先导化合物的优化与候选药物的确定
先导化合物的优化与候选药物的确定
OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
COOH CH3
OH PGE2
COOH CH3
O
COOH
HO PGI2
CH3
舒张血管，抑制血栓形成
长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中 PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
候选药物一旦确定，化合物的药学 （物理化学）性质、药代动力学性质、 药效学和安全性，乃至临床效果，皆成 定数
10％的投入，其实决定了几乎100％ 的价值和药物的命运
所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的
17.55
2.45E-8
32.73
9.48E-8
2.49
1.55E-8
14.26
2.07E-8 R3 O
S
6.91
R2
6.64E-8 O
1.87E-8
43 2
0.96E-8
5
30N1 O
R1
由研究向开发的过渡
对12个体外活性与阳性对照药 塞来昔布相当(在1个数量级内) 的化合物进一步做体内筛选试 验
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度
选择性
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物的概念及发现途径.
先导化合物（lead compound）是指在药物研发过程中，作为药物候选的化合物。
它通常具有一定的生物活性，并且可以通过化学修饰或优化来进一步开发成为更有效的药物。
发现先导化合物的途径有以下几种：
1. 高通量筛选（HTS）：使用自动化设备对大规模化合物库进行快速筛选，检测化合物与特定生物靶点之间的相互作用，并确定具有一定活性的化合物。
2. 细胞系筛选：使用细胞系进行药物筛选，检测化合物对细胞增殖、存活或其他生物学效应的影响，找到具有生物活性的化合物。
3. 虚拟筛选（in silico screening）：利用计算机辅助药物设计（computer-aided drug design）方法，通过模拟化合物与靶点之间的相互作用，预测和筛选具有潜在生物活性的化合物。
4. 经验性发现：通过对自然产物、药物衍生物或相关化合物的研究，发现具有一定生物活性的化合物。
5. 报道的先导化合物：参考已发表文献中报道的具有一定生物活性的化合物，进行进一步研究和开发。
这些途径常常结合运用，以发现具有潜在药理活性的先导化合物，为进一步的研发和优化提供基础。
药物化学论述题大全(包括真题和答案)
药物化学●生物技术药物与传统药物相比特点（21）1.生物技术药物绝大多数为生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物2.稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活3.分子量大，以多聚体形式存在为主，难以透过胃肠道黏膜上皮细胞层，吸收少，不口服一般注射给药，对于长期给药的病人而言，是很不方便的4.临床使用剂量少，药理活性高，副作用少，过敏反应少5.体内半衰期短，从血中消除较快，作用时间短，没有充分发挥其作用●先导化合物发现途径（22:药物研发，答了这个知识点）1.从天然产物得到先导化合物，青霉素是从药用植物黄花蒿中分离出来的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物2.以现有药物作为先导化合物：(1)由药物副作用发现先导化合物：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来(2)通过药物的代谢研究发现先导化合物：羟布宗是保泰松的活性代谢物(3)以现有突破性药物作为先导化合物：兰索拉唑是以奥美拉唑为先导化合物结构改造得到的，其活性比奥美拉唑更强3.用活性内源性物质作先导化合物：以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物：通过一定的合成模块组合构建大量不同结构的化学物，高通量筛选具有生物活性的化合物，再确定其结构5.利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物：以生物靶点为基础，利用计算机软件对华和我进行靶向合理筛选●简要说明药物代谢在药物研究中的作用并举例从药物代谢中发现的新药1.作用（1）设计和发现新药：寻找和发现新的先导化合物，对先导化合物的结构修饰，对新药研究的指导作用（2）优化药物的药动学性质：通过修饰缩短或延长药物的作用时间，指导设计适当的剂型（3）解释药物的作用机制2.举例（1）羟布宗是保泰松的活性代谢物（2）奥沙西泮是地西泮的活性代谢物新药研发的方法1.新药发现通常分为治疗靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导化合物的治疗靶标后，获得与所选择的靶标能相互作用的具有确定生物活性的化合物；先导化合物的优化，即对先导化合物的结构进行修饰和改造，提高化合物的活性和选择性，降低毒性，建立构效关系，理解分子的作用模式，评估化合物的药代动力学性质，确定候选药物2.对候选药物进行开发，即按照规定要求进行较为系统的临床前研究和临床研究。
