多剂量给药药物动力学
Cn
X0 Vd
1 e nkelt 1 e kelt
e kel t
X n,max
1 e nkelt X 0 1 e kelt
X n,min
X0
1 e nkelt 1 e kelt
e kel t
Cn,max
X0 Vd
1 e nkelt 1 e kelt
多剂量函数 达稳态后血药浓度 或稳态血浓
enkelt 0, 1 enkelt 1
Cn → Css, steady-state levels
C ss
X0 Vd
1
1 e
kel
t
e kel t
C ss max
X0 Vd
1
1 e kel t
C ss min
X0 Vd
1
LOGO
6
……
X X e 1,max
0kel t 0
X1,min
X ekelt 0
X 2,max
X (e0kelt 0
ekelt )
X 2,min X 0 (ekelt e2kelt )
X 3,max
X (e0kelt 0
ekelt
e2kelt )
3
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能达到持续药理作用的给药方式： • 静脉滴注 — 调控 k0
• 多剂量给药方案a multiple-dosing regimen
— 选择 (i)给药剂量(a fixed dose), 与 (ii) 给药频率 (the time interval between doses, t)
X0
X0
start at
t
t= 0
X0
X0
2t
3t
time
4
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11-2 多剂量给药的动力学研究 线性动力学
重叠原理Principle of superposition
—— 假设在连续用药时前次的用药对以后给药后的药 物动力学不产生
1. 多次静脉注射的动力学
a single iv bolus injection of one-compartment drug
Chapter 11 多剂量给药药物动力学
• 11-1 简介 • 11-2 多剂量给药的动力学研究 • 11-3多剂量给药后稳态血药浓度的表征 • 11-4多剂量给药后药物体内的累积 • 10-5 首剂量和维持剂量
LOGO
1
11-1简介 (理想)血药浓度
vs. 疗效
一次用药 (iv, po, im)
... enkelt )
X n,min
X (e0kelt 0
e1kelt
e2kelt ... e(n1)kelt )ekelt
Xn
X (e 0kelt 0
e 1kelt
e 2kel t
... e (n1)kelt )e kelt
体内药量最大值 X0
X
X e kelt 0
5
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multiple iv bolus injection
1st dose
X e kelt 0
体内药量最大值 X0
体内药量最小值
X e kel t 0
2nd dose
( X 0e kelt X 0 )e kelt
体内药量最大值
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7
等比级数
e e e ... e -0kelt
kel t
2kel t
(n1)kel t
1 e nkelt 1 e kelt
X C Vd
因此, 在第 n次 t中
Xn
X0
1 e nkelt 1 e kelt
e kel t
X Vd C
Average range of therapeutic drug level
0.8 – 2.0 ng/ml
2 - 10 mg/ml
1 – 4 mg/ml
0.4 – 1.4 mEq/L
10 – 20 mg/ml
10 – 30 mg/ml
4 – 8 mg/ml
3 – 6 mg/ml
10 – 20 mg/ml
X 3,min
X (e e kelt 0
2kel t
e3kelt )
等比级数
nth dose
X n,max
X (e0kelt 0
ekel t
e 2kel t
...
e ) (n1)kelt
X n,min
X (e e kelt 0
2kel t
e3kelt
Cn,min
X0 Vd
1 enkelt 1 ekelt
e kel t
kel (t1/2)
t
n
X0
Vd
8
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Cn,max Cn,min
9
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(1)
Sn
1 e nkelt 1 e kelt
(2)
C e n,max
kel t
C n ,min
(3) n , nt
1 e
kel
t
e kel t
10
rate of output = rate of input
X0 t
CL
C
ss avg
ss
C max
kel t
C e ss
min
LOGO
(4)
C ss max
• 由ADME决定的血药浓度 • 药理作用与有限的作用时间
在许多疾病的临床治标中，为有满意的(最大的)临床效果， 需要：
⑴ 仅可能长的作用时间；
⑵ 在不产生过大的血药浓度波动或药物累积的前提下， 血药浓度超过最小有效血药浓度或维持治疗血药浓度之内
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2
抗生素
强心剂如 digoxin 抗癫痫药物如 phenytoin 激素
— 超过最小有效血药浓度
— 狭窄的有效血药 浓度范围
Table 11-1. Normal ห้องสมุดไป่ตู้ange of the therapeutic levels of some drugs
Drugs
Digoxin Gentamicin Lidocaine Lithium Phenytoin Phenobarbitol Procainamide Quinidine Theophylline
X e kel t 0
X0
体内药量最小值 ( X 0ekelt X 0 )ekelt
3rd dose
( X 0ekelt X 0 )e kelt X 0 e kelt
体内药量最大值 ( X 0ekelt X 0 )ekelt X 0
