药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药
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抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
吸收
➢ 浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药 物峰浓度越高，治疗作用越强。
➢ 药物联用会影响胃肠道的吸收。 ➢ 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等
的吸收减少。
口服喹诺酮类、 四环素类
含AI3+、Ca2+、 Fe2+等阳离子 药物
形成难溶性螯合物，吸收 减少
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
分布
因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾 病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。
经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、 酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙 沙星及异烟肼等。
酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥 英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等
酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、 红霉素、甲硝唑、胺碘酮等
3 亲脂性抗菌药物 喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加 环素。主要分布于脂肪组织，容易透过细 胞膜进入细胞内。
利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
分布
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
代谢
促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)。
肝微粒体细胞色 素P450酶
(CYP450)系统
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
排泄
药物的排泄 途径
大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌 药物通过肝肾双通道排泄。
肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损， 影响抗菌药物的消除。
肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。 与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期
(T1/2β)和清除率。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物 PK/PD理论与用药方案优化
PKPD相关参数对于合理用药的意义
（一）. 时间依赖性抗生素
1、短 PAE 时间依赖性 ：青霉素类、头孢菌 素类、氨曲南、碳青霉烯类、 大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑、克林霉素类； 2、长 PAE 时间依赖性：四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类 (阿奇霉 素)。
时间依赖性抗菌药物
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC
2、血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)
定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积 称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时 间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到 血中的相对累积量。
3、抗菌药物的最低抑菌浓度 (MIC) ：抗菌药 物能抑制细菌生长的最低浓度。
4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率 (24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌 的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积 AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及 血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。
临床上采用的给药方案
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成 正比，一般采取一日剂量，一次给药。
谢
谢
对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即 减少每日给药次数），将无法保证有效的丁 ＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死 （这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死 水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药， 导致细菌耐药性的产生。 时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给 药，使给药间隔时间（T）>MIC 的时间延长， 达到最佳疗效；
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科 学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即 使用药物后的 24 小时内有 40％ 一 60％ 的 时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌 疗效最佳。 临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此 目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用 持续静脉输注的办法。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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20
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5
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7
抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药
环丙沙星 加替沙星 吉米沙星 格帕沙星
左氧氟沙星
500mg bid 400mg qd 400mg (320mg) qd 600mg qd
14 24 6 10
2.00 0.50 0.03 0.25
7.0 48.0 58.0 40.0
16.00 8.00 0.25 4.00
8.0 35.0 40.0 15.0
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
13
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易 被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀 菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
22
β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程 PG敏感菌
MIC90 阿莫西林 头孢氨苄 头孢克肟 头孢丙烯 头孢呋辛 头孢曲松 500mg tid 500mg tid 200mg bid 500mg bid 500mg bid 1g.qd.im 0.03 0.10 0.20 0.25 0.25 0.06 T>MIC 45 52 68 82 64 100
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度 。
9
10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记 的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
11
12
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
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32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
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5
0
6.4
7.6
8.7
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2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
《抗菌药物药代动力学药效学临床应用专家共识》要点
《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》要点抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。
在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。
第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介1. 吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。
2. 分布：药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。
3. 代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。
4. 排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。
二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标1. 最低抑菌浓度（MIC）：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。
2. 最低杀菌浓度（MBC）：是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。
3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。
4. 防耐药突变浓度（MPC）：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
5. 耐药突变选择窗（MSW）：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
6. 抗生素后效应（PAE）：是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。
7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。
了解PKPD，助力抗菌药物选择
了解PKPD，助力抗菌药物选择根据药物特点合理选择抗菌药物是保证临床疗效并减少耐药的基础。
其中药代动力学(pharmacokinetics, PK)和药效动力学(pharmacodynamics, PD)是最重要的参数。
抗生素选择时需考虑的因素PKPK是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的过程，并可用数学公式来描述。
PK参数包括峰浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、表观分布容积(Vd)等。
PDPD是研究药物对疾病的效果及药物剂量对疗效的影响，PD参数通常使用体外最低抑菌浓度（MIC）来描述。
PK/PDPK/PD是研究药物、人体和致病菌这三者之间相互作用的。
PK/PD参数有：血清抗菌药物浓度时间曲线下面积和MIC的比值（AUC/MIC）、血清中抗菌药物峰浓度和MIC的比值（Ｃmax/MIC）、血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比（%T＞MIC）。
PK/PD参数依据抗菌作用与血药浓度和作用时间的相关性将抗菌药物分为三类：时间依赖型药物、浓度依赖型药物、时间依赖型但抗生素后效应（Post-antibiotic effect,PAE）较长药物。
时间依赖型抗感染药物当药物浓度达到MIC值的4倍时，抗菌作用就会达到饱和，即使再增加药物浓度也不会增加抗菌作用。
而药物浓度维持在MIC值以上的时间越长，抗菌效果就越好，和药物临床疗效相关的参数是%T＞MIC。
例如β-内酰胺类药物需要%T＞MIC≥50%即可达到最佳治疗效果，碳青霉烯类药物则需要该参数≥40%才能达到最佳治疗效果。
对于不同细菌，抗生素的%T＞MIC也有不同要求。
例如，对于金黄色葡萄球菌，β-内酰胺类药物需要%T＞MIC≥50%即可取得良好效果，而对于肺炎链球菌和肠杆菌科细菌，β-内酰胺类药物的%T＞MIC≥60%~70%才能取得良好的临床效果。
抗真菌药物中，5-氟胞嘧啶为时间依赖性抗真菌药物，无明显的PAE，抗菌活性与%T＞MIC相关性最好，入静脉给药则需每天2~3次，如口服给药则需一天4次，研究发现%T＞MIC在25%~50%临床效果较好。
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抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
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抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 时间依赖型 （短PAE） PK/PK 参数 T>MIC 药物 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
PG中度敏感菌
MIC90 8 8 4 2 2 0.5 T>MIC 25 31 55 45 40 100
PG耐药菌
MIC90 64 64 8 32 32 1 T>MIC 0 0 45 26 24 80
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第二大类：浓度依赖型
氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药
体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关
超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
