药剂学电子书 第五版

第一节概述

一、药剂学基本概念

药剂学（pharmacy，pharmaceutics）是研究制剂的处方设计、配制理论、生产技术和质量控制等综合性应用技术的科学。研究制剂生产工艺理论的科学称为制剂学（science of preparation）。研究方剂的配制、服用等有关技术和理论的科学称为调剂学（science of prescription）。制剂学和调剂学以往也总称为药剂学。由于医药工业的发展和药品管理的规范化，制剂生产成为主导，因此近来药剂学与药物制剂学的含义基本一致。

药物（drugs）是指原料药，即用以防治人类和动物疾病以及对机体生理机能有影响的物质，可分为中药与天然药物、化学药物（包括抗生素）、生物技术药物三大类。中药（traditional Chinese medicine）系指我国经典著作收载的、为中医师传统使用的药材和饮片。生物技术药物(biotechnical drugs)系指通过生物技术获得的药物，主要包括重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程疫苗、治疗性抗体和基因药物等。

任何一种药物，在供临床应用之前，都必须制成适合于治疗或预防应用的、与一定给药途径相适应的给药形式，称为药物剂型（drug dosage forms,简称剂型）。例如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等为剂型，是制剂的基本形式，剂型为集体名词。中药剂型也往往包括著名传统中药剂型如丸、丹、膏、散等，和现代中药剂型如颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂等。

药物制剂(drug preparations，简称制剂)是指根据药典或国家标准将药物制成适合临床要求并具有一定质量标准，用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中成药、化学合成药制剂、生物技术药物制剂、放射性药品和诊断药品等，制剂也是剂型中的品种，亦即通常所谓的药品，例如罗红霉素片、注射用抑肽酶、细胞色素C注射液、头孢克洛胶囊、醋酸氟轻松软膏、甲硝唑栓、盐酸异丙肾上腺素气雾剂等。

临时处方剂（prescriptions）是指按医师临时处方专为某一病人配制的，并明确指出用法和用量的制剂，例如人工肾透析液、腹腔透析液、化疗药、肠胃营养液等。

给药系统（drug delivery systems, DDS）是近年提出的，它是新剂型、新制剂的总称，但同时包含有新技术的概念。

二、药剂学的任务

药剂学的基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，以优质（安全、有效、质量可控、顺应性好）的制剂应用于临床，发挥防病、治病和诊断的作用[1]。制成的剂型应符合安全有效、质量可控、方便使用的原则。由于病有急有缓，病情各异，所以对剂型的要求亦有不同，如对急症患者需药效迅速，宜采用注射剂、气雾剂和舌下片等。由于药物性质不同，也可能要求制成不同的剂型，如胰酶遇胃酸易失效，红霉素在胃酸中5 min后只剩下%的效价，因此不能采用普通口服剂型，可制成肠溶胶囊或肠溶片服用，使其在肠内发挥药效；对刺激性药物，宜制成缓释片，使其在体内缓慢释放药物，既可延长药物作用时间，也能防止过强的刺激；某些药物制成液体剂型不稳定时，可以制成固体剂型，如片剂、散剂、注射用药（俗称粉针剂）等；一些有机药物可因颗粒大小或晶型不同而呈现不同的作用和疗效，必须在其制剂中保持其有效的晶型，才能发挥预期的药效。为了服用、生产、携带、运输和贮存等的方便，往往也需要将药物制成不同的剂型，如将中药浸出的有效成分制成药酒、片剂、注射剂等剂型。又如常将儿童用药制成色、香、味俱佳的制剂或栓剂等，或将难于吞服的片剂制成速溶片等剂型，提高儿童或老年人服用的顺应性。

药物和剂型之间存在着辨证关系，药物本身对疗效虽然起主要作用，但在一定条件下，剂型对药物疗效的发挥也起着重要的、甚至是支配的作用；有的药物的剂型不同，则作用完全不同。如硫酸镁制成溶液口服时，有致泻作用，而将其制成静脉注射剂，作用就完全不同，可用于抗惊厥、子痫等症；灰黄霉素在水中溶解度较低，如将其高度分散在水溶性基质聚乙二醇6000中制成丸剂，口服后在血液中的含量比微粉片（即灰黄霉素粉碎后含5 m m以下应不少于85%的微粉）还高出一倍以上，提高了生物利用度，且副作用更小。又如螺内酯经微粉化后，含10 m m以下的粉末不得低于90%，其片剂的剂量仅需未微粉化片剂的1/5；环孢菌素是广泛用于抗器官移植排斥反应的免疫抑制剂，近年制成微乳浓液软胶囊，比原来用的乳剂软胶囊生物利用度提高一倍、平均剂量减少16%、排斥反应由54%下降到40%。

因此，在设计药物的剂型时，除了要满足医疗需要外，还必须从药物剂型的特点出发，综合药物性质、制剂的稳定性、安全性、有效性和质量控制以及生产、使用、携带、运输和贮存等各方面全面考虑。