体内药量最小值 ( X 0ekelt X 0 )ekelt X 0 ekelt
第十讲 多剂量给药
第十章 多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药 一）多剂量函数第一次给药 （X 1）max =X 0当给药时间间隔为τ时 （X 1）min =X 0e -kτ 第二次给药时（X 2）max =（X 1）min +X 0= X 0e -kτ+ X 0= X 0（1+e -kτ） （X 2）min = (X 2)max e -kτ= X 0（1+e -kτ）e -kτ第三次给药时（X 3）max = X 0（1+e -kτ）e -kτ+X 0 = X 0 (e -kτ+ e -2kτ+1) = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）（X 3）min = (X 3)max e -kτ= X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）e -kτ 第n 次给药（X n ）max = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）（X n ）min = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）e -kτtC (u g /m l )单室模型n 次给药C-t 曲线(C 1)max(C 1)maxss C m axssC min我们看1、e -kτ、 e -2kτ、…、e -（n-1）kτ是一组公比为e -kτ的等比数列，其首项为1，第n 项为e -（n-1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
第十讲多剂量给药
第十章多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药一）多剂量函数ss单室模型n次给药曲线第一次给药（X1）0当给药时间间隔为τ时（X1）0τ第二次给药时（X2）（X1）0= X0τ+ X0= X0（1τ）（X2）(X2) τ= X0（1τ）τ第三次给药时（X3）X0（1τ）τ0= X0 (τ+ 2kτ+1)= X0（1τ+ 2kτ）（X3）(X3) τ= X0（1τ+ 2kτ）τ第n次给药（）X0（1τ+ 2kτ+…（1）kτ）（）X0（1τ+ 2kτ+…（1）kτ）τ我们看1、τ、 2kτ、…、（1）kτ是一组公比为τ的等比数列，其首项为1，第n项为（1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
二）多剂量给药血药浓度与时间的关系前面讲到的多剂量函数，可以说就是一个转换因子，在等时间间隔，维持剂量相同的前提下，多剂量给药的体内动态规律可以用相应的单剂量公式经一定转换成多剂量公式。
对多剂量静脉注射给药，第n 次给药的血药浓度与时间t 的关系就等于单剂量给药的函数式与多剂量函数的乘积，即：三）稳态血药浓度多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时，血药浓度不再升高,随每次给药做周期性的变化，此时药物进入体内的速度等于体内消除的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度或坪浓度，记为。
四）稳态最大血药浓度如图，在一个给药周期（τ）内，稳态血药浓度也有波动，会在一个恒定的水平范围内波动。
《药物动力学》教学大纲.
《药物动力学》教学大纲药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理和数学模式，定量地研究药物及其制剂在体内动态变化规律的科学。
药物动力学是近年来获得飞速发展的一门新兴药学与数学间的边缘科学，其原理与研究成果已渗透到药剂学、生物药剂学、药物化学、药理学、毒理学、药物治疗学等学科领域，对推动这些学科的蓬勃发展，产生着深远影响。
药物动力学已成为一种新的有用的工具，已广泛地应用于药学领域的各个方面。
通过药物动力学的理论学习和实验研究，掌握药物动力学研究的原理和方法，对指导临床给药方案设计与合理用药、药物化学结构改造与体内动态变化规律、药物剂型与制剂设计等新药研究与开发具有极其重要的意义。
第一章概述【目的要求】1. 掌握药物动力学研究中的基本概念。
2. 熟悉药物动力学研究的内容和意义。
3. 了解药物动力学的发展历史。
【教学内容】1. 一般介绍药物动力学的发展历史。
2. 详细介绍药物动力学研究的内容和意义。
3. 重点讲解药物动力学研究中的基本概念。
包括药物动力学的概念、隔室模型理论（单室模型、双室模型），药物转运的速率过程，速度常数，生物半衰期，平均稳态血药浓度、血药浓度时间曲线下面积，表观分布容积。
体内总清除率，生物利用度等内容。
单室模型【目的要求】1. 掌握单室模型iv给药、静脉滴注给药im给药法中的基本动力学公式及参数的求法。
2. 熟悉血药浓度法，尿药浓度法及亏量法的数学处理方法。
3. 了解各种不同给药途径采用血药浓度法与尿药浓度法时模型的建立方法。
【教学内容】1. 一般介绍各种不同给药途径模型的建立方法。
2. 详细讲解各种不同给药途径采用血药浓度法，尿药浓度法、亏量法及残数法的数学处理方法。
3．重点讲解各种不同给药途径有关动力学参数的求算方法。
第二章双室模型【目的要求】1. 双室模型iv给药、V滴注给药、iv滴注给药、im给药法中的基本动力学公式及参数的求法。
2. 熟悉血药浓度法、尿药浓度、亏量法、残数法、牛顿迭代法等的数学处理方法。
药动学复习题
药动学复习题概念：1.首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。
2.多剂量给药是指药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
3.单室模型：假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型,单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆浓度变化而变化。