成药性 类药性质[专业相关]
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2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性
3）ADME
4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度
5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
药物的分子设计策略(3)：先导化 合物的质量与优化
专业类
1
一、概述
新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有
效、稳定和质量可控的要求。
生物学: 活性评价模型和评价方法 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结
构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drug candidate) 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov专，业2类007，6：211—219．
6
Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理 物化性质差 毒副作用大 作用机制不明确
专业类
11
4). 化学结构
一般含脂肪或芳香环数1～5个 可旋转的柔性键2~15个 氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个
偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物 化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获 得专利以保障研发药物的知识产权。
专业类
先导化合物的优化与候选药物的确定
先导化合物的优化与候选药物的确定
靶向非编码RNA（ncRNA）的制备先导化合物可以为药物开发提供更
多的有利条件，其中包括靶向ncRNA可以改善药物的活性，提高靶基因的
特异性，以及ncRNA被认为是调节关键靶标的潜在调节蛋白。
然而，目前
没有足够有效的方法来确定有效的靶向非编码RNA先导化合物和药物候选。
优化靶向非编码RNA先导化合物的方法主要集中在以下几个方面。
首先，应该利用合成化学方法优化ncRNA先导化合物的可溶性、可吸收、可
掩盖等特性，在药物发掘中起到显著作用。
其次，应该通过利用感兴趣ncRNA的结构信息来进行先导化合物设计及结构优化，以获得更高的ncRNA靶向效率和药物候选的特异性。
此外，应该利用分子模拟方法，运
用模拟软件对先导化合物的结构进行优化，根据模拟结果，可以有效地改
善ncRNA靶标特异性和药物活性。
同时，应该考虑基于抗原-抗体互作和
复合物科学的策略，改善ncRNA靶点的特异性和药物活性。
经过上述优化先导化合物的研究，可以确定药物候选。
首先，应根据
分子水平和全局水平考虑对ncRNA靶向药物的具体药理作用，并结合药物
的特异性、活性、稳定性等特性，从而确定有效的ncRNA靶向药物。
CXO行业包括CROCMOCDMO
CXO行业包括CROCMOCDMOCXO行业情况：CXO行业包括CRO/CMO/CDMO，即合同研发服务组织、合同生产业务组织、合同研发与生产业务组织，通过合同外包形式，接受制药企业或者生物科技公司委托，在药物研发过程中提供专业化研发服务，提供产品生产时所需要的工艺开发、原料药及中间体的生产、制剂生产等。
其中，CRO可以分为临床前CRO和临床CRO两大类。
临床前CRO业务主要针对药物临床前研究阶段，包括靶点确定、先导化合物的发现与优化、候选药物的确定、动物试验等。
国内从事临床前CRO 业务的A股公司有药明康德、康龙化成、量子生物、美迪西、昭衍新药等。
临床CRO主要是针对药物临床试验阶段，国内从事临床CRO 业务的A股公司包括泰格医药、博济医药等。
国内从事CDMO/CMO 业务的A股公司有药明康德、凯莱英、博腾股份等以及部分原料药企业。
CRO业务的核心产能是员工数量，CDMO/CMO业务的核心产能是固定资产数量。