具体讲，药剂学的任务可分述如下。

（一）研究药剂学的基本理论与生产技术

药剂学基本理论的研究对提高药剂的生产技术水平，制成安全、有效、质量可控、顺应性好的制剂具有重要意义。例如利用药物释放动力学知识对制剂进行设计与质量控制，利用生物技术药物进行制剂开发，利用增溶与助溶理论进行制剂制备，利用药物微粉化、固体分散法及微囊化等促进和控制药物的溶解、释放和吸收，利用片剂成型理论及全粉直接压片技术生产新型片剂，利用流变学的基本理论对混悬液、乳状液和软膏剂等剂型进行质量控制，利用生物药剂学的有关知识，为正确评价制剂质量和合理制药、用药提供重要依据，等等。可见，药剂学基本理论的研究，对完善和丰富剂型设计的原理，改进制剂的生产技术，开发新剂型、新制剂和新型给药系统及提高产品质量都有重要的指导意义。

（二）开发新剂型和新制剂

随着科学技术的发展和生活水平的提高，原有剂型和制剂已不能完全满足人们的需求。普通的片剂、注射剂、丸剂和溶液剂等，已很难满足高效、长效、低毒、缓释、控释、定位和靶向释放等要求。因此积极开发新剂型是当前药剂学的一个重要任务。国外药物制剂的研究重点，已从20世纪60年代偏重制剂工艺及表观质量转向剂型因素与体内关系的研究。80年代末，为了适应医疗要求，开始转向新型给药系统的研究，如缓释、控释和靶向给药系统的开发与研究。新型给药系统可以提高药物的有效性，减低或基本消除血药浓度的峰谷现象，适当延长药物在体内的作用时间，增加药物作用的持久性和对靶部位的选择性，以提高药物的疗效、降低毒副作用。目前，我国药剂学的研究水平与发达国家相比还有差距，新剂型种类和新制剂品种较少，能出口的制剂品种更少，因此，积极开发新剂型和新制剂在药剂学研究中具有十分重要的地位。

（三）开发药用新辅料

药物制剂中除主药外，还有各种辅料，剂型不同所需辅料也不相同，如片剂所用辅料与软膏剂、栓剂等就大不相同。药物剂型的改进和发展、产品质量的提高、生产工艺设备的更

新、新技术的应用以及新剂型的研究等工作，都要求有各种各样的药用辅料。尽管目前药用辅料的种类很多，中国药典2000年版二部收载的新辅料就有倍他环糊精、羧甲淀粉钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、纤维醋法酯、聚乙二醇（400、600、1000、1500、4000、6000）、卡泊姆、硬脂酸聚羟氧（40）酯、聚丙烯酸树脂（II、III、IV）聚山梨酯80、聚维酮K30等，但仍然满足不了制剂工业发展中新剂型、新制剂对新辅料的需要。如药物微囊化常用的聚乳酸类辅料，国外已用于上市的微球产品，而我国至今无可供药用的产品。制剂工业发达的国家仅几种主要剂型所用的辅料就达300余种。目前，我国也正在积极进行药用新辅料的开发，新开发的片剂新辅料如可压性淀粉，就具有可压性好、增加药物稳定性等优点。因此，辅料的研究和开发，在药物制剂领域中的位置越来越重要，可以说，没有优质的辅料就无法实现药剂学发展的艰巨任务。

（四）整理与开发中药现代制剂

中医中药有几千年历史，是我国的伟大文化宝库之一。在中医中药基础理论指导下，运用现代科技知识和方法，除继承、整理、发展和提高中药传统剂型丸、散、膏、丹、胶、露、酒等而外，现已开发了20多种中药新剂型，提高了中药的疗效，扩大了临床的应用范围。但进一步大力丰富和发展中药新剂型和新品种，仍是今后药剂学的一项重要任务。

（五）研究和开发新型制药机械和设备

制药机械和设备是制剂生产的重要工具，研究和开发新型制药机械和设备，对发展新剂型、新制剂等都具有重要意义。目前，制剂技术的发展特点是向纳米级、高度电子程控化和密闭式生产过渡，而设备则向一机多用、多机联动和高度自动控制方向发展。因此，研制适合新剂型和新制剂的新型制药机械和设备，对缩短同国际先进国家的差距、提高制剂的质量，使更多制剂产品进入国际市场，都具有重要意义。

三、药物剂型的分类

药物剂型种类繁多，为了便于研究、学习和应用，可将剂型按以下几种方法分类：(一).按形态分类

可分为液体剂型（例如洗剂、滴剂、溶液剂、注射剂等），固体剂型（如散剂、丸剂、

片剂、胶囊剂等），半固体剂型（如软膏剂、糊剂、凝胶剂等）和气体剂型（如气体吸入剂）。剂型的形态相同时，制备特点比较类似。例如液体制剂制备时多需溶解，固体制剂多需粉碎、混合、成型，半固体制剂大多需熔化和研匀。不同形态的制剂对机体起效的速率和作用时间往往不同，一般以液体制剂较快，固体制剂则较慢。

这种分类法比较简单，对制备、贮藏、运输有一定指导意义，但没有考虑制剂的内在特性和给药途径。

(二).按分散系统分类

一种或几种物质（分散相）分散于另一种物质（分散介质）形成的系统称为分散系统。此法将所有的剂型看作分散系统，为了便于应用物理化学原理说明各种类型制剂的特点，按剂型内在的分散特性分类如下：

