊强博士

在最近的几十年里，医生、药剂师和广大消费者很少对美国的医药产品质量问题产生过怀疑。伪劣药品的时代在美国已成为历史，现在鲜有所见。美国的消费者普遍认为他们所购买和使用的药品质量确实可靠，并有赖于这些高质量的药品保护生命和健康。

广大消费者之所以对美国医药产品的质量高度信赖，是有其充分理由和根据的。众所周知，美国的医药制造业是一个受美国政府高度重视和密切监管的行业。美国FDA对保证药品的安全、有效和高质量起到了核心监管作用，药业也投入大量人力物力资源以确保药品的质量。

仿制药和原研药之间有无质量差异，消费者通常难以辨别。例如，当从服用原研药换为服用仿制药后，患者症状的恶化是由于潜在的疾病恶化还是因仿制药和原研药质量不同造成的? 有时，发现问题是出自药品的质量时，一切都为时过晚，患者已经受到了严重的副作用影响或已经死亡。因此，消费者注意的不仅仅是他们购买药品的花费，更重要的是他们的身体健康和有可能因为药品质量问题丧失生命的后果。鉴于这些原因，FDA仿制药审评部门必须为消费者来执行其法定的质量监管职责，必须代表公众来审评简化新药申请以确定仿制药和原研药有相同的质量，可以上市销售。

随着科学技术的不断发展，学科间的交叉渗透，药品质量源于设计（Quality by Design，简称QbD）的理念被大力倡导。以问题为导向的仿制药审评模式（Question based Review，简称QbR）为响应此倡议应运而生。本文将重点阐述药品质量源于设计的理念和FDA仿制药审评部门怎样运用以问题为导向的审评模式来评估仿制药的质量，另外也简单介绍确保仿制药质量的其它重要环节：现场考核和仿制药批准后的补充资料审评。

1.仿制药的质量

FDA认为高质量的药品必须没有污染，其疗效必须稳定并且和药品标签上的承诺一致。

仿制药与原研药应具有相同的质量。同原研药一样，仿制药的质量来自于产品的精心设计，生产过程的合理控制，药品必须在符合cGMP的条件下生产。当然，仿制药的质量也必须符合FDA制定的质量标准。

质量标准是由一系列的测试项目、分析方法和标准限度组成。符合质量标准是指当原料药、半成品或成品药用质量标准中的分析方法进行测试时，其测试结果符合标准限度。质量标准由生产厂家建议，FDA最后审评批准。所有的上市药物必须符合质量标准。另外，如果生产厂家需要更改质量标准，必须事先通过FDA批准方可实施。

在美国，如果药品生产条件不符合cGMP标准，即使药品最后能达到所制定的质量标准，这些药品仍被认为是假冒伪劣产品。这是因为如果药品厂家对产品和生产过程没有良好的设计和严格的控制，并且药品的生产条件不符合cGMP标准，即使测试的几十粒药片达到质量标准, 并不意味着同一批生产的上百万药片都能达到同样的质量标准。FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠最后的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。在最理想的情况下，药品的生产和质量能够在最大限度上被合理的设计所控制，最后的药品测试只是用于确认产品的质量。

在现有体制下，质量标准仍是控制产品质量的有效措施之一。将药品的合理设计，生产过程的控制与质量标准有机地结合起来，药品的质量才能得到全面控制。

2.药品质量源于设计

FDA大力倡导的QbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在药品开发中要合理地设计开发产品和生产工艺，这样才能确保预定药品的质量。QbD确定了与疗效息息相关的重要的产品属性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺（包括原料药属性、辅料属性、和工艺参数）和产品性能之间的关系，并确认其中可能变化的因素。这些知识将用于建立牢靠的生产工艺持续生产质量一致的产品。简而言之，QbD包括了以下步骤：

2.1 制定目标产品的质量概况

在QbD理念下, 在药品制剂开发之前，药剂科学家应知道目标产品的质量概况以确保产品开发的目的性和有效性。目标产品的质量概况是包括成份、含量、溶出度、剂型、纯度、稳定性以及生物等效性等的产品质量特性。如果药品拥有这些质量概况，就可以持续一致地向患者提供标签上所承诺的治疗效果。对仿制药来说，目标产品的质量概况是比较明确的，可以从原研药中归纳出来。确定目标产品的质量概况有助于指导药剂科学家建立制剂策略，使制剂开发工作更为有效并具有针对性。

2.2 设计和开发产品及生产工艺

对于仿制药的产品设计，药剂科学家通常先研究原研药的知识产权，分析原研药的成分和可能的生产工艺，以及对原料药进行处方前研究。原研药的分析包括外观、化学和包装各方面。关于处方前研究，除了从文献资料中收集原料药的物理、化学、生物、机械方面的性质外，药剂科学家应做实验获得一些关键的药物性质，如在不同pH下的药物溶解度和稳定性资料，药物晶型等。另外还应研究原料药和辅料的兼容性。对产品工艺的设计，考虑的因素应包括药物性质，所期望的药物产品性质，工艺过程的复杂性和可靠性，仿制药厂家拥有的工艺经验、设施和设备等。产品和生产工艺的设计开发通常是密不可分的，应综合考虑。