4.表观分布容积：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。
5.生物利用度：是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度。
是评价药物有效性的指标。
通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。
6.平均稳态血药浓度：当血药浓度达到平衡后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下的面积除以间隔时间所得的商7.达坪分数fss（n）：是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于Css的分数。
8.肾清除率：指肾脏在单位时间内能将多少容与血浆中所含的某物质完全清楚出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积就称为该物的血浆清除率。
用CLr表示。
9.生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。
10.血脑屏障（BBB）：通过血液转运至脑组织的外来物质，脑组织对其有选择的摄取能力，指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinalfluid)构成的屏障11.药物分布：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
12.肠肝循环：有些药物可有小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合的代谢产物，在肠道被菌丛水解成固体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠肝脏血循环13.Css：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的血药浓度。
生物药剂学及药物动力学-多次给药
经时间间隔τ，给予第二次相同剂量的药物后体内的最大和最小药量分别为 ：
经时间间隔τ，给予第三次相同的剂量后体内的最大和最小药量为 ：
依次类推，至第n次，体内的最大和最小药量分别为 ：
多剂量函数
随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态(steady state) 水平, 此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，稳态时的血药浓度(Css)变化可用下式 表示：
❖ 重复给药后血药浓度的波动程度 ❖ 波动百分数 ❖ 波动度 ❖ 血药浓度变化率
A. 达到稳态后，血药浓度始终维持在一个恒定值； B. 平均稳态血药浓度是稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的算术平均数； C. 达到稳态血药浓度的时间取决于药物的半衰期； D. 增加给药频率，稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的差值减少； E. 半衰期越长，稳态血药浓度越小。
❖ 达坪分数 ❖ 在临床实际工作中，常常需要计算经过多少个给药半衰期才 ❖ 能接近坪浓度或者给药一定时间后达到坪浓度的什么程度？
❖ 达坪分数：指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，
❖ 相当于坪浓度Css的分数。
❖
❖
fss=Cn/Css
达坪分数
表示经6.64Βιβλιοθήκη t1/2可达到99%稳态水平。故一般认为经4-6个半衰期药物已基本达到稳态浓度。上述 的关系式表明达到稳态水平某一百分比所需的时间与药物的半衰期成正比，而与给药次数和给药 间隔无关。
生物药剂学及药物动 力学-多次给药
多次给药的意义
❖ 临床上什么情况下采用单次给药，什么情况下采用多次给药？ ❖ 如果采用多次给药，给药的间隔如何确定？ ❖ 多次给药后体内是否会有蓄积？ ❖ 多次给药后血药浓度的波动对药效或者毒性有何影响？
生物药剂学与药物动力学_第十章多剂量给药
达坪分数 f ss（n）= Cn / Css
f ss（n）=1- e-nkτ = 1 – e -0.693nτ/ t 1/2
nτ = -
2.303lg(1-
k
f
ss（n）)
=
-3.32
t
1/2
lg(1-
f
ss（n）)
蓄积系数（积累系数，蓄积因子） R= Css / C1 =1 /(1- e -kτ )
治疗浓度范围。
第一节 多剂量给药的血药浓度与时间关系
一、单室模型静脉注射 1. n次给药后血药浓度与时间的关系
(Xss)max
(X3)max (X2)max
(X4)max
(Xn)max
(X1)max
(X1)min
(X4)mix (X3)mix (X2)mix
(Xn)mix (Xss)mix
第一次给药： （X1）max=Xo （X1）mix =Xo e- Kτ
Css=
Xo
VKτ
口服给药时： Css=
FXo
VKτ
=
Xo V
×1.44
t 1/2
(τ
)
双室模型：
Xo
静脉给药时： Css= Vββτ
口服给药时： Css= FXo Vββτ
第三节 重复给药时体内药物量的蓄积
1. 稳态最低血药浓度
静脉给药：
Css min = C1
min
1 =R （蓄积因子）
1- e-Kτ
r• e- Kτ = e- Kτ+ e- 2Kτ+ …… + e- （n-1）2Kτ + e- nKτ
1- e-nKτ r=
1- e-Kτ
临床药物代谢动力学：药物代谢动力学公式
一室模型
一、静脉注射
1. 血药浓度经时方程
浓度时间关系
对数时间关系
一室模型 一、静脉注射
2. 重要参数：
Vd
X X0 C C0
一室模型 一、静脉注射
3. K的求算：
1）血药浓度
2）尿速度法
2）尿亏量法
一室模型 二、静脉滴注
1. 血药浓度时间方程：
k C (1 e kT) e k .t ' (t ' t T ) V .k
三、多剂量给药
1.多剂量函数
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药（经时方程）
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