1.溶液型

溶液型剂型是指药物分散在分散介质中形成均匀分散系统的液体制剂，其中药物是以分子或离子状态存在，直径小于1 nm，如糖浆剂、溶液剂、甘油剂、滴剂及注射剂等。

2.胶体溶液型

胶体溶液型剂型是指固体或高分子药物分散在分散介质中所形成的不均匀（溶胶）或均匀的（高分子溶液）分散系统的液体制剂，分散相直径在1~100 nm之间，如胶浆剂、溶胶剂、涂膜剂等。

3．乳状液型

乳状液型剂型是指液体分散相分散在液体分散介质组成不均匀分散系统的液体制剂，分散相直径通常在~50 m m之间，如乳剂、静脉乳剂、部分滴剂、微乳、亚微乳等。

4.混悬液型

混悬液型剂型是指固体药物分散在液体分散介质组成不均匀分散系统的液体制剂，分散相直径通常在~50 m m之间，如洗剂、混悬剂、混悬注射剂、混悬软膏剂、混悬滴剂等。

5．气体分散型

气体分散型剂型是指液体或固体药物分散在气体分散介质中形成不均匀分散系统的制剂，如气雾剂、喷雾剂等。

6．固体分散型

固体分散型剂型是指药物与辅料混合呈固态的制剂，如散剂、丸剂、片剂等。

7．微粒型

微粒型剂型是指药物与辅料经微囊化后，形成微米级的微囊、微球、脂质体，或形成纳米级的纳米囊、纳米球、纳米脂质体等。

这种分类法基本上可以反映出制剂的均匀性、稳定性以及制法的要求，但不能反映给药途径对剂型的要求，还会出现一种剂型由于辅料与制法的不同而必须分到几个分散系统的分类中去的情况，如注射剂中有溶液型、混悬型、乳状液型及注射用药等。

(三).按给药途径分类

人体共有10多个给药途径，如口腔、消化道、呼吸道、其它腔道、血管、组织、皮下、肌肉等，可将用于同一给药途径的剂型归为一类。

1.经胃肠道给药的剂型

此类剂型的制剂多系口服给药，进入胃肠道吸收发挥疗效。如溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。口服给药方法最简单，易受胃酸破坏的药物（如红霉素）可经肠溶包衣后口服。某些药物直肠给药较口服吸收好，且剂量小、少受或不受肝脏代谢的破坏。如直肠给药的灌肠剂、栓剂、直肠用胶囊栓等。

不经胃肠道给药的剂型

又可细分为：

（1）注射给药如注射剂（包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及穴位注射等）。（2）呼吸道给药如吸入剂、喷雾剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂等。

（3）皮肤给药如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。

（4）粘膜给药如滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、栓剂、膜剂、贴剂等。

这种分类法与临床使用关系比较密切，并能反映给药途径对于剂型制备的特殊要求，缺点是一种制剂由于给药途径的不同，可能多次出现，如生理氯化钠溶液，可以在注射剂、滴眼剂、含漱剂、灌肠剂等许多剂型中出现，贴剂可以有口腔用贴剂、皮肤用贴剂等。

上述分类方法各有优缺点。本教材根据医疗、生产实践、科研和教学等方面长期沿用的习惯，在总结各种分类方法的特点后，以临床给药途径与剂型形态相结合的原则分类，它既可与临床用药密切配合，又可体现出剂型特点，是一种综合分类法。

四、剂型和制剂的命名

（一）剂型的命名

剂型可根据以下几种不同的情况命名：

以形状命名：

如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂（粉剂）、软膏剂、硬膏剂、栓剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、微囊、微球、纳米囊、纳米球、脂质体等。

以临床给药途径命名：

如输液剂、注射剂、植入剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、漱口剂、口含剂、贴剂、滴剂、洗剂、搽剂、灌肠剂等。

以形状与临床给药途径结合命名：

如注射用粉末、眼用软膏剂、鼻用栓、阴道用胶囊栓、注射用脂质体、眼用脂质体、注射用微球、注射用纳米囊、混悬型滴剂、混悬型滴眼剂、乳剂型洗剂等。

以形状与特有功能结合命名

如缓释胶囊、控释片、渗透泵片、分散片、泡腾颗粒、结肠定位胶囊等。

（二）制剂的命名

制剂的命名就是药品的命名，应科学、明确、简短，可以根据以下几种不同情况命名[2]:

1. 常规命名

原料药名称列前，剂型名称列后，如吲哚美辛胶囊（Indometacin capsules）、丙酸睾酮注射液（Testosterone propionate injection）、红霉素肠溶胶囊（Erythromycin enteric capsules）、沙丁胺醇气雾剂（Salbutamol aerosol）、硝苯地平渗透泵片（Nifedipine osmotic- pump tablets）等。

2.以用途或特点命名

制剂名称中说明用途或特点的形容词宜列于药名之前，如吸收用明胶海绵（Absorbable gelatin sponge）、重组人胰岛素注射液（Recombinant human insulin injection）、吸附破伤风疫苗（Adsorbed tetanus vaccine）、浓氯化钠注射液（Concentrated sodium chloride injection）、注射用放线菌素D（Dactionomycin for injection）等。

3．单方制剂命名

单方制剂的命名应与常规命名或以用途或特点命名一致，如布美他尼片（Bumetanide tablets）、罗红霉素颗粒（Roxithromycin granules）、茶碱缓释片（Theophylline sustained-release tablets）、利巴韦林滴眼液（Ribavirin eye drops）、奥美拉唑肠溶胶囊（Omerprazole enteric capsules）、注射用硫酸阿米卡星（Amikacin sulfate for injection）等。

