药动第十章多剂量给药
第十讲 多剂量给药
第十章 多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药 一）多剂量函数第一次给药 （X 1）max =X 0当给药时间间隔为τ时 （X 1）min =X 0e -kτ 第二次给药时（X 2）max =（X 1）min +X 0= X 0e -kτ+ X 0= X 0（1+e -kτ） （X 2）min = (X 2)max e -kτ= X 0（1+e -kτ）e -kτ第三次给药时（X 3）max = X 0（1+e -kτ）e -kτ+X 0 = X 0 (e -kτ+ e -2kτ+1) = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）（X 3）min = (X 3)max e -kτ= X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）e -kτ 第n 次给药（X n ）max = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）（X n ）min = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）e -kτtC (u g /m l )单室模型n 次给药C-t 曲线(C 1)max(C 1)maxss C m axssC min我们看1、e -kτ、 e -2kτ、…、e -（n-1）kτ是一组公比为e -kτ的等比数列，其首项为1，第n 项为e -（n-1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
第十章-多剂量给药
f ss
AUC0 AUC AUC
AUC0t AUC
例：已知某药注射剂量为0.5克，Vd为 128升，半衰期为3.5小时，有效浓度
为1.6ug/ml，试确定给药间隔τ。
例：某抗生素在体内为单室模型， 在多次用药过程中，要求该病人 的 血 药 浓 度 高 于 25μg/ml ， 而 不 超过50μg/ml，问（1）每隔6h静 注250mg是否合理？（2）若每次 仍静注250mg，则给药间隔如何选 择？
二．间歇静脉滴注 (单室模型)
重要意义: ①静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度
P243 (10-39) (10-40) (10-41) (10-42)
②稳态时滴注过程与停止静脉滴注过程的血药浓度 滴注过程中CSS ; 停止静脉滴注后CSS`
(10-48) 求给药时间间隔
三．血管外给药 (单室模型)
如果第二次给药间隔长于上次药物消除所需 要的时间(＞7 T1/2)，药物将不会累积。
稳态时，每个给药时间间隔任意时间的血药 浓度是相等的。
2
药 物 浓 度
1
Css.max
Css.min 稳态浓度
波波动度动度
0
0
1
2
3
4
5
6
7
图2－10 多次给药的时-量曲线 （Css.max，峰浓度,Css.min，谷浓度
– 基本假设：
药物按一级动力学消除 单次（首次）给药后的药物动力学
不因以后的多次给药而改变。
一．静脉注射(单室模型)
血药浓度和时间的关系：
1）理论分析(多剂量函数通式)
多剂量函数 = r =(1-e-nkτ )/( 1-e-kτ )
τ为给药间隔
第十章 多剂量给药
1 Cn = C0
1
e nk e k e
kt
多剂量给药稳态血药浓度
按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着 给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时， 血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时， 药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的 血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateau level），记为Css。
所以 n = 3.32t1/ 2 lg(1 0.99) = 6.645t1/ 2
答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达 到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。
(二)单室模型间歇静脉滴注给药
(二)单室模型间歇静脉滴注给药
（一）间歇静脉滴注给药的特点
• 每次固定滴注时间T，然后停止滴注τ-T 时间，给 药间隔时间为τ，如此反复进行。
当时间t=0时，体内最大药量为：
( X 3 ) max = X 0 (ek+ e 2 k ) + X 0 = X 0 (1 + e k+ e 2 k)
当时间t=τ时（即经过第三个给药周
期），体内最小药量为：