2.3 确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源

仿制药厂商首先应基于以前的经验和知识，确定原材料、辅料、半成品、成品的物质特性和所有的工艺参数，再用风险管理和积累的经验分析来确定哪些工艺参数和物质特性需要作进一步的考查。其次，通过实验设计来确认关键的工艺参数和关键的物质特性两者之间的联系。关键的物质特性是一些必须直接或间接控制的原料药、辅料、半成品、成品的物理、化学、生物或微生物性质以确保产品的质量。关键的工艺参数是指在正常的操作范围内，对产品的关键质量特性有着直接和重大影响的工艺参数。关键的工艺参数和物质特性研究可以安排在小试和中试实验中进行，并不需要在cGMP条件下进行。最后，在放大生产时，根据需要，可以做额外的实验来确定在小试或中试中得到的参数和关联模型是否能仍然适用于大规模生产。

2.4 有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品

对于工艺流程，最基本的控制是了解工艺参数的操作范围和被验证的可接受的范围。被验证的可接受的范围是指当保持其它参数不变的情况下，一个工艺参数在此范围内变化仍可保证产品达到相关的质量标准。操作范围应在被验证的可接受的范围之内。在操作范围内进行生产，可以稳定地保证产品的质量达到相关标准。

另外，仿制药的生产商也可考虑多个原料药、辅料特性和工艺参数之间的相互作用，建立相对灵活的流程控制，即原材料和工艺参数的设计空间。仿制药厂家通过实验设计来建立设计空间并提供给FDA进行评估和审批。如果设计空间被FDA批准了，任何在设计空间内的变化（例如: 关键的原材料质量特性和工艺参数的变化）都不会被认为是生产工艺的变化，无需向FDA提交产品批准后的补充资料。

在QbD模式下，合理地理解药品设计和工艺流程是仿制药质量的保障。成品测试只是验证产品的质量。FDA严格的审评，高质量标准的制定，以确保药物设计的合理性和工艺流程的可靠性。

3.问题为导向的仿制药质量审评模式

针对FDA的QbD倡议，FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度，即以问题为导向的审评模式（QbR）。QbR是一种新的质量评估模式，将着重审评关键的药品质量性能。QbR的开发遵循以下四个基本原则：①产品质量源于产品的设计、开发和制造；产品测试只用于质量确认。②审评中考虑到仿制药产品的风险，并最大限度地合理运用审评时间、精力和资源。③保留了仿制药审评部门内已有的最佳审评体系。④运用最佳的科学知识，加强与仿制药厂家的交流。

QbR包括一系列的科学和管理问题，旨在：①帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有力地控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。②帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。

③指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。

4.仿制药品原料药质量审评

对于简化新药申请中的化学、生产、控制部份，仿制药厂家需要提供原料药以及药品制剂两方面的数据。另外仿制药厂家也提供原料药合成厂家的药物管理档案（Drug Master File）*号码和授权信，以便仿制药审评部门一起审评。

仿制药质量审评一般是从原料药的审评开始，原料药信息应包括：①基本信息：如命名、结构、理化性质；②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；③原料药和杂质结构确认；④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；⑤原料药的标准品信息；⑥包装；⑦原料药的稳定性。以下将把QbR 的问题按每个审评部分逐一进行分析。

4.1 基本信息

QbR包括以下两个问题：原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？原料药的下列理化性能是什么？包括外观、pKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数。

仿制药品应与原研药有一样的原料药成分，例如同种化合物的同种盐或酯，但允许有与原研药有不同的晶型。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。另外, 药物在不同pH值下的溶解度也非常重要，因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物产品安全疗效直接相关的性质。

4.2 生产信息

QbR包括以下两个问题：谁生产原料药？在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？

在此部分，审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺。仿制药申请商应提供原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制。其中有关药物关键质量特性的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简。每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供。另外，还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂。

审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。

近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息，例如药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。

4.3 原料药和杂质的结构确认

QbR包括以下两个问题：如何分析鉴定原料药结构和性质？如何分析鉴定杂质结构和性质？

关于原料药的结构确证，可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。

杂质是原料药中所含的任何不被确认为活性药物成分的物质，分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂三类。药品的安全性不仅依赖于活性药物成分的毒理数据，也与原料药中的杂质有关。因此，原料药和药物制剂中杂质的鉴定，定量和控制是仿制药产品开发和审评工作的一个重要部份。

无机杂质包括重金属，工艺中使用的无机催化剂等。残留溶剂是指合成或重结晶中使用的有机溶剂残留。关于原料药的有机杂质，可以是降解产物, 也可以合成过程中的残留杂质, 如中间体等。原料药中的有机杂质按照ICH Q3A(R):原料药中的杂质（修订版）的命名体系可以分成以下三类：①已知有结构鉴定的杂质；②没有结构鉴定, 但被指定的杂质, 厂家一般用HPLC中的相对保留时间来指定这类杂质；③没有结构鉴定, 也没有被指定的杂质。

4.4 原料药的质量控制

QbR包括以下几个问题：原料药的质量标准是什么？质量标准包括了所有影响药物制剂