（一）多剂量给药
3.间歇静脉滴注给药
一室模型
1）稳态最大和最小浓度
2）τ 、t`和 K0的估算
2.303 Ka t max lg Ka K K
c
e
Ka(t t 0)
max
FXo Vd
e
Kt max
c
KaFX 0 K (t t 0) ( Vd ( Ka K )
e
)
一室模型
三、血管外给药
2.重要参数
KaXo V /F ( Ka K ) A
一室模型
一室模型
（一）多剂量给药
4.口服给药
二室模型
血药浓度经时方程
二室模型
3）参数间的关系
K10、K12
二室模型
药代动力学及其参数基本概念
D =100 τ =t1/2 D =100 τ =2t1/2
3 45 67 8
时间(半衰期)
静脉多剂量给药后的药时曲线
1. 维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药浓 度越高，波动越小。
2. 给药间隔一定时，给药剂量越大，稳态血药浓 度越高，但峰浓度与谷浓度的比值不变。
3. 不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过4 个半衰期后，药物血浓度水平趋近稳定状态，6 个半衰期后，达到稳态水平。
药代动力学及其参数基本概念
中山大学临床药理研究所 赵香兰
一、药代动力学的概念
药代动力学（Pharmacokinetics）简称药动 学，是研究机体对药物的作用规律的科学，它应 用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描 述与概括药物通过各种途径进入机体内的吸收 (Absorption)分布(Distribution)，代谢(Metabolism) 和排泄(Elimination)，即ADME过程的“量时” 变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。
药代动力学主要参数（一）
浓度
峰浓度Cmax
6
达峰时间tmax
4
浓度曲线下的面积AUC 2
0
0
2
图2-1
4
6
8
时间
10 12
服用单剂药物后的药时曲线
（三）表观分布容积
（Apparent volume of distribution，Vd）
生物药剂学与药物动力学 第十章 重复给药
k?
e? kt
?
1?
1 e? ka?
e? kat )
3.稳态峰浓度及谷浓度、达峰时间
非血管给药达峰浓度不象静脉注射，在每次给 药开始，而是在 两次给药间隔时间的 某一点。 求函数的极大值 。
当t
?
t
max
时，dC ss dt
?
0，求 tmax 得
第n次给药后，给药间隔内任何时候体内药量：
Xn=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Xn)max= Xo(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Xn)min=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
Cn=Xo/V [(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Cn)max=Xo/V(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Cn)min= Xo/V[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
2.多剂量函数：
r=(1- e -nki ? )/(1- e-k i? ) ki：ka 、k 、 a 、 ? 多剂量静脉注射血药浓度-时间关系：
5.蓄积系数
蓄积系数： （积累系数或蓄积因子）
指坪浓度与第一次给药后浓度的比值。用 R 表示。
R?
Css C1
?
C0
( 1?
1 e?
k?
)e? kt
C0e? kt
?
1 1? e?k?
意义：按 ?间隔给药时，坪浓度是 第一次给药浓度的 R倍。
二、单室模型血管外给药
1.n次给药血药浓度与时间关系 一级吸收，单室模型药物可以在各指数项
第十章 多剂量给药
第十章多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药一）多剂量函数ss单室模型n次给药C-t曲线第一次给药（X1）max=X0当给药时间间隔为τ时（X1）min=X0e-kτ第二次给药时（X2）max=（X1）min+X0= X0e-kτ+ X0= X0（1+e-kτ）（X2）min= (X2)max e-kτ= X0（1+e-kτ）e-kτ第三次给药时（X3）max= X0（1+e-kτ）e-kτ+X0= X0 (e-kτ+ e-2kτ+1)= X0（1+e-kτ+ e-2kτ）（X3）min= (X3)max e-kτ= X0（1+e-kτ+ e-2kτ）e-kτ第n次给药（X n）max= X0（1+e-kτ+ e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）（X n）min= X0（1+e-kτ+ e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）e-kτ我们看1、e -kτ、 e -2kτ、…、e -（n-1）kτ是一组公比为e -kτ的等比数列，其首项为1，第n 项为e -（n-1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
二）多剂量给药血药浓度与时间的关系前面讲到的多剂量函数，可以说就是一个转换因子，在等时间间隔，维持剂量相同的前提下，多剂量给药的体内动态规律可以用相应的单剂量公式经一定转换成多剂量公式。
对多剂量静脉注射给药，第n 次给药的血药浓度C n 与时间t 的关系就等于单剂量给药的函数式与多剂量函数的乘积，即：三）稳态血药浓度多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时，血药浓度不再升高,随每次给药做周期性的变化，此时药物进入体内的速度等于体内消除的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度或坪浓度，记为C ss 。