( X 3 ) min = X 0 (1 + e k + e 2 k ) e k = X 0 ( e k + e 2 k + e 3 k )
令 r =1+e k+e 2k+......+ e (n 1)k a
上式两边同时乘以e-kτ得：
r.e k=e
k +e2k
+.....+e(n +1)k e
nk
b
将上述两式相减后，再整理得单室模型多 剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：
第十章 多剂量给药
∫
τ
0
Cssdt = ∫ Cdt
0
∞
公式推导： 公式推导：
X0 C= ss VKτ
如何用单剂量的研究来预测相同剂量多剂量给 药后的平均稳定浓度。 药后的平均稳定浓度。 1）从单剂量给药后求出 、K值，代入公 从单剂量给药后求出V、 值 从单剂量给药后求出
nKτ nKaτ
Ka FX 0 1 e 1 e Kaτ Kτ ( = e e ) Kaτ Kτ Ka K V 1 e 1 e
稳态时， 稳态时，
t →∞a FX0 1 Kt 1 Kat Css = ( Kτ e Kaτ e ) Ka K V 1e 1e
1 1 αt βt Css = A e +B e ατ βτ 1 e 1 e 1 1 (Css )max = A +B ατ βτ 1 e 1 e
1 1 ατ βτ (Css )min = A e +B e ατ βτ 1 e 1 e
血管外给药
1 e 1 e 1 e Kat αt βt Cn = L e +M e +N e Kaτ ατ βτ 1 e 1 e 1 e (Cn )max = (Cn )min =
2
Css.max 药 物 浓 度
波动度 波动度
Css.min
1
稳态浓度
0 0 1 2 3 4 5 6 7
多次给药的时Css.max，峰浓度,Css.min ,Css.min， 图2－10 多次给药的时-量曲线 （Css.max，峰浓度,Css.min，谷浓度
– 基本假设： 基本假设：
药物按一级动力学消除 单次（首次）给药后的药物动力学 不因以后的多次给药而改变。
Css
∫ =
第10章多剂量给药
)
稳态最小血药浓度
药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当
t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓度。
用
C ss min
表示。
C ss min
V
x0 (1 ek
)
ek
坪幅
坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓
度与稳态最小浓度的差值。
C ss max
C ss min
V
X0 (1 ek
)
V
X0 (1 ek
lg[
ka (1 ek k(1 eka
) )
]
公式
求峰浓度
tmax
1 ka
k
ln
[kka(1(1eekak
) )
]
代
入
得：
Css
V
ka Fx0 (ka k
)
( 1
1 ek
ekt
1 1 eka
ekat )
C ss max
ka Fx0 V (ka k)
e ktmax
( 1
e
k
e k a t max 1 eka )
为1.0h，k为0.1h-1，V为30 L，F为1，若每隔8h口服
给药0.5g，求第7次口服给药后3h的血药浓度是多少？
解：
因为
Cn
V
ka Fx0 (ka k
)
(11eenkk
ekt
1 enka 1 eka
ekat )
所以 Cn
11 500 1 e70.18 30(1 0.1) ( 1 e0.18
n
2.303 k
lg(1
f ss (n) )
即
n 3.32t1 2 lg(1 fss(n) )
第十章-多剂量给药
1.Cssmin/(C1)min 2.
单室 重复 （静注/血管外）给药
R=1/(1-e-kτ) ①
3. Cssmax/(C1)max 4. 平均稳态药物量/剂量
=1.44 t1/2/ τ ②
τ小,R大;
t1/2大, R小
二、 重复给药血药浓度波动程度
了解血药浓度波动情况,对设计合理的给药方案重要
= X0*1.44*(T1/2/τ)/V
平均稳态血药浓度-------正比：给药剂量 半衰期/给药间隔时间
反比：给药间隔时间
例：已知某单室模型注射剂剂量为0.3g，表现分 布容积为115升。 t1/2=9.5小时，最佳治疗浓度 1.6ug/ml，试计算其给药周期，即多长时间给药 一次？
Css
Css
0 Cssdt
Css特征：
平均稳态血药浓度既不是（Css）max与（Cs）s min的算术
平均值，也不是其几何平均值。平均血药浓度等于： 稳态时，给药间隔时间乘以血药浓度一时间曲线下面
积。假如从简单的几何学考虑，那么仅代表（Css）max 及（Css）min之间的某一血药浓度值。
– 基本假设：
药物按一级动力学消除 单次（首次）给药后的药物动力学
不因以后的多次给药而改变。
一．静脉注射(单室模型)
血药浓度和时间的关系：
1）理论分析(多剂量函数通式)
多剂量函数 = r =(1-e-nkτ )/( 1-e-kτ )
τ为给药间隔
n次静注
