药代动力学参数及PKPD理论抗菌药物临床合理用药
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PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义PK/PD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌、泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌、、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌KPC），使临床治疗更困难。
其中，耐药菌产生的重要原因之一是不充分的抗菌药暴露。
应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR、PDR菌的感染时合理应用抗菌药物，发挥最大的抗菌作用、减少耐药菌的产生。
一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。
以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。
这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。
而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。
1. 时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。
主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。
抗菌药物PK-PD
的指导意义
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2
一、抗菌药物的药代动力学
1.吸收：
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布：
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。
3.代谢：
肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转
化的主要酶系。
4.排泄：
大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出
(a)在万古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC对 S. aureusATCC29213 的KCs.
(b)在万古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC对精选S.可e编pi辑depprmt idisATCC29886 的KCs
24
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
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25
主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β) 消除速率常数(Ke)
药物精清选除可编率辑p(pCt L)。
3
二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案 的参考依据。
1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82
2、Lorian V. Antibiotics in Laborato精r选y 可Me编d辑icpipnte. 4th edit,Williams & Wilkins
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一、抗菌药物的药代动力学
1.吸收：
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布：
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。
3.代谢：
肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转
化的主要酶系。
4.排泄：
大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出
(a)在万古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC对 S. aureusATCC29213 的KCs.
(b)在万古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC对精选S.可e编pi辑depprmt idisATCC29886 的KCs
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结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
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主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β) 消除速率常数(Ke)
药物精清选除可编率辑p(pCt L)。
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二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案 的参考依据。
1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82
2、Lorian V. Antibiotics in Laborato精r选y 可Me编d辑icpipnte. 4th edit,Williams & Wilkins
生理药代动力学模型在临床合理用药中的应用
生理药代动力学（PKPD）模型在临床合理用药中的应用生理药代动力学（PKPD）模型是一种数学模型，用于描述药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物效应与时间和剂量的关系。
在临床合理用药中，PKPD模型扮演着重要的角色，帮助医生和药师更好地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。
1. PKPD模型的基本原理PKPD模型基于对药物在体内的代谢动力学和药效动力学的定量描述，通过数学方程和模拟方法来模拟和预测药物在体内的行为。
PKPD模型通常包括生物利用度、分布容积、清除率等参数，可通过测定药物在体内的浓度-时间曲线和药效-时间曲线来建立。
2. PKPD模型在临床合理用药中的应用在临床合理用药中，PKPD模型可以帮助医生和药师做出以下决策：- 个体化给药方案：通过PKPD模型，可以根据患者的基因型、生理状况和病情特点，调整药物的剂量和给药间隔，以最大限度地发挥药物的疗效，同时减少药物的不良反应和中毒风险。
- 药物疗效预测：PKPD模型可以帮助预测药物的疗效持续时间、峰值效应和剂量-反应关系，从而指导医生调整治疗方案和监测疗效。
- 药物相互作用评估：PKPD模型可以模拟和预测药物之间的相互作用，包括药物的药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，帮助医生了解不同药物联合应用的效果和安全性。
- 药物研发和审批：PKPD模型可以在新药研发和审批过程中，评估药物的药效和安全性，优化临床试验设计和药品标签说明，提高新药研发的效率和成功率。
3. 个人观点和理解在我看来，PKPD模型在临床合理用药中的应用，可以帮助医疗团队更全面、更系统地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更安全、更有效的治疗方案。
尤其是在个体化治疗和多药联合治疗方面，PKPD模型的应用将更加重要和必要。
未来，随着医学技术的进步和个体化医疗的普及，PKPD模型在临床合理用药中的作用和意义将会得到更多的认可和发展。
抗菌药物的PK_PD参数及其合理用药_李彦
所以要提高临床疗效可以通过提高此类药物的抗菌药物类别pkpd参数相关药物时间依赖性gtmicmic多数内酰胺类林可霉素类等时间依赖性且paemic阿奇霉素等大环内醋类糖肽类碳青霉烯类等抗真菌药物浓度依mic24氟喹诺酮类氨基糖苷类两性霉素硝唑酮内脂类等3不同类抗菌药物的pkpd参数与合理用药药浓度而且治疗效果也不会降低
这类药物疗效的评价参数为 T > MIC。时间依赖性抗菌 药物的合理、科学的运用，必须要考虑的关键是：血药浓度高 于 MIC 的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当 40% ～ 60% 时间体内血药浓度超过了 MIC 时，药物的疗效达到最 佳［2］。如果由于 方 法 不 当，导 致 了 药 物 浓 度 维 持 在 亚 致 死 量，这种情况下，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并 逐渐占据主导地位。要防止耐药性的产生，取得理想的治疗 效果，就必须要降低药物的亚致死量时间。 2. 2 时间依赖性且 PAE 较长的抗菌药物 这类抗菌药物主 要包括：阿奇霉素等大环内醋类、糖肽类、碳青霉烯类等，其 特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定 的 PAE（ 抗生素后效应） 。在临床上用药的主要依据指标为 AUC /MIC。该类药物由于 PAE 较长，因此在给药时，通过增 加药 剂 量 或 者 适 当 延 长 给 药 间 隔 时 间，以 此 来 提 高 AUC / MIC。
3 不同类抗菌药物的 PK / PD 参数与合理用药 3. 1 氨基苷类抗生素 氨基苷类抗生素对于治疗严重感染 效果较佳，这类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物，其抗菌谱 广，杀菌活性强，但是也有其缺陷：对于服药者耳朵、肾脏的 毒性较大，这一缺陷对其在临床的广泛应用造成了障碍。
在临床疗效中，对这类药物评价的主要的 PK / PD 参数 为 Cmax / MIC，在临床中的试验表明，当 Cmax / MIC 比值达到 8 ～ 11 倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以 高达 90% 。传统临床治疗中，该类药物的日剂量是分作 2 ～ 3 次给药的，在对此进行 PK / PD 参数分析的基础上，把日剂 量分次给药改为单次给药，获得了更大的 Cmax，从而增大了 Cmax / MIC 比值，但要注意不能超过最低毒性剂量。这样在 日剂量保持不变的情况下，把分次给药改为单次给药，可以 明显提高抗菌活性，从而提高了临床疗效，而且还可以降低