4.复方制剂命名

复方制剂根据处方组成的不同情况可以采用以下方法命名：①两个组分的原料药，原则上将两个药品名称并列，如葡萄糖氯化钠注射液（Glucose and Sodium chloride injection）、头孢他定舒巴坦钠注射液（Ceftazidime and Sulbactam sodium injection）、对乙酰氨基酚可待因片（Paracetamol and Codeine tablets）；若两个组分的词干相同，如卡托普利和依那普利的片剂可称为卡托依那双普利片(Catopril and Enalapril tablets)等。o 三个组分的原料药，如使用词干构成的通用名称太长，原则上将每个组分选取一个或两个字构成通用名称（不可使用词干），如阿司匹林、咖啡因、乙酰氨基酚的散剂，可称阿咖酚散(Aspirine,Caffeine and Paracetamol powders)；若组分相同而处方量不同，使用罗马数字I、II、III等加以区别。? 四个组分原料药，原则上每个组分选取一个字构成通用名称（不使用词干），如对乙酰氨基酚、非那西丁、咖啡因、安苯那敏的颗粒剂，可称氨非咖敏颗粒(Paracetamol,Phenacetin,Caffeine and Chlorpheniramine granules)。? 多余四个组分的，可加复方二字，由两到三个组分分别选取1~2个字构成通用名称，如含有丙谷胺、甘草、白芍、冰片四个组分以上（甘草等中药视为多组分）的咀嚼片，可称复方丙谷胺咀嚼片(Compound Proglumide chewable tablets)。? 对于光学异构体的命名，左旋或右旋以左或右冠于通用名称前，英文冠以Levo-或Dex-；对于特指的消旋体的命名，以消旋冠于通用名前，英文冠以Race-；对于几何异构体的命名，顺式或反式以顺或反冠于通用名前，英文冠以Cis-或Trans-。

五、药剂学分支学科

随着药剂学和相关学科的不断发展，逐渐形成几门药剂学的分支学科[3]，现简介如下。（一）工业药剂学

工业药剂学(industrial pharmaceutics)是研究制剂工业化生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理，为临床提供安全、有效、质量可控和方便使用的优质药品的一门分支学科。它吸收和融合了材料科学、机械科学、粉体工程学、化学工程学等学科的理论和实践，为新剂型、新制剂提供新工艺和新方法，创造新的机械与设备，并使之适合工业化生产。（二）物理药剂学

物理药剂学(physical pharmacy)应用物理化学的基本原理和手段，吸收流体力学、结构化学等的理论和方法，研究新剂型、新制剂在制造和贮存过程中的现象及内在规律，并为指导新剂型、新制剂的设计和开发提供理论基础。

（三）药用高分子材料学

药用高分子材料学(polymer science in pharmaceutics) 研究各种药用高分子材料的合成、结构和性能，它吸收高分子物理、高分子化学和聚合物工艺学的有关内容，为新剂型设计和新剂型处方提供新型高分子材料和新方法，在聚合物原理和特性、各种合成的和天然的功能性聚合物的结构、性能和应用等方面，对创造新剂型、新制剂和提高制剂质量起着重要的支撑作用和推动作用。

（四）生物药剂学与药物动力学

生物药剂学(biopharmaceutics)研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者的关系。因此，该学科联系药剂学、药理学和药效学以及生理学等学科知识和理论，对药物新剂型、新制剂的设计和用药安全性和有效性具有指导意义。由于其研究的主要对象是人，而且包括药物在人体内的行为，因此，成为结合药剂学、药理学、生理学等学科的一门边缘学科。

药物动力学（pharmacokinetics）可简称为药动学，是研究药物及其代谢物在人体或动物体内的含量随时间变化的过程，并提出用于解释这一过程的数学模型，为指导合理安全用药、剂型和剂量设计等提供量化指标。药动学与生物药剂学相似，其研究内容已越过剂型和制剂本身的研究范畴，而与数学、药理学和药效学、临床治疗学等具有更密切的关系。

此外，临床药学(clinical pharmacy)是一门与临床治疗学紧密联系的新学科，其内容

主要阐述药物在疾病治疗中的作用、相互作用及指导合理用药。临床用药时涉及药物剂型与制剂，与药剂学有一定的联系但比较间接，而与病理、药理和药效关系更密切，故通常不称其为药剂学的分支学科。

第二节药剂学的沿革

一、药剂学的历史

我国是有5千年历史的文明古国，我国的药剂学是祖国医药宝库的重要组成部分，总结和了解药剂学的形成和发展过程，对于学习、继承和弘扬祖国医药学，促进药剂学的发展，均具有重要的意义。

古代药剂学是在劳动人民与疾病作斗争的长期实践中逐渐形成的。我国很早就有“神农尝百草始有医药”的记述。药材最初的使用方法大多是将新鲜的动植物捣碎使用，以后为了更好地发挥药效和便于服用，乃逐渐出现药材加工制成一定剂型的演变过程。随着生产力的发展和长期的医疗实践，药物制剂的制备技术也不断改进，剂型的种类也逐渐增加。

