病例对照研究

第六章病例对照研究病例对照研究（case-control study）是分析性流行病学研究最常用的方法，在病因研究中得到广泛应用。

文献最早记载的病例对照研究是WA Guy于1843年发表在Journal of the Royal Statistical Society第6期的一篇报告，他研究职业性体力活动强度与肺结核的关系。

1844年Guy的老师PCA Louis首先叙述了病例对照研究最早的概念。

1926年Lane－Claypon 所做的生殖经历与乳腺癌关系的研究，是第一次十分类似现代概念的病例对照研究。

第二次世界大战以后，病例对照研究的理论、方法的研究及应用空前地发展。

如Schreck和LenowiTy(1947)关于包皮环切及性卫生与阴茎癌、Doll和Hill（1950）对吸烟与肺癌、Stewart 等（1958）对孕期腹部照射X线与儿童白血病、Weicker等（1963）对反应停（Thalidomide）与先天畸形、Herbst（1970）对孕妇使用己烯雌酚与其女儿阴道腺癌关系的病例对照研究，都是成功的范例。

20世纪中叶以来，Cornfield提出的相对危险度、比值比分析，Woolf和Miettinen的可信限计算法，Mantel和Haensyel的分层分析方法，以及Cox模型、Logistic 回归模型等的应用，极大地丰富了病例对照研究，推动了病因研究和疾病防治工作进程。

第一节第一节基本概念一、病例对照研究的定义根据研究目的，研究开始时选择一定数量患某种疾病的人作为病例组，同时选择一定数量未患该种疾病的人作为对照组，调查两组过去或最近研究因素暴露情况，包括有无暴露、暴露的质和量，然后比较两组研究因素暴露的程度有无差异。

假如病例组某研究因素的暴露比例或暴露程度显著高于对照组，则可认为该研究因素与某种疾病之间存在着联系。

病例对照研究中的所谓病例可以是某疾病的患者，或某病原体的感染者，或具有某特征事件的人。

对照可以是未患该疾病的其他病人，或健康人。

研究因素（interest factors）又称为暴露因素（exposure factors）。

凡接触过某种研究因素或具备某种特征，都可以称为暴露，如接触过某种物理因素或化学物质，吃过某食品，如服过某药物，具备性别、年龄、身高、肤色、职业、文化、宗教信仰等某种特征，或处于何种疾病状态或行为等。

病例对照研究中涉及的暴露因素不一定都是危险因素（risk factors），也可能是属于保护因素（protective factors）。

基本设计型的病例对照研究是从研究的疾病（或某特征事件）病例出发，收集过去的暴露因素，从时间顺序上看是回顾性的，因此又称回顾性研究（retrospective study）。

类似的英文名词尚有case-reference study、case-compared study，但以case-control study最常用。

二、特点从结构模式可以看出有以下特点：（一）属观察性研究对两组客观地收集暴露因素，收集的暴露因素是自然存在的，不是研究者人为控制的，没有干预因素，故而属观察性研究。

（二）设立对照组必须设立对照组，目的是为病例组提供一个作比较用的危险因素的暴露率。

（三）从果到因追溯调查研究开始时是已知结果，即掌握了患某病或未患该病的对象，从他们追溯与疾病有关的原因，其调查方向是回顾性的和纵向性的，因此，这种研究方法可以阐明研究因素与疾病先后时间顺序，同时得出结果的速度较快。

（四）一般不能确定因果联系病例对照研究收集暴露因素的方法是依据对象回忆或查阅有关记录，不是按从“因”到“果”前瞻观察其发展过程，因此，发现的“联系”一般不能确定是因果联系。

但如果多次病例对照研究的结果存在“联系的一致性”，则有助于因果假设的验证。

基本设计型病例对照研究的结构模式如图6－1。

回顾性收集暴露情况暴露未暴露暴露对照组未暴露三、设计类型(一)基本型1．按研究目的分型（1）探索性病例对照研究研究时没有形成明确的病因假说，而是进行初步探索，广泛探寻可能的危险因素，以便提出病因假说待以后检验。

在研究设计上，对病例和对照不作特殊限制，只要病例组和对照组是相应的人群随机样本，且样本大小适当即可。

（2）验证性病例对照研究对描述性研究或探索性病例对照研究后提出的病因假说，再采用对病例和对照作出某些限制的病例对照研究，对有关因素进行深入调查，以检验其病因假说是否成立。

2．按是否采用配比对照组分型（1）非配比病例对照研究从规定的病例和对照人群中随机抽取一定数量的样本组成病例组和对照组，除要求对照符合对照条件及对照组人数应等于或多于病例组人数外，没有其它规定及限制。

（2）配比病例对照研究配比（matching）就是要求对照组某些因素或特征与病例组保持相同。

按配比情况分为两种：①成组配比病例对照研究（category matching case-control study）又称频数配比病例对照研究（frequency matching case-control study）。

要求对照组中配比的因素所占比例与病例组一致，例如病例组中男女性各半，60岁以上者占1/3，则选择对照组时也需要这样的比例;②个体配比病例对照研究（individual matching case-control study）是以病例和对照个体为单位进行配比选择对照的方法。

