12 肺部给药新剂型-吸入粉雾剂

肺部给药新剂型-吸入粉雾剂陈莹，李得馨，张悦（天津天士力集团化学制药研究所，天津 300410）[摘要]对近10年中外肺部给药新剂型-吸入粉雾剂的研究应用现状、发展前景、制备工艺的关键技术进行了综述，评述了该剂型的优势，同时指出制备技术的现存问题和发展方向。

[关键词] 肺部给药；吸入粉雾剂；微粉化；吸入装置随着医药技术的发展，人们对药物的疗效有了新的认识，药物的疗效不仅与药物本身的化学结构有关，而且不同的药物剂型，不一样的给药方式对同一药物的疗效均有影响。

口服给药是大多数治疗药物的首选给药方式，但是，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等，随着生物技术的进展，越来越多的生化药物和基因药物（蛋白质和多肽类药物）被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不宜口服给药，而多采用注射给药，但此种给药方式价格昂贵，患者的依从性差，难以进行长期治疗。

为此，世界各地的药学工作者均致力于寻找多肽类药物的非注射给药途径。

在80年代末、90年代初，肺部给药途径成为研究热点，并开发出近十种起全身作用的经鼻给药制剂，例如降钙素和那法瑞林等，这些制剂均为溶液型喷雾剂，采用单（双）剂量和多剂量手动喷雾泵，但鼻腔用溶液喷雾剂存在以下一些缺点：（1）药物以液体形式存在，稳定性差，泵阀门系统与药物可能存在吸附等理化反应，泵与药液分别包装，于使用前将手动泵装上，且在开启后应于一定时间内用完（2周）。

（2）多剂量喷雾剂，使用前应进行预喷，且最后有一定残留剂量，易造成浪费。

而单剂量喷雾剂价格昂贵，国内市场难以承受。

为克服溶液剂的缺点，国外给药装置开发厂家（德国的Pfeiffer和法国的Valois）于1999年向各国药研开发人员推出了粉末单剂量给药装置，尤其是德国Pfeiffer公司的装置，药物以粉末状主动吸入，更易分布于吸收部位，且装置结构简单，使用方便，价格亦较为低廉。

药物的稳定性也较好。

吸入粉雾剂作为多肽和蛋白质类药物新的给药途径，可以避免药物的首过效应，是解决胃肠道给药后生物利用度低的重要高新技术。

1. 吸入粉雾剂的概念及分类吸入粉雾剂（aerosol of micropowders for inspiration）主要指微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部，发挥全身或局部作用的一种给药系统[1]。

根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用（肺吸入）粉雾剂。

2. 吸入粉雾剂的发展及应用吸入粉雾剂最早应用于治疗哮喘和其他呼吸道阻塞疾病，随着科研的不断深入上市品种由色甘酸钠等哮喘治疗药物向抗生素（妥布霉素）、生化药物（胰岛素、降钙素）及基因药物（DNase）发展，并有多种复方品种（丙酸信氯米松和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂）上市，出现了无载体粉雾剂[2]，还有将药物制成脂质体后吸入给药的研究报道[3]。

在过去的10多年里，吸入粉雾剂广泛用于肺部及呼吸道疾病的治疗，采用吸入粉雾剂给药治疗可成功取代压力式定量吸入气雾剂。

3. 吸入粉雾剂的优势粉雾剂通过肺部吸收起效，具有以下优点：①无胃肠道降解作用；②无肝脏首过效应；③药物吸收迅速，给药后起效快；④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小[4]。

与气雾剂相比，粉雾剂最大的优点在于使用时，病人的气流是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，此特点使得粉雾剂越来越受到欢迎和普及,为比较特布他林吸入粉雾剂和压力定量气雾剂疗效的差异，Borgstrom等，用同位素标记特布他林，考察其临床疗效与粒子沉积的关系，发现有吸入粉雾剂中有14．2％的剂量到达肺部，药物在肺部沉积量及肺功能改善情况与压力定量气雾剂相同[5]。

4. 吸入粉雾剂的制备工艺研究4.1药物载体吸入粉雾剂中的载体要求是无毒、惰性、能为人体所接受的非活性物质，可以分为可生物降解的载体和吸收促进剂、酶抑制剂、分散剂、润滑剂及抗静电剂等附加剂。

乳糖是FDA唯一批准的辅料且是使用最多的载体[6-14]，另外蛋白稳定剂[11，15]如海藻糖、蔗糖及甘露醇等，肺部内源性物质如白蛋白等，γ—环糊精和二甲基-β-环糊精均具有良好的粉末特性和较低的毒性，也可用作粉雾剂的载体[16]。

不同的药物和制备工艺，使用的载体不尽相同，应根据药物的性质、载药量及载体本身的性质选择。

同一种载体如乳糖，来源不同其效果不同。

Vanderbist等[6]采用α-乳糖、喷雾干燥乳糖及滚筒干燥无水乳糖分别制成Nacystelyn的吸入粉雾剂，并进行了体外药物沉积实验。

结果表明，表面粗糙的滚筒干燥无水乳糖具有最佳的表面性质；同时，63～100、90～125、100～160μm的滚筒干燥无水乳糖中，100～160μm的药物沉积量最大，而乳糖的排出量和肺沉积量则最少，减少了乳糖对肺部的可能损害。

C1arke[10]等报道减小乳糖粒径及优化乳糖与药物的高切变力混合过程，有利于提高药物的肺部沉积。

4.2 药物和载体的微粉化不同药物应用于人体，剂量、载体各不相同，药物微粉化技术也会有所不同。

肺的生理结构要求药物的粒子非常细微，且能渗透到肺的周边，一般认为理想的药物粒径为0.5～7μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出。