汤剂是我国应用最早的中药剂型，至迟在商代（公元前1766年）已在使用。夏商周时期医书《五十二病方》、《甲乙经》、《山海经》已记载将药材加工制成汤剂、酒剂、洗浴剂、饼剂、曲剂、丸剂、膏剂等剂型使用。东汉张仲景（公元142~ 219）的《伤寒论》和《金匮要略》著作中共收载有栓剂、糖浆剂、洗剂等10余种剂型。两晋、南北朝时期，史藉记载的药学专著已达110种，这时中药学逐渐形成独立的学科。晋代葛洪、唐代孙思邈对中药的理论、加工、剂型、标准等都有专门论述。唐《新修草本》是我国第一部、也是世界最早的国家药典。明代李时珍（公元1518~ 1593年）编著的《本草纲目》总结了16世纪以前我国劳动人民医药实践的经验，收载药物1892种，剂型近61种，附方11098则，现已被译成多国文字，对世界药学的发展也有重大贡献。

18世纪的工业革命给世界带来翻天覆地的变化，生产力极大发展，推动了科学技术的飞跃发展和进步。与中国古代药剂学进程相呼应的欧洲古代药剂学在此时也得到迅速发展。希腊人希波克拉底（Hippocrates,公元前460~前377）创立的医药学，希腊医药学家格林（Galen,公元129~ 199年）奠定的欧洲医药学基础，和由他制备的各种植物药浸出制剂（称为格林制剂，Galenicals），在工业革命的浪潮中，终于走出了医生的小诊所和个体生产者的小作坊，

进入机械化生产的大工厂。片剂、注射剂、胶囊剂、橡胶硬膏剂等近代剂型的相继出现，标志了药剂学发展到一个新阶段。物理学、化学、生物学等自然科学的巨大进步又为药剂学这一门学科的出现建立了理论基础。1847年德国药师莫尔（Mohr）总结了以往和当时的药剂成果，出版第一本药剂学教科书《药剂工艺学》。这时可以认为药剂学已形成为一门独立的学科。

二、药剂学的发展

药物都应制成一定的剂型，以制剂的形式应用于治疗、预防或诊断疾病。所以，药剂学的发展和进步也就是剂型和制剂的发展和进步。制剂的安全性、有效性、合理性和精密性等，则反映了医药的水平，决定了用药的效果。随着医学的发展，目前认为，对人们危害最大的多发病、常见病集中在四个方面，即癌症、心脑血管病、传染性疾病和老龄化疾病。要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂不断提出了更高的要求，药物的新剂型和新技术也正发挥愈来愈大的作用。随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透，互相促进，新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰、单克隆抗体的应用等，大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善。20 世纪90年代以来，药物新剂型与新技术已进入了一个新阶段。可以认为，这一阶段的特点是理论发展和工艺研究已趋于成熟，药物给药系统在临床较广泛的应用即将或已经开始。

药物剂型的第一代是简单加工供口服与外用的汤、酒、灸、条、膏、丹、丸、散；随着临床用药的需要、给药途径的扩大和工业的机械化与自动化，产生了片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂等第二代剂型；以后发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代的缓释、控释剂型，它们不需要频繁给药、能在较长时间内维持体内药物有效浓度，称为缓释、控释给药系统，包括在胃内粘附或漂浮或肠道释药的迟释制剂，和反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药，即在发病高峰时期在体内自动释药的给药系统；欲使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，提高疗效并降低全身毒副作用，又发展为第四代的靶向给药系统。

可以预计，今后除开发特效的药物，包括治疗遗传疾病及肿瘤的基因工程药物，且更多地应用肽类和蛋白类和天然产物作药物或疫苗而外，药物新剂型的应用将使缓释和控释给药系统进一步代替有血药峰、谷浓度的普通剂型，靶向性、脉冲式、自调式给药系统也将逐步

增多。但由于疾病的复杂性及药物性质的多样性，适合于某种疾病和某种药物的给药系统不一定适合于另一种疾病和药物，因此必须发展多种多样的给药系统以适应不同的需要。如治疗心血管疾病的药物最好制成缓释、控释给药系统，抗癌药宜于制成靶向给药系统，胰岛素更宜于制成自调式或脉冲式给药系统等。虽然，在相当长的时期内，第二代剂型仍将是人们使用的主要剂型，但是第二代剂型会不断与第三、第四代等新剂型、新技术相结合，形成具有新内容的给药系统[3]。