CXO行业景气度持续提升，主要受益于全球新药研发投入持续高速增长、受成本等因素影响，海外研发外包需求持续向亚太地区转移、国内药事政策倒逼药企加大创新研发投入。
首先，CXO行业收入来自于药企和生物科技公司的研发支出。
过去几年，全球前30大药企研发投入持续保持在5%左右增速。
而生物科技公司的研发投入意愿主要取决于其融资情况。
17-19年，美国医疗行业投融资额分别达到177、224、198亿美元，较此前几年平均100-120亿美元有较明显的增长。
其次，CXO行业存在的价值首先就是能够帮助药企在药物研发及生产过程中降低成本，因此CXO产业链必然会逐渐向低成本地区转移。
根据弗若斯特沙利文数据，预计北美CRO全球份额将从2015年的50%降到2021年的44.8%，而亚太地区份额将从2015年的12.9%增长到2021年的19.1%。
随着国内具有本科及以上学历毕业生数量的高速增长，高学历人才数量的高速增长，预计CXO产业将受益于国内工程师红利，不断向国内转移。
以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略--于大伟
于大伟
12
除了内源性 “天然产物”，外源性天然先导化合物的优化也包括针对先导结构的官能 团的各种化学修饰。额外的化学基团引入原始的天然结构，与高分子靶标产生附加的 相互作用以提高药效。派生和取代，使原型分子更好结合靶点的直截了当的方式。电 子等排性是改善药效的另一种方式。 作为经典药物化学原则，生物电子等排性是结构优化的首要诉求。 埃博霉素B （Epothilone B）（12），是从纤维素囊菌中分离出来的一种天然微管稳定 剂。埃博霉素及其相关化合物展现出与紫杉醇（paclitaxel，1）类似的作用方式,激起了 广泛的研究兴趣。伊沙匹隆（Ixabepilone）（13），由化合物12发展而来，通过将酯 基的氧原子替换为氮原子。这一电子等排置换使化合物13比化合物12具有更好的抗酯 酶性能。在体外和体内伊沙匹隆是最有效的埃博霉素，它在2007年被FDA批准用于治 疗体外和体内治疗转移性或局部晚期乳腺癌。 此外，由于化学结构比紫杉醇简单，埃博霉素具有更好的化学修饰与优化潜力。至 2010年，已有六种埃博霉素类化合物进入了临床试验，大量的临床研究结果显示出该 类化合物有极大的药用价值。
于大伟
15
添加或改变天然分子的官能团，可以提高其与高分子靶标的相互作用并增加效能。
发现和发展嘌呤衍生物与细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK） 抑制剂，阐述了这个策略的功效。植物激素，异戊烯腺嘌呤（玉米素）和其他嘌呤衍 生物，6-二甲氨基嘌呤，是第一个被确认的弱CDK1抑制剂/细胞周期蛋白B(cyclin B)， 这引起了广泛提高药效的医药工作。 奥罗莫星（Olomoucine）（22），被认为是具有独特选择性的CDK抑制剂。然而，实 际上其抗CDKs仍然相对较弱，最好的IC50值只有微摩尔的水平。通过在分子中加入 额外的取代烷基，成功改善了药效：(R)-核抑制剂（(R)-roscovitine）（23），被证明 是强效的CDK抑制剂，目前正在临床试验治疗各种癌症。
制药行业创新药物研发与质量控制方案
制药行业创新药物研发与质量控制方案第1章创新药物研发概述 (3)1.1 药物研发的意义与挑战 (3)1.2 创新药物研发流程及关键环节 (3)第2章药物靶点的筛选与确证 (4)2.1 药物靶点的筛选方法 (4)2.1.1 文献调研 (4)2.1.2 生物信息学分析 (4)2.1.3 高通量筛选 (5)2.1.4 疾病模型研究 (5)2.2 靶点确证与评估 (5)2.2.1 靶点活性验证 (5)2.2.2 靶点选择性评估 (5)2.2.3 靶点成药性分析 (5)2.3 靶点相关生物标志物的发觉与应用 (5)2.3.1 生物标志物的筛选与验证 (5)2.3.2 生物标志物在药物研发中的应用 (5)2.3.3 生物标志物在临床诊断与治疗中的应用 (6)第3章先导化合物的设计与合成 (6)3.1 先导化合物设计策略 (6)3.1.1 计算机辅助设计 (6)3.1.2 基于靶点的先导化合物设计 (6)3.1.3 类药性先导化合物设计 (6)3.2 合成方法与工艺优化 (6)3.2.1 绿色合成方法 (6)3.2.2 工艺优化 (6)3.2.3 合成路线的设计 (6)3.3 先导化合物的筛选与评价 (7)3.3.1 筛选方法 (7)3.3.2 生物活性评价 (7)3.3.3 安全性评价 (7)第4章生物技术在药物研发中的应用 (7)4.1 基因工程技术在药物研发中的应用 (7)4.1.1 基因克隆 (7)4.1.2 基因重组 (7)4.1.3 蛋白质表达 (7)4.2 细胞培养与表达系统 (7)4.2.1 原理与分类 (8)4.2.2 应用 (8)4.3 蛋白质工程与抗体技术 (8)4.3.1 