因此制备适宜的可供吸入的药物及载体微粒是吸入粉雾剂制剂工艺的关键。

常用的微粉化方法如下：4.2.1机械粉碎法传统的方法是采用球磨机、胶体磨、气流式粉碎机等对药物及载体进行粉碎。

这种粉碎方法对药物微粒的大小、形状及形态等性状指标不能有效的进行控制，剧烈的粉碎作用还可能会使药物发生不利的物理化学性质的改变。

特别是在断裂的晶体表面可能产生不定型化。

另外粉碎作用还可产生静电，导致药物微粉粘性增强，流动性差，影响药物从干粉吸入器中释放后的再分散。

药物经微粉化后，具有较高的表面自由能，粉粒易聚集成团。

因此在处方设计中需要加入载体物质以改善粉末的流动性，以便在机械自动填充时剂量准确。

采用机械粉碎法进行微粉化处理，仅是“拆开”结晶与结晶之间的联结，且2～3μm是该法的粉碎极限，而且微粉外形不规则。

4.2.2超临界流体技术超临界流体技术的原理是采用超临界CO作为抗溶剂，利用溶液中的溶质不2溶解于抗溶剂，而抗溶剂又与溶液中的溶剂互溶而膨胀这一特性，含药的超临界溶液通过快速膨胀，使溶液达到雾化、过饱和而再结晶，产生纳米微粒。

采用超临界流体技术制成粒子在形态、粒子大小分布及外形等方面更具有均一性而且微粒相互静电作用较小，使粉末更易于流动和再分散。

Hart wig等[17]将布地奈德溶于有机溶剂制成溶液，将该溶液喷入超临界流体中形成结晶，并回收溶剂。

试验结果表明，采用不同的超临界结晶工艺条件对药物微粒的大小分布无影响，各批之间的粒子形态无差别，但各批样品之间以及与研磨法制成的布地奈德微粒相比，微粒的空气动力学性质差异明显尽管其它的物理化学参数相似。

Yeo等[18]将胰岛素配制成二甲亚砜溶液，并使该溶液在连续的超临界二氧化碳气流下喷入结晶皿中，由此形成的胰岛素颗粒粒径有90％小于4μm，10％小于1μm，且这一过程能保持大分子的生物活性。

4.2.3喷雾干燥法喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的良好方法。

喷雾干燥的原理是将被干燥的液体物料，经喷雾嘴喷成细小雾滴，使总面积增至极大，当与干燥介质热空气相遇时进行热交换，快速完成水分的蒸发，物料干燥成为粉状或颗粒状。

干燥过程中吸收热量，因此适用于一些不耐热药液的干燥。

喷雾干燥的缺点是干燥室的体积比较大，能量消耗较大。

熊莲洁[19]等将鲑降钙素加入甘露醇与L—亮氨酸或甘露醇与乳糖的混合溶液中，经过滤后再进行喷雾干燥即制得鲑降钙素吸人粉雾剂。

测定结果表明：平均粒径为1．67μm，有90．99％的粒子小于4．9μm，96．48％的粒子小于6．58μm，符合吸入粉雾剂对粒径的要求。

同时试验结果提示在混合物的喷雾干燥产品中可能会有部分的无定形物质生成。

据文献[20]报道：无定形的药物载体可增加药物的稳定性，同时也利于药物通过吸入器有效地进入肺部而吸收入血液。

4.3 影响粉末流动性的因素良好的流动性有利于粉末的“雾化”，和工业化生产。

物质本身的特性如粒子大小、孔隙率、密度、性态等都是影响流动性的因素。

影响粉末流动性的原因，归纳起来有以下几方面[21]：(1)形态不规则粒子间的剪切力；(2)粒子间作相对运动时产生的摩擦力；(3)粒子间因摩擦等而产生静电荷，不同电荷的粒子间的吸引力；(4)粒子表面吸附着一层水，因此有表面张力及毛细管引力；(5)粒子间的距离近时的分子间引力(范德华力)。

粒径大致相等但形状不同的粉末也具有不同的流速，球形粒子的流动性最好，片状或枝状的粒子流动性差。

Cassidy等[22]研究了不同浓度的乳糖溶液经喷雾干燥后，乳糖颗粒所带静电的情况。

随着喷雾干燥溶液的浓度由10％增至50％，乳糖颗粒表面电荷，经两种测量方法，荷质比分别由-20．8降至-1．3和-54．9降至-4．1，粘附作用也相应地降低。

Bennett 等[23]在乳糖载体中加入极细颗粒，以改善吸入粉末的静电性，结果发现混合物所带电荷随极细粉末比例增加而下降。

此外，潮湿的环境可能影响粉末的流动性，含水量增加，粉粒间的毛细管力随之增大[24]，粉末聚集粘连，不易分散；大粒径、多孔隙的超轻粒子因其较低的密度和多孔结构而具有较好的气流顺应性和体内沉积性能[25-26]。

Maa等[27]研究了喷雾干燥及后来的加工、贮存条件对粉末中残留水分的影响。

只要加工及贮存过程中空气相对湿度低于50％，粉末就可保持良好的物理化学性质。

如果在更干燥的环境下贮存，粉末中蛋白质的稳定性会更好。

因此，如果粉末存在吸湿性，在生产和贮存过程中，要严格控制环境的湿度。

4.4 吸入粉雾剂的吸入装置吸入粉雾剂的疗效与给药装置密切相关，开发一种新型吸入粉雾剂，往往要考虑粉末药物吸入装置的开发，需长期给药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。

近20年来，吸入装置一直是吸入粉雾剂开发的重点之一，随着科技的不断进步，给药装置的品种也在不断增多[28-30]，如Rota haler（硬胶囊型）、Diskus和Spiros（含发泡剂的多剂量装置）、和Turbuhaler、Orion inhaler 、easyhaler（贮库型装置）。