具体说来，药剂学的发展可分为以下几个方面[4]。

（一）药物普通剂型及制剂

目前临床用药中，片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂等剂型仍占主导地位，在将来很长时期，这些剂型仍将发挥极其重要作用。这些剂型是制剂的基本形式，不仅各种速效和短效的药物制剂，即使目前迅速发展的缓释、控释和靶向给药系统，最终多数仍然需要使用这些剂型。从片剂的发展而论，不仅在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美，如薄膜衣片、多层片、肠溶片、分散片、咀嚼片、速溶片、微型片、泡腾片以及异形片等大大提高病人的顺应性，而且在内在质量上，如溶出度、含量均匀度和生物利用度也有了明确的标准并不断提高，它们既包含了新颖的设计和方法(如药物晶型及粒子特性的控制、固态分散技术、包合物技术的应用)，又包含了各种新型压片机、高速压片机、高效包衣机和大量新辅料的应用，并保证了用药的安全性和有效性。胶囊剂的发展也十分显著，空心胶囊、肠溶空心胶囊（包括结肠用肠溶空心胶囊）的质量有了很大提高，对胶囊剂内容物种类（小丸、小粒、小片以及它们的包衣产品等）、内容物流动性和均匀性的设计趋于规范化，肠溶胶囊、直肠用胶囊栓和阴道用胶囊栓等品种增加。软膏剂、栓剂的基质品种增加，提高了患者的顺应性。注射剂的发展从增溶技术及非均相系统稳定性理论使注射剂的处方设计更趋合理，如难溶于水的嵩甲醚过去只能制成油注射液，现经包合后即可制成注射用嵩甲醚，克服了油为溶剂的缺点；又如紫杉醇注射液，由于紫杉醇不溶于水，处方中加入聚氧乙烯蓖麻油虽可起助溶作用，但它可促进组胺释放而引起严重过敏反应，因此国内有人制成注射用紫杉醇脂质体，降低了过敏反应，从而大大提高患者的顺应性。层流空气洁净技术的应用和灭菌参数的控制，曲颈安瓿、无毒聚氯乙烯输液袋、全自动洗瓶灭菌机、自动光电安瓿检查机和微粒分析仪等的应用，提高了产品的安全性与有效性，而且大大提高了生产效率，降低了成本。

（二）药物给药系统

药物给药系统是现代科学技术进步的结晶。无论口服缓释和控释给药系统、注射或植入给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都有其丰富的科学内涵和技术基础。在近二十年间这些给药系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥日益重要的作用，但新型药物给药系统并不能取代“普通”制剂的作用，必须同时重视两者的发展和提高。

1. 缓释和控释给药系统

缓释和控释给药系统(sustained- release and controlled- release drug delivery systems)是发展最快的新型给药系统，亦称缓释、控释制剂，一般采用片剂和胶囊剂口服或口腔给药，包括在胃内粘附或漂浮或肠道释药的迟释制剂。除了对药物的释放速率进行有效控制外，也出现了控制释药部位和控制释药时间的缓释、控释系统，例如靶向制剂和脉冲给药系统等。在这些给药系统中，包含了多种物理化学原理、新技术、新材料和新设备的应用，如水凝胶骨架片、水不溶性膜控包衣片，包衣小粒、包衣小丸以及包衣小粒胶囊和包衣小丸胶囊，利用渗透压原理及激光技术的渗透泵片或胶囊，利用离子交换原理制备的液体控释制剂以及利用高分子粘附特性的胃滞留片、粘附微球胶囊及口腔粘贴片等。这类系统也用于其它途径的给药，如长达1年或3年的体内植入系统，眼内或鼻腔用药的控释膜片或微囊、微球等。

缓释和控释给药系统在近几年来的发展趋势是：越来越多的药物被设计成这类给药系统，其中包括抗生素如头孢氨苄、庆大霉素；包括一些半衰期很长的药物如非洛地平(t l／2=23 h)和卡马西平(t1/2=36 h)等，包括一些门肝系统首过效应很强的药物如普萘洛尔、维拉帕米等。复方缓释及控释给药系统也有增加的趋势，如苯丙醇胺与扑尔敏、非洛地平与美托洛尔、茶碱与美沙酚等。另一明显的发展特征是控释及缓释的有效时间从每天2次用药延长至每天1次用药，即达24 h缓释或控释效果，这类缓释及控释制剂上市品种已有硝苯地平、双氯灭痛、单硝酸异山梨酯、茶碱等。所有这些发展表明，对口服缓释和控释设计的原则已经发生了重要的观念性改变。而且，其上市品种已经通过了日趋严格的质量控制，包括释放度、生物利用度、稳态血药浓度波动性的检验等。又如双氯灭痛小肠迟释微囊、醋酸那法瑞林或醋酸亮丙瑞林的缓释微球植入剂等均已上市，微囊、微球在固体制剂中用于缓释、控释，提高

稳定性和生物利用度等具有更广泛的应用。又如上市的第二代造影剂注射用六氟化硫微气泡冻干粉，于临用时加5 ml灭菌注射用水振摇，即得含六氟化硫微气泡的乳状混悬液。由于其中六氟化硫是气体，PEG 4000作为脂质的支架剂，从而促使微气泡形成冻干粉，加水后二硬脂磷脂酰胆碱(DSPC)在微小气泡间形成单分子膜（亲水基团插入水中，而亲油基团插入气相）使微气泡稳定，在血流中持续时间长达12 min以上，使造影的多普勒信号大大增强。六氟化硫近年基因治疗中将基因作为“药物”制成微囊、微球，于体内控制释放基因。作为基因载体的腺病毒，有一种复制缺陷型重组腺病毒，它转染率高，又可以不扰乱机体原基因组序列，故安全性高，但表达时间短，制成微囊、微球的缓释系统，可以提高基因治疗单次给药的疗效。