蛋白质工程 (8)4.3.2 抗体技术 (9)第5章药物分子的优化与改造 (9)5.1 药物分子优化策略 (9)5.1.1 基于结构的优化 (9)5.1.2 基于性质的优化 (9)5.1.3 基于生物信息的优化 (10)5.2 结构改造方法与应用 (10)5.2.1 基于片段的药物设计 (10)5.2.2 构象限制法 (10)5.2.3 生物电子等排体替换 (10)5.3 生物电子等排体替换与药效团融合 (11)5.3.1 生物电子等排体替换 (11)5.3.2 药效团融合 (11)第6章药理毒理学研究 (11)6.1 药理作用机制研究 (11)6.1.1 药物作用靶点的筛选与确证 (12)6.1.2 药物与靶点相互作用研究 (12)6.1.3 信号通路调控研究 (12)6.1.4 作用机制验证实验 (12)6.2 毒理学评价与安全性评估 (12)6.2.1 急性毒性评价 (12)6.2.2 亚慢性毒性评价 (12)6.2.3 慢性毒性评价 (12)6.2.4 遗传毒性、生殖毒性及致癌性评价 (12)6.3 作用靶点的验证与药物分子的优化 (12)6.3.1 作用靶点验证 (12)6.3.2 药物分子优化 (13)6.3.3 生物标志物研究 (13)第7章药物质量控制 (13)7.1 药物质量标准的制定与修订 (13)7.1.1 制定原则 (13)7.1.2 修订流程 (13)7.1.3 关键控制点 (14)7.2 药物分析方法与验证 (14)7.2.1 选择原则 (14)7.2.2 验证方法 (14)7.2.3 应用实例 (14)7.3 药物稳定性研究 (15)7.3.1 研究意义 (15)7.3.2 研究方法 (15)7.3.3 影响因素 (15)第8章制剂研究 (15)8.1 制剂设计原理与策略 (15)8.1.1 制剂设计原理 (15)8.1.2 制剂设计策略 (16)8.2 固体分散体与纳米粒制剂 (16)8.2.1 固体分散体 (16)8.2.2 纳米粒制剂 (16)8.3 靶向给药系统与缓释给药系统 (16)8.3.1 靶向给药系统 (16)8.3.2 缓释给药系统 (17)第9章药物临床试验 (17)9.1 临床试验设计与实施 (17)9.2 Ⅰ期临床试验 (17)9.3 Ⅱ/Ⅲ期临床试验与生物等效性试验 (17)9.3.1 Ⅱ期临床试验 (17)9.3.2 Ⅲ期临床试验 (17)9.3.3 生物等效性试验 (17)第10章药品注册与监管 (18)10.1 国内外药品注册流程 (18)10.1.1 国内药品注册流程 (18)10.1.2 国外药品注册流程 (18)10.2 注册申报资料要求 (18)10.2.1 药品注册申报资料的基本要求 (18)10.2.2 不同注册阶段的申报资料要求 (18)10.3 药品监管政策与法规更新 (18)10.3.1 我国药品监管政策与法规概述 (19)10.3.2 国外药品监管政策与法规更新 (19)10.3.3 我国药品监管政策与法规更新动态 (19)第1章创新药物研发概述1.1 药物研发的意义与挑战药物研发是推动医药行业发展、提高人类健康水平的重要驱动力。
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扩张血管
COOH CH3
AA
C O X -1
构
胃肠道
成
性
肾脏
酶
血小板
C O X -2
肾脏
构
细胞增殖 内皮细胞
成
诱 导
性
性
酶
炎症
酶
O O O
HO
O
O
COOH CH3
OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
OH PGE2
COOH CH3
COOH CH3
O
COOH
CH3 HO
P G I2
舒张血管，抑制血栓形成
活性空间
选择性 空间
.
药效、药代和分子结构的关系
分子的宏观性质
排泄 代谢 吸收 分布
分子的微观结构
选择性
强度
.
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度
时间
药代动力学(PK) 机体对药物的作用
效 应
时间
药代/药效模. 型
效 应
浓度
药效学(PD) 药物对机体的作用
药代、药效和给药方案的关系
血 药 浓 度
作 用 强 度
新药创制的内涵
➢ 结构 ➢ 性质 ➢ 功能
化学结构
小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物 蛋白质
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
.
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度
In Cerebro
In Silico
In Vivo
In Vitro
.
药物的可开发性
➢ 药学性质的可开发性 ➢ 药代动力学性质的可开发性 ➢ 药效学的可开发性
.