20
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才 可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B×100％
21
时间依赖性抗生素
100 90
细
菌 成 活 率
80 70 60 50 40 30 20 10 0 2小时 3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
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β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程 PG敏感菌
MIC90 阿莫西林 头孢氨苄 头孢克肟 头孢丙烯 头孢呋辛 头孢曲松 500mg tid 500mg tid 200mg bid 500mg bid 500mg bid 1g.qd.im 0.03 0.10 0.20 0.25 0.25 0.06 T>MIC 45 52 68 82 64 100
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
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6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易 被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀 菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
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氨基糖苷类
氨基糖苷类药物每日一次给药
理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
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氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药 剂量规程 AUC24 (ug· h/ml) CS肺炎球菌
结果
•临床效果
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
3
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
依从性差 免疫功能下降
药物原因
•不适当给药途径 给药剂量不当
病灶
非感染（误诊） 基础疾病
选择药物不当
药物失活
微生物相关的原因
病原确立错误
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度 。
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3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记 的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
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5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清 除率(CL)
7
药时曲线
8
抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
时间依赖型 （长PAE） 浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
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第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度）
-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环
（红、克）等
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和
杀菌药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC
6
抗菌药物的药代动力学
1、吸收
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间 (Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
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抗菌药物 PK/PD 研究基本理论 上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌
活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药 物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连 续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学 参数合二为一。
15
PK/PD关系曲线
治疗中出现耐药
抗菌活性不足
4
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。） 给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定 *早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。
药代动力学参数及 PK/PD理论与抗菌药物 临床合理用药
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
药动学
耐药性
(pharmacokinetics, PK )
药效学 (pharmacodynamics, PD) 感染
不良反应
细 菌
2
抗感染（免疫）
人 体
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌 MIC
感染部位浓度
对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）
24
25
三种抗生素-绿脓杆菌
26
氨基糖苷类
氨基糖苷类耳肾毒性
肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高
浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。
27
氨基糖苷类
低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药
高剂量少次数给药可避免耐药
抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
18
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 时间依赖型 （短PAE） PK/PK 参数 T>MIC 药物 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
PG中度敏感菌
MIC90 8 8 4 2 2 0.5 T>MIC 25 31 55 45 40 100
PG耐药菌
MIC90 64 64 8 32 32 1 T>MIC 0 0 45 26 24 80
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第二大类：浓度依赖型
氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药
体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关
超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
20
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才 可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B×100％
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时间依赖性抗生素
100 90
细
菌 成 活 率
80 70 60 50 40 30 20 10 0 2小时 3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
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β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程 PG敏感菌
MIC90 阿莫西林 头孢氨苄 头孢克肟 头孢丙烯 头孢呋辛 头孢曲松 500mg tid 500mg tid 200mg bid 500mg bid 500mg bid 1g.qd.im 0.03 0.10 0.20 0.25 0.25 0.06 T>MIC 45 52 68 82 64 100
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
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6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易 被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀 菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
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氨基糖苷类
氨基糖苷类药物每日一次给药
理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
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氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药 剂量规程 AUC24 (ug· h/ml) CS肺炎球菌
结果
•临床效果
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
3
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
依从性差 免疫功能下降
药物原因
•不适当给药途径 给药剂量不当
病灶
非感染（误诊） 基础疾病
选择药物不当
药物失活
微生物相关的原因
病原确立错误
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度 。
9
10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记 的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
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5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清 除率(CL)
7
药时曲线
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抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
时间依赖型 （长PAE） 浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
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第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度）
-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环
（红、克）等
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和
杀菌药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC
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抗菌药物的药代动力学
1、吸收
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间 (Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
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抗菌药物 PK/PD 研究基本理论 上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌
活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药 物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连 续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学 参数合二为一。
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PK/PD关系曲线
治疗中出现耐药
抗菌活性不足
4
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。） 给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定 *早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。
药代动力学参数及 PK/PD理论与抗菌药物 临床合理用药
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
药动学
耐药性
(pharmacokinetics, PK )
药效学 (pharmacodynamics, PD) 感染
不良反应
细 菌
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抗感染（免疫）
人 体
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌 MIC
感染部位浓度
对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）
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三种抗生素-绿脓杆菌
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氨基糖苷类
氨基糖苷类耳肾毒性
肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高
浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。
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氨基糖苷类
低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药
高剂量少次数给药可避免耐药