2.粘膜给药系统

随着近代生物技术的迅速发展，大分子多肽、蛋白质及核酸类药物，由于其药理活性高和毒副作用小，在疾病治疗中显出愈来愈大的重要性。但是，由于它们在胃肠道中易受酸和酶的破坏，对粘膜的透过性低，使其口服的生物利用度极低（往往不到1%）,在临床上目前仅用于注射给药，使其应用受到极大限制。当前，这类药物的粘膜给药研究非常活跃。粘膜给药系统（mucosal drug delivery systems）亦称粘膜用制剂，是通过口腔、结肠、直肠、鼻腔、眼部、肺部等粘膜给药的新型给药系统，它们几乎都是当前研究的热点。目前上市的粘膜给药的产品不多，有鼻腔用的催产素、那法瑞林胰岛素粉末吸入给药系统等，和批准临床使用的反义核苷酸（Vitravene）用于治疗爱滋病人的亚细胞病毒性视网膜炎。

3.经皮给药系统

经皮给药系统(transdermal drug delivery systems)亦称经皮制剂，是通过皮肤敷贴给药达到体内维持稳定和长时间有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释给药系统。因此，经皮给药系统是不同于外用皮肤制剂的特殊给药系统，虽然它们的共同特点是必须透过皮肤角质层的屏障；但外用皮肤制剂的作用主要限于局部，而经皮给药制剂则更主要起全身作用。所以不仅在剂型和制剂的设计上与口服途径给药有显著差别，也不同于外用皮肤的制剂。目前已经有硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定、芬太尼等9种药物的不同规格和不同控释材料或技术的品种上市，控释时间从每天给药1次到每7天给药1次。其中以膜控释技术和粘胶骨架控释技术为主。控释材料和粘贴材料的研究和发现，生产涂布和复合设备的革新等，进一步促

进经皮给药系统的发展，生产出优质的制剂。为了克服皮肤角质层的屏障作用，对于药物的选择及促进透皮速率的新促透剂的开发，仍是发展经皮给药的重点。其它有效方法如离子导入技术、电致孔技术、超声波以及激光技术、脂质体或纳米脂质体，通过磷脂质双分子层的特殊生物膜功能，达到与角质细胞有效融合进而释放药物，也都可能促进经皮给药系统的发展。

4.靶向给药系统

靶向给药系统(targeted drug delivery systems)亦称靶向制剂，一般是指经由血管注射给药，用微粒载体将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统。为了提高脂质体的靶向性，除了热敏脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体以及采用抗体或人工合成半糖配基或乳糖配基对脂质体进行修饰外，近年来研究了长循环脂质体（或隐形脂质体,stealth liposomes），将脂质体粒径大小降低至几纳米、几十纳米，并采用亲水性材料或阳离子电解质材料对脂质体表面修饰，大大延长脂质体存在于血液循环的时间，减少网状内皮系统的吞噬（浓集于肝），有利于脂质体在肝以外的靶向作用。

微球（微囊）也是靶向给药系统中常用的载体，将抗癌药物包封入微球，经血管注入栓塞于动脉末梢，对某些中晚期癌症的治疗具有一定临床意义。磁性微囊、磁性微球的实验研究和临床研究正在扩大其应用前景。

发展中的淋巴靶向给药系统还有微乳、亚微乳、乳剂等胃肠道给药也有良好的发展前景，它们在肠道内形成乳糜微粒直接进入淋巴系统，不仅可以防止恶性肿瘤的淋巴转移，而且可避免药物在肝脏的首过效应。如胰腺癌患者口服氟尿嘧啶乳后，胰周淋巴结浓度显著高于对照组，用以防治胰腺癌的淋巴转移，弥补手术与放疗的不足。该剂型是成功达到初级靶向和最适合于大规模生产的系统之一。

（三）生物技术药物给药系统

生物技术是21世纪各国优先发展的科技领域之一。生物技术药物包括利用微生物、动植物细胞，通过基因杂交技术、重组DNA技术、细胞融合技术、发酵技术或酶工程技术等获得常规方法难以获得的生理活性物质。传统的经典制药工业由于基因工程、细胞工程、酶工程等现代生物技术的渗入，使医药产品的发展进入了一个新时期。自20世纪80年代初第一个基因工程产品- - - 人胰岛素上市以来，基因重组药品国内外上市的产品已有40多种。中国药

典2000年版二部收载有重组人胰岛素注射液、精蛋白重组人胰岛素注射液、重组人生长激素、重组乙型肝炎疫苗、冻干重组人干扰素a -2a等。利用基因工程受体实验代替传统的动物实验的新药筛选方法，将促进更多的生物技术药物出现。生物技术药物多属肽类与蛋白质类药物，随着生物技术药物的发展，肽类与蛋白质类药物的研究与开发已成为医药工业中一个新兴的重要领域。但它们的性能很不稳定，极易变质，如何制成稳定、有效的制剂，是当前研究的热点。如治疗高血压的有效药物降钙素基因相关肽，虽然早已开发，但由于很不稳定，至今未成为产品。另一方面，这类药物对酶敏感、易在消化道内破坏，又不易穿透胃肠粘膜，通常只能注射给药，很不方便。因此，运用制剂手段将其制成口服或其他途径给药，也是当前研究的重要方向。如研究了以生物相容性的高熔点脂质为骨架材料制备的固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles, SLN），其特点既具有聚合物纳米粒的稳定性高、药物泄漏低、可缓释的特点，又综合了脂质体和乳剂毒性低、便于大生产的优点，是当前极有前途的新型给药系统的载体。其它的载体包括壳聚糖纳米粒等，均有研究。这类研究的一个特点是，不仅要关心载体中药物的含量，而且要保证药物的生物活性，工艺条件应当温和，使生物技术药物的生物活性尽量减少损失，并且在载体中有较高的稳定性。