可开发性的物理化学性质
➢ 分子量 < 450 ➢ 水溶解性 > 10 μg/mL ➢ 分配系数 clog P < 3.0 ➢ 分布系数 log D < 3.0 ➢ 极性表面积：< 90 Å2 ➢ 氢键给体，氢键接受体 < 10 ➢ 电荷:不多于两个
C O X -2 诱导性和构成性酶
抑制作用 经典的非甾体抗炎药物 前列腺素
抑制作用 选 择 性 C O X -2抑 制 剂 前列腺素
收缩血管
正 常 靶 点 : 胃 , 肠 ,肾 , 血 小 板
TXA2
正常靶点:巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞 疾病靶点:炎症,关节炎,阿茨海默病
PGI2
正常机体处.于平衡状态
.
本品适度抑制
C O X -2
药学学报，2005，40: 967
佐证：非甾体抗炎药的选择性
过分抑制作用的后果
阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬
罗非 昔 布 瓦德昔布
抑 制 作 用 C O X -2
C O X -1 抑 制 作 用
C O X -1
引起胃肠道损伤
C O X -2
引起心肌梗塞或卒中
.
理想的抗炎药物--适度抑制概念
理想 的 作 用 是 适 度 抑制
不 宜过 强 的 选 择 性
C O X -1
Arg221,
Gln266),
过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临 .
床前研究。
同时优化药效/药代的策略
适
宜
的
活 性
8 6
4 5
23
1
10 11
9 7
适
理想的药物发现
宜 的
活
12
性
传统药物发现
适宜的ADME
9 10
7
8 同时优化活性和药代
5
3
6
4
12
适宜的ADME
.
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
➢抗癫痫药物ABP的研制
AstraZeneca: BMCL, 2003, 13. :2625
举例：PTP1B抑制剂
COOH O
N COOH
H 2N O
O
N H H3C S NH OO
Ki=1.7×10-8mol/L
Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093
为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220,
III期临床
批准
1
0.9
注册
价 0.8 0.7
值 0.6
贡 献 0.5 度 0.4
0.3 0.2 0.1
II期临床
I期临床 假定用于临床前和临床试验费用共900万元
药代/安全性 候选化合物 发现与优化
0
5
10
15
假定结构优化修饰200个化合物， 每个用于制备、确证、和活性评
时间.：年
价费用5000元，共100万元
选择性
O OH
N
代谢稳定性 药物代谢／. 药动学 生物转化 特异分布
药学性质 类药性 过膜性 水溶性 离解性 分配系数／分布系数
极性表面积 化学稳定性
抗炎药物COX-2抑制剂的研制
.
两种环氧合酶：COX-2和COX-1
COOH H 3C
C O X -1 构成性酶
糖 皮 质 激 素 , IL -4 , IL -1 0 , IL -1 3 抑制表达
先导化合物的优化与 候选药物的确定
.
药物设计：三个层面
应用
剂量设计
设定剂量疗程，药理学
形式
剂型设计
确定药品形式，药剂学
基础
分子设计
.
构构建建化化学学结结构构，，以药药物物化学
化学为中心
➢ 安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性
➢ 四种性质寓于药物的化学结构 之中
.
新药研究与开发的历程
.
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
➢ 长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中 PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 ➢ 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
➢ 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
➢适度选择性是非常重要的 .
环氧合酶1和2处于平衡状态
COX-1
COX-2
正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、 也不影响血栓形成. 和血管变化
毒性
最大耐受浓度
治 疗 窗 口
最低有效浓度
(ng/mL)
作用持续时间
.
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐他汀
辛伐他汀 氯吡格雷
氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是 .
患者的最佳选择
➢ 候选药物一旦确定，化合物的药学 （物理化学）性质、药代动力学性质、 药效学和安全性，乃至临床效果，皆成 定数
➢ 10％的投入，其实决定了几乎100％ 的价值和药物的命运
➢ 所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤
.
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的
➢诱导P450活化
➢为控制发作，患者服药量增加
➢不适合于长期用药
H C4H9
O
H2N O
.
结构优化找到药效与药代的交集ADMEFra bibliotek间活性空间
选择性 空间
有可能成为候选药物的空间
.
药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物
ADME空间
活性空间
选择性 空间
.
药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求
ADME空间