配比对照的个数为1时称为1:1配比或配对（pair matching），对照数多于1个的称为1:2、1:3、…、1:R。

实际应用中配比一般不超过1:4，超过1:4时统计效率难以提高，且增加调查难度。

（二）杂交型将基本型病例对照研究与队列研究结合起来设计，称为杂交设计（hybrid design）。

例如巢式病例对照研究、病例－队列研究等。

此处仅介绍巢式病例对照研究。

巢式病例对照研究（nested case-control study）又称嵌入式病例对照研究、双向病例对照研究（ambidirectional case-control study）。

其设计原理是在一个实施中的队列研究内实行一项病例对照研究。

以队列研究中发生的病例为“病例”，从同队列内相应暴露危险群组（risk sets）未发病者中随机抽样获得“对照”。

一般可为每个病例配5－10个对照。

巢式病例对照研究的主要特点如下：1、在发病前收集暴露信息，可避免或减少回忆偏倚。

因该研究以队列研究为基础，暴露因素的基线资料，包括有关标本（如血清）均已事先采集备用，届时调出或检验即可，不必依靠回忆提供。

2、减少花费，出结果快。

研究的样本较队列小，有关实验检验只针对病例和对照进行，可减少花费。

在队列研究观察期，一旦发生足够数量的病例即可完成巢式病例对照研究，可先于队列研究得出结果。

3、特别用于产生新的病因假设时的研究。

当按原来的病因假设进行队列研究过程中，又产生了新的病因假设，采用巢式病例对照研究可满足要求。

4、一般不适用于非常罕见的疾病，如果需要研究，则须考虑较大的队列研究样本。

5、可作因果联系的推断，因其研究程序是从暴露到发病。

从设计思路看，任何一个有暴露史记录的人群，例如某种职业暴露的人群，都是可以进行巢式病例对照研究的队列。

更一般地说，任何病例对照研究，都可以看成是嵌入某队列人群一项研究。

（三）变体型这类病例对照研究设计，多在选择对照的方式上做了变换，或在特殊背景下选择对照。

例如病例－病例对照研究（case-case control study）、累积病例对照研究（cumulative case control study）、病例－交叉对照研究（case-cross over study）、病例－双亲对照研究（case-parental study）等等均属于变体型病例对照研究。

在本章第二节“设计方法”中，主要叙述基本型病例对照研究设计，一般不涉及变体型。

四、用途（一）病因探索对病因不明的疾病，采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索。

例如对胃癌危险因素的研究中，曾对家族遗传因素、精神因素、血型、先前胃部所患疾病、社会经济状况、职业、饮食因素、烟、酒嗜好等因素进行了研究，获得了一些有价值的信息。

（二）药物有害作用的研究临床药物的应用，对病人发挥治疗作用的同时，也可能产生有害作用（副作用或毒性作用）。

例如，Herbst等1971年采用探索性病例对照研究调查阴道腺癌的危险因素发现患者的母亲在妊娠头3个月服用过己烯雌酚治疗是研究因素中联系最为显著的因素，后经动物实验证实妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代发生阴道腺癌的危险性增高。

（三）疾病预后因素的研究同一疾病可有不同的结局，如残废与痊愈，有并发症无并发症等等，如果把较差的结局作为病例组，较好的结局作为对照组，进行回顾性研究，可以分析产生较差结局的有关因素，从而采取有效措施，改善疾病的预后，或者对影响预后的因素作出正确的解释。

（四）检验病因假说对描述性研究或探索性病例对照研究提出的初步病因假说，可再用验证性病例对照研究进行深入检验。

例如，最初的探索研究，提出吸烟与肺癌有联系的病因假说，后来围绕吸烟与肺癌的关系经过许多次大型病例对照研究，表明吸烟与肺癌的联系存在一致性。

（五）为进一步前瞻性研究提供依据经过验证性病例对照研究确证的病因假说，是进行前瞻性研究的重要依据。

根据假说中的一个或一组危险因素开展队列研究或实验流行病学研究，以证实该假说。

例如吸烟是肺癌的主要病因这一假说，由Doll与Hill做的一项队列研究予以证实。

（六）评价防治措施的效果例如，当预防接种记录资料不全，无法获得人群接种率时，可用病例对照研究来评价疫苗的流行病学效果。

第二节第二节设计方法一、一、病例的选择（一）病例诊断纳入研究的病例必须正确诊断，采用的诊断标准尽量是国际通用标准或国内统一的诊断标准。

如肿瘤病例的确诊最好以活组织检查或外科手术为依据。

任何时候都要防止将似是而非的病例纳入研究。

（二）对病例其它规定根据研究目的，有时需要对病例的年龄、性别、民族、职业等作出限定，以控制外部因素。

新发病例、现患病例和死亡病例都可以选为研究病例，但在提供暴露因素信息的准确性上可能很不相同。

新发病例对暴露因素记忆犹新，信息较可靠，但对发病率低的疾病，短期内不易获得足够数量的病例。

采用现患病例，数量易于满足，但提供的暴露史易受到病程迁延及病后行为方式的影响，不易判定疾病和研究因素的时间顺序。

死亡病例的暴露因素主要由亲属或他人提供，信息偏倚较大。

（三）病例来源1、社区人群的病例样本 从社区人群中普查或抽样调查获得的病例，这种病例样本代表好，但不易得到。

单位或集团人群的体检提供的病例也是较好的样本，如职工例行体检、新生入校、新兵入伍体检等。