（四）中药新型给药系统

中药是我国宝贵的文化遗产，也是世界医药宝库的重要组成部分。随着21世纪全球进入老龄化社会，疾病谱和医疗模式均发生了重要变化。加上合成药带来的药害以及中药天然药物在全世界开展后取得的明显成效，作用缓和、具有多样适应性的中药制剂，将是对慢性病特别是多脏器疾病的老年患者最理想的药品。但传统的中药制剂急需与现代化的科学技术相结合，大力发展中药的新型给药系统。日本开发的210个汉方制剂，其处方主要来自我国古代的《伤寒论》和《金匮要略》，药材75%由我国提供，但日本汉方制剂在国际市场上的占有率达80%。我国拥有4000种中药制剂，但能进入国际市场的极少。要开发中药制剂进入国际市场，必须从观念上和技术上，进行改革。首先，要认清中药只有用现代科学方法研究才能发扬光大，为世界人民作出更大的贡献。其次，中药的功效必须采用科学观察的方法（如双盲、对照、多点观察等）来评价。第三，对中药的适应症、主治、用途等，要提供国际规范化的实验数据和研究资料，使国际社会确信其达到了安全、有效、可控、稳定。第四，中药制剂必须具备符合商品的要求，药材质量要规范化和标准化，制剂生产过程应达到GMP要求。

最后，中药制剂要进行商品生产必须强调共性，中医辨证论治的原则强调因人、因时、因地制宜的个性，当然是一种理想的治疗方法，但是，作为商品生产，只可能更多地强调共性，才可能占领广大市场。从中医的发展来看，早期张仲景时代的中药经典方，主药突出，方味简单，带有较大的普遍适用性，但发展到后期，尤其是进入宫廷供少数皇宫贵族使用后，用药求多，方味求全，难于推广，失去了普遍性。所以我们要开发中药新剂型、新制剂进入国际市场，不能不开发其普遍适用性的一面。

总之。开发中药的新型给药系统，我国药物制剂工作者的任重而道远。

由于2000年版中华人民共和国药典使用的是缓释、控释制剂这一名称，故本书给药系统有时也称为制剂。

三、新药制剂的申报

我国卫生部于1985年7月1日发布施行《新药审批办法》，经实践、总结、修改后，国家药品监督管理局于1999年5月1日施行《新药审批办法》，根据此办法，新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。我国正式加入WTO后,国家药品监督管理局制定了《药品注册管理办法》(试行),于2002年12月1日起开始实施,根据试行版实施中出现的问题和行政许可法的有关要求，于2005年2月28日颁布新修订的《药品注册管理办法》, 从2005年5月1日起开始实施。新法共15章，211条和5个附件。其中规定，国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药和突发事件应急所需的药品实行快速审批。药品注册申请包括新药申请、已有国家标准的药品申请、进口药品申请和补充申请。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。已有国家标准的药品申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。

（一）注册药品的分类

《药品注册管理办法》将注册的药品分为中药及天然药物、化学药物和生物制品3大类。

中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。中药及天然药物的注册分类共有9类：1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2）新发现的药材及其制剂。3）新的中药材代用品。4）药材新的药用部位及其制剂。5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9）已有国家标准的中药、天然药物。其中1～8的品种为新药，分类9的品种为已有国家标准的药品。更多内容见精弘药学苑-药事法规网站化学药品的注册分类共有6类：1）未在国内外上市销售的药品：包括通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；新的复方制剂；已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：包括已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。其中1～5的品种为新药，注册分类6的品种为已有国家标准的药品。更多内容见精弘药学苑-药事法规网站生物制品第一部分为治疗用，注册分类为15类：1、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品4、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后

修饰，对产物进行化学修饰等）。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15、已有国家药品标准的生物制品。其中1～12类的制品应当按新药要求进行临床试验，13～15类的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验，临床试验例数不少于200例。更多内容见精弘药学苑-药事法规网站

第二部分预防用生物制品注册分15类：1、未在国内外上市销售的疫苗。2、DNA疫苗。

3、已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。

5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。

6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。

8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。11、改变给药途径的疫苗。12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。15、已有国家药品标准的疫苗。其中分1～9类和14类的疫苗按新药要求进行临床试验。10类的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料，可免做临床试验。11类的疫苗，一般应按新药要求进行临床试验，但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验。12类和15类的疫苗，一般仅需进行Ⅲ期临床试验。13类中改变免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期临床试验。更多内容见精弘药学苑-药事法规网站

为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌

毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。

药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进行I、II、III期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和III期临床试验或者仅进行III期临床试验。I 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的，化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验。在补充申请中，已上市药品生产工艺等有重大变化或者中药增加新的功能主治的，应当进行临床试验。生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

（二）申报新药制剂的有关主要内容

原料药必须制成适宜的剂型，并制成制剂处方设计合理、工艺达到安全、有效、质量稳定、方便使用的制剂，才能用于临床。因此，在申报新药制剂时的主要内容是第5项资料（制剂处方及工艺的研究），现简介如下：

剂型的筛选

剂型是药物应用的形式，适宜的剂型是保证药效的前提。选择适宜的剂型时应考虑以下因素：