这类药物疗效的评价参数为 T > MIC。时间依赖性抗菌 药物的合理、科学的运用，必须要考虑的关键是：血药浓度高 于 MIC 的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当 40% ～ 60% 时间体内血药浓度超过了 MIC 时，药物的疗效达到最 佳［2］。如果由于 方 法 不 当，导 致 了 药 物 浓 度 维 持 在 亚 致 死 量，这种情况下，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并 逐渐占据主导地位。要防止耐药性的产生，取得理想的治疗 效果，就必须要降低药物的亚致死量时间。 2. 2 时间依赖性且 PAE 较长的抗菌药物 这类抗菌药物主 要包括：阿奇霉素等大环内醋类、糖肽类、碳青霉烯类等，其 特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定 的 PAE（ 抗生素后效应） 。在临床上用药的主要依据指标为 AUC /MIC。该类药物由于 PAE 较长，因此在给药时，通过增 加药 剂 量 或 者 适 当 延 长 给 药 间 隔 时 间，以 此 来 提 高 AUC / MIC。
3 不同类抗菌药物的 PK / PD 参数与合理用药 3. 1 氨基苷类抗生素 氨基苷类抗生素对于治疗严重感染 效果较佳，这类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物，其抗菌谱 广，杀菌活性强，但是也有其缺陷：对于服药者耳朵、肾脏的 毒性较大，这一缺陷对其在临床的广泛应用造成了障碍。
在临床疗效中，对这类药物评价的主要的 PK / PD 参数 为 Cmax / MIC，在临床中的试验表明，当 Cmax / MIC 比值达到 8 ～ 11 倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以 高达 90% 。传统临床治疗中，该类药物的日剂量是分作 2 ～ 3 次给药的，在对此进行 PK / PD 参数分析的基础上，把日剂 量分次给药改为单次给药，获得了更大的 Cmax，从而增大了 Cmax / MIC 比值，但要注意不能超过最低毒性剂量。这样在 日剂量保持不变的情况下，把分次给药改为单次给药，可以 明显提高抗菌活性，从而提高了临床疗效，而且还可以降低
抗菌药物PKPD参数与临床合理用药
(2)氟喹诺酮类抗菌药
诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2β和PAE ，多为每日 1-2次
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
•② 降低耐药性发生
体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间．降低产生钝化酶的可能性
60
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青霉素 头孢菌素
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin Cefedin ir ir 600mg 300mg QD Bid 91% 92% 化脓性链球 菌消除率 95% 96% 临床治愈率 75% 85% T＞MIC
(2)β-内酰胺类
• β-内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物
• T>MIC是评定该类药物疗效的 重要参数 • 要达到最大抗菌作用，应使 T>MIC为给药间隔40%~50%以上
PKPD相关参数对于合理用药的意义
（一）. 时间依赖性抗生素
1、短 PAE 时间依赖性 ：青霉素类、头孢菌 素类、氨曲南、碳青霉烯类、 大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑、克林霉素类； 2、长 PAE 时间依赖性：四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类 (阿奇霉 素)。
时间依赖性抗菌药物
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC
2、血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)
定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积 称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时 间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到 血中的相对累积量。
3、抗菌药物的最低抑菌浓度 (MIC) ：抗菌药 物能抑制细菌生长的最低浓度。
4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率 (24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌 的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积 AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及 血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。
临床上采用的给药方案
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成 正比，一般采取一日剂量，一次给药。
谢
谢
对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即 减少每日给药次数），将无法保证有效的丁 ＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死 （这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死 水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药， 导致细菌耐药性的产生。 时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给 药，使给药间隔时间（T）>MIC 的时间延长， 达到最佳疗效；
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科 学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即 使用药物后的 24 小时内有 40％ 一 60％ 的 时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌 疗效最佳。 临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此 目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用 持续静脉输注的办法。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
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三种抗生素-绿脓杆菌
25
氨基糖苷类
氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定
范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增 加毒性。
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氨基糖苷类
低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药
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氨基糖苷类
氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
18
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度）
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描 记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
10
11
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药动学 (pharmacokinetics, PK )
细菌
药效学
不良反应
(pharmacodynamics, PD)
感染
抗感染（免疫）
1
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
6
药时曲线
7
抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC 与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。
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3、杀菌曲线
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时间依赖性抗生素
100 90
细 80 菌 70 成 60
50
活 40 率 30
20 10
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2小时
3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
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β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢氨苄 500mg tid 头孢克肟 200mg bid 头孢丙烯 500mg bid 头孢呋辛 500mg bid 头孢曲松 1g.qd.im
PG敏感菌
MIC90 T>MIC
0.03
45
0.10
52
0.20
68
0.25
82
0.25
64
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PG中度敏感菌
PG耐药菌
PD：MIC PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
5
抗菌药物的药代动力学