2）重复给药血药浓度与时间关系
Xn
Css
波动指数FI
FI （Css )max （Css )min C ss
我国对缓释制剂给药规定FICh
第十讲多剂量给药
第十章多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药一）多剂量函数C SSC max(C l)maxt单室模型n次给药C-t曲线第一次给药(X I) max=X 0当给药时间间隔为T时(X i) min=X o e"T第二次给药时(X2 ) max= (X i ) min+X o=X o e-k+ X o= X o (1+e-k T)(X2) min= (X2)max 吐X o ( 1+尹) 尹第三次给药时(X3 ) max= X0 ( 1+尹)寸袄0-k T-2 k T=X o (e + e +1)-k T-2k T=X o (1+e + e )-k T-k T -2k T、 -k T(X3 ) min= (X3)max e = X o (1+e + e ) e第n次给药-k T -2k T- (n-1) k T(X n) max= X o (1+e + e + …+e、-k-k T -2k T- (n-1) k T(X n) min= X o (1+e + e + …+e ) e我们看1、尹、严为1,第n 项为,n-1）k、、根据等比数列前e -（n-1）k、是一组公比为e -kT 的等比数列，其首项 n 和的公式则有：1 e k e-2-ke -(n-1)k -(n -1)k. -k -nk. 1 - e e 1 - e -k-k.1 - e1- e(X n )max(X n )max1-e -nkXo 厂厂1 - e V e -nk 1 - e1 - e -nk - 式中W 就是多剂量函数，用 ）多剂量给药血药浓度与时间的关系 r 表示，n 为给药次数，T 为给药周期。
第十讲多剂量给药
第十章 多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的， 也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药， 是指按一定剂量、一定给药间隔、 多次重复给药， 才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测， 可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药 一）多剂量函数C max ss)lm/gssu(C minC(C 1)max(C 1) maxt单室模型 n 次给药 C-t 曲线第一次给药（X =X1）max0当给药时间间隔为 τ时（ X 1）min =X 0e -k τ第二次给药时 （X =（X 1 ）min +X2 ）max-k τ-k τ= X 0e + X 0= X 0（1+e ）-k τ-k τ -k τ（X 2 ）min = (X 2)max e = X 0（1+e ）e 第三次给药时3 ）max -k τ -k τ 0（X 0（1+e ） e +X= X-k τ -2k τ= X 0 (e + e +1)-k τ-2k τ= X 0（1+e + e ）3） min3max-k τ-k τ -2k τ-k τ（X) e = X 0（1+e+ e ）e= (X第 n 次给药n ）max -k τ -2k τ⋯ -（ n-1） k τ（ X0（ 1+e+ e+e ）= X+-k τ -2k τ-（ n-1） k τ -k τ（ X ）= X （1+e + e +⋯ +e）e-k τ-2k τ -（n-1 ）k τ-k τ我们看 1、e、 e、⋯、 e 是一组公比为 e 的等比数列，其首项-（ n-1） k τ为 1，第 n 项为 e，根据等比数列前1 e-ke- 2-ke -(n-1)k∴(X n )maxX 0 1 e -nk1 e -k-nk(X n )maxX 0 1 e-ke - k1 e1 e -nk式中1 e-k 就是多剂量函数，用二）多剂量给药血药浓度与时间的关系n 和的公式则有：1 e -(n -1)k e -k1 e -nk 1 e-k1 e - kr 表示， n 为给药次数， τ为给药周期。
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说明以复习课本为主。
考试题型是名词解释、判断题、填空题、选择题、简答题、计算题。
•第十章多剂量给药一、名词解释1、稳态血药浓度：按一定给药剂量、一定给药间隔时间，多次重复给药，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加。
但增加的速度不断减慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平。
此时若继续给药，血药浓度在稳态水平上下波动，随每次给药作周期性变化。
此时药物进入体内的速率等于从体内消除的速率。
这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度，记作Css。
2、平均稳态血药浓度：多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0→τ），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商称为平均稳态血药浓度。
3、坪幅：坪浓度的波动幅度。
4、达坪分数：对于血管外重复给药，达坪分数可用第n次给药的血药浓度与平均稳态血药浓度的比值计算。
5、蓄积系数：蓄积程度用蓄积系数来表示。
蓄积系数又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R表示。
6、波动度：稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与平均稳态血药浓度的比值，用DF表示。
二、单选题1、重复给药的血药浓度-时间关系式的推导前提是A单室模型 B双室模型 C静脉注射给药D等剂量，等间隔 E血管内给药2、以下关于稳态血药浓度的叙述，正确的是A达到稳态后，血药浓度始终维持在一个恒定值B平均稳态血药浓度是稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的算术平均值C平均稳态血药浓度在数值上更接近稳态最小血药浓度D增加给药频率，稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的差值减少E半衰期越长，稳态血药浓度越小三、多选题1、以下关于重复给药的叙述中，错误的是A累计总是发生的B达到稳态血药浓度的时间取决于给药频率C静脉给药达到稳态时，一个给药间隔失去的药量等于静注维持剂量D口服给药达到稳态时，一个给药间隔失去的药量等于口服维持剂量E间歇静脉滴注给药时，每次滴注时血药浓度升高，停止滴注后血药浓度逐渐下降2、应用叠加法原理预测重复给药的前提是A一次给药能够得到比较完整的动力学参数B给药时间和剂量相同C每次剂量的动力学性质各自独立D符合线性药物动力学性质E每个给药间隔内药物吸收的速度与程度可以不同3、下列哪些参数可用于评价缓控释制剂的质量A血药波动程度B根据药-时曲线求得的吸收半衰期C根据药-时曲线求得的末端消除半衰期DAUCE给药剂量四、问答题1、多剂量静脉注射给药与血管外给药稳态最大血药浓度各有何特点？为什么？2、稳态血药浓度、平均稳态血药浓度在临床给药方案设计中有何意义？3、什么是达坪分数？静脉注射给药达坪分数与血管外给药达坪分数求算公式有何不同？为什么？4、什么是蓄积系数？静脉注射给药与血管外给药蓄积系数求算公式有何不同？为什么？5、叠加法预测多剂量给药血药浓度的原理何特点是什么？6、多剂量静脉注射给药与血管外给药平均稳态血药浓度求算公式有何不同？为什么？7、描述血药浓度波动程度的参数有哪些？在评价缓控释制剂研究中有何意义？8、什么是负荷剂量？单室模型静脉注射给药与血管外给药负荷剂量求算有何不同？9、已知氨苄青霉素胶囊剂F为0.5，吸收半衰期为0.25h，消除半衰期为1.2h，V为10L，若每隔6h口服给药500mg，试求多剂量给药从开始给药治疗38h的血药浓度？（Cn=10.269μg/mL）10．已知某药物t1/2为10h，V为0.5L/kg，临床安全有效治疗浓度为10mg/L~ 20mg/L，某患者体重为60kg，先静脉注射给药使血药浓度达到10 mg/L，再静脉滴注2h，使血药浓度升至20 mg/L，求①静脉注射给药剂量X0=？②静脉滴注速度k0=？③每次静脉滴注2h，要想使血药浓度维持在10mg/L~20mg/L之间，静脉滴注间隔时间τ=？（x0=300mg；k0=181.4 mg/h；τ=12h）第十一章非线性药物动力学一、问答题1. 何为非线性药物动力学？非线性药物动力学与线性药物动力学有何区别？2. 写出非线性消除过程Michaelis-Menten方程，说明非线性消除速度随血药浓度的变化情况以及V m、K m的意义。
3. 药物吸收、分布及消除中哪些过程应考虑“容量限制”、“可饱和”或“剂量依从性”因素？4. 试分析非线性药物动力学半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、总体清除率及稳态血药浓度与剂量的关系。
习题答案:一、问答题1. 有些药物的吸收、分布和体内消除过程，并不符合线性药物动力学的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比。
在线性药物动力学中，药物的生物半衰期、消除速度常数及清除率与剂量无关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比关系，当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变等。
而非线性药物动力学则表现为血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比，药物动力学参数如生物半衰期、清除率等表现为剂量依赖性。