1、T)等1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 除血率浆(C清L) 除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
*早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来
确定。 4
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
8
25
64
0
8
31
64
0
4
55
8
45
2
45
32
26
2
40
32
24
0.5
100
1
80
22
第二大类：浓度依赖型
氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳
治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和 药效动力学参数合二为一。
14
PK/PD关系曲线
16
抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
17
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短PAE）
时间依赖型 AUC24/MIC （长PAE） 浓度依赖型 AUC24/MIC or
12
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更 易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同 杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
13
抗菌药物PK/PD研究基本理论
上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药 物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而 体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
28
氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药
剂量规程
AUC24 (ug·h/ml)
CS肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
CR肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
环丙沙星 500mg bid
14
2.00
7.0
16.00
8.0
加替沙星 400mg qd
-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）等
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌效果主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
19
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B×100％
2
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
依从性差 免疫功能下降 病灶 非感染（误诊） 基础疾病
药物原因
•不适当给药途径 给药剂量不当 选择药物不当 药物失活
微生物相关的原因
病原确立错误 治疗中出现耐药 抗菌活性不足
3
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外 细菌
23
24
三种抗生素-绿脓杆菌
25
氨基糖苷类
氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定
范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增 加毒性。
26
氨基糖苷类
低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药
27
氨基糖苷类
氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
18
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度）
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描 记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
10
11
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药动学 (pharmacokinetics, PK )
细菌
药效学
不良反应
(pharmacodynamics, PD)
感染
抗感染（免疫）
1
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
6
药时曲线
7
抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC 与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。
8
9
3、杀菌曲线
20
时间依赖性抗生素
100 90
细 80 菌 70 成 60
50
活 40 率 30
20 10
0
2小时
3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
21
β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢氨苄 500mg tid 头孢克肟 200mg bid 头孢丙烯 500mg bid 头孢呋辛 500mg bid 头孢曲松 1g.qd.im
PG敏感菌
MIC90 T>MIC
0.03
45
0.10
52
0.20
68
0.25
82
0.25
64
0.06
100
PG中度敏感菌
PG耐药菌
PD：MIC PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
5
抗菌药物的药代动力学
1、T)等1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 除血率浆(C清L) 除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
*早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来
确定。 4
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
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64
0
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64
0
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0.5
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第二大类：浓度依赖型
氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳
治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和 药效动力学参数合二为一。
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PK/PD关系曲线
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抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
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抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短PAE）
时间依赖型 AUC24/MIC （长PAE） 浓度依赖型 AUC24/MIC or
12
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更 易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同 杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
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抗菌药物PK/PD研究基本理论
上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药 物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而 体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
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氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药
剂量规程
AUC24 (ug·h/ml)
CS肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
CR肺炎球菌
MIC90(ug/ml) AUC24/MIC
环丙沙星 500mg bid
14
2.00
7.0
16.00
8.0
加替沙星 400mg qd
-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）等
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌效果主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
19
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B×100％
2
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
依从性差 免疫功能下降 病灶 非感染（误诊） 基础疾病
药物原因
•不适当给药途径 给药剂量不当 选择药物不当 药物失活
微生物相关的原因
病原确立错误 治疗中出现耐药 抗菌活性不足
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抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外 细菌