2. Michaelis-Menten方程：，该式中，为药物在t时间的下降速率，表示消除速率的大小；为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；为Michaelis 常数，简称米-曼常数，是指药物在体内的消除速度为的一半时的血药浓度，即当时，。
非线性消除速度随血药浓度的变化情况：（1）当C<<Km ，表明血药浓度消除速度与血药浓度一次方成正比，相当于线性一级动力学特征，其消除速度常数（k）等于Vm/Km。
（2）当C>>Km时，，这种情况下，消除过程达到饱和，消除速度接近一恒定值，消除速度与血药浓度无关。
（3）当血药浓度介于两种极端情况之间时，消除为混合的非线性过程。
3. 一些药物表现为非线性动力学特征主要是由于药物吸收、分布及消除中涉及容量限制的可饱和体内过程，具体有：主动吸收过程；可饱和的肠代谢过程；可饱和的肝首过代谢；可饱和的胃肠道分解；可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；可饱和的出入组织转运；肾小管的主动分泌和主动重吸收；胆汁分泌；肠肝循环；酶诱导；可饱和的肝代谢过程等。
4. 非线性药物动力学生物半衰期为，半衰期随血药浓度或给药剂量的不同而变化。
当C<<Km，即血药浓度下降到很低时，，血药浓度或剂量对生物半衰期影响不明显，表现为线性动力学特征，t1/2与血药浓度无关；当C>>Km，即血药浓度较高时，，表明生物半衰期随血药浓度或剂量的增加而延长。
血药浓度-时间曲线下面积为，表明AUC与剂量不成正比关系。
当X0 /(2V) <<K m，即剂量较低时，则，AUC与剂量成正比，相当于线性一级消除过程；当C/(2V)>>Km，即剂量较大时，则，表明AUC与剂量的平方成正比，此时，剂量的少量增加，会引起AUC较大的增加。
总体清除率，可以看出总体消除率随血药浓度的增高而变慢。
当C<<Km，即血药浓度较低时，，总体清除率与血药浓度无关，相当于线性动力学药物总体清除率；当C>> Km，即血药浓度较高时，，总体清除率与血药浓度与反比，血药浓度增大一倍，而总体清除率减少至原来的一半。
稳态血药浓度，当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。
第十三章临床给药方案设计与治疗药物监测1．何谓药物治疗指数？2．治疗药物监测的目的是什么？哪些情况下需要进行血药浓度监测？3．已知某药物为40μg/mL，F为0.375，CL为87.5mL/h，τ为6h，求给药剂量x0=？（56mg）4．已知某药物t1/2为7h，V为1.8L/kg，患者体重为70kg，静脉注射给药剂量为300mg，要使≤5.30μg/mL，≥2.9μg/mL，求给药周期τ=？（6h）5．已知某药物ka为1.0h-1，k为0.1h-1，V为10L，为2.2μg/mL，F为0.8，τ为8h。
求x0=？（30.3mg）6．已知某药物ka为0.8h-1，k为0.07h-1，若每天口服给药4次，求服药1天或2天时，达坪分数是多少？（79.58%；96.19%）7．已知某药物ka为0.7h-1，k为0.08h-1，若每天口服给药3次，每次剂量为0.25g，求蓄积系数与负荷剂量？（2.213；0.53g）8．已知杜布霉素t1/2为2.15h，V为17.6L，临床治疗烧伤病人在0.5h静脉滴注80mg，欲使维持在8μg/mL，为1.4μg/mL求最佳给药周期与最佳滴注速度？（6h，260mg/h）9．已知某抗生素 t1/2为3.7h，为3mg/L，V为1.8L/kg，若患者体重为60kg，每8h静脉注射给药1次，求①维持剂量？②负荷剂量？③ =？④ =？（162.6mg，209.4mg，13.4mg/L，6.96mg/L）第十三章临床给药方案设计与治疗药物监测名词解释1、负荷剂量2、药物治疗指数3、抗菌药后效应4、治疗药物监测单选题1、对于肾功能衰退患者，用药时主要考虑A药物经肾脏的转运B药物在肝脏的代谢C药物在胃肠的吸收D药物与血浆蛋白的结合率E个体差异2、新生儿的药物半衰期延长是因为A酶系统发育不完全B蛋白结合率较高C微粒体酶的诱导作用D药物吸收完全E通常药物以静脉注射给药3、药物的作用强度主要取决于A药物在血液中的浓度B药物与血浆蛋白的结合率C药物排泄的速率D药物在靶器官的浓度E以上都对4、当可被肝药酶代谢的药物与酶抑制剂合用时比单独应用的效应A无效 B减弱 C不变 D增强E相反5、应用双香豆素治疗血栓时合用苯巴比妥，使凝血酶原时间比未加苯巴比妥时缩短，这是因为A苯巴比妥抑制凝血酶B患者对双香豆素产生了耐药性C苯巴比妥对抗双香豆素的作用D苯巴比妥抗血小板聚集E苯巴比妥诱导肝药酶使双香豆素代谢加速多选题1、药物与血浆蛋白结合A有利于药物进一步吸收B有利于药物从肾脏排泄C加快药物发生作用D血浆蛋白量低者容易发生药物中毒E两种蛋白结合率高的药物易发生竞争置换现象2、在TDM对个体化用药方案进行调查时，需要考虑A清楚速率常数 B血药浓度 C最小有效浓度D最小中毒浓度 E肝肾功能3、研究TDM的临床意义有A监督临床用药B确定患者是否按医嘱服药C研究治疗无效的原因D研究药物在体内的代谢变化E研究合并用药的影响。