第五章缩合反应

芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐 （或叔胺）的存在下进行缩合反应，生成β–芳丙烯酸 类化合物的反应称为Perkin反应。
通式
2.影响因素及反应条件
反应物 反应物结构对结果影响较大
①芳醛的结构。
芳醛连有吸电子基活性增加，连接的吸电子愈多，活性越强， 反应越易进行，并可获得较高收率；
3. 芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合 Claisen–Schimidt缩合
在操作中，常采取下列措施：
先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均 匀地滴加到碱的水溶液中；
或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种 醛或酮。并控制在低温（0~6℃）下反应。
3. Claisen–Schimidt缩合
金属镁，会引起卤代酸酯的自身缩合，但其活性比锌大， 常用于一些有机锌化合物难以完成的反应
②溶剂。缩合过程需无水操作。常用的有机溶剂有苯、二甲 苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基甲（乙）烷，二 甲基亚砜等。
③温度及其它。由于本反应一般在回流条件下进行，所以适 宜温度为90～105℃。反应可一步完成，也可以分两步完成。 如果先将α–卤代酸酯与锌粉作用，形成锌试剂后再与羰基化 合物反应，可以避免羰基化合物被锌粉还原的副反应，提高 收率。
3.应用
Darzens反应的结果主要是得到α,β–环氧酸酯。α,β–环 氧酸酯是极其重要的有机合成、药物合成中间体，可 经水解、脱羧，转化成比原反应物醛或酮多一个碳原
子的醛或酮。例如：
第三节 酯缩合反应
概念
酯与含有活性亚甲基的化合物在醇钠等碱性催化 剂作用下发生缩合反应，脱去一分子醇得到β–羰基化 合物的反应叫酯缩合反应。又称Claisen缩合。 含有活性亚甲基的化合物通常有：酯、酮、腈等。其 中酯类与酯类的缩合应用广泛，较为重要。
： 酸酯。具体过程如下
2.影响因素及反应条件
反应物 反应物的结构对结果影响较大。
①羰基化合物的结构
脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺 利进行反应。
②α–卤代酸酯的结构。
催化剂 本反应常用的催化剂醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂等。醇钠最常
用，叔丁醇钾效果最好。对于活性差的反应物常用叔丁醇钾和氨基钠。
催化剂 催化剂除使用碱金属氰化物外，镁、钡、 汞的氰化物也可以使用。VB1作为一种辅酶也可催化 该反应，条件温和、收率高。
二、交错缩合
加料次 序
1.含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合
反应物活性差别大时，在碱作催化剂的条件下缩合，控制条件 得单一产物。
醛为羰 基部分
二元醛酮可发生分子内缩合形成环状的α,β–不饱和醛或酮—— Robinson环化反应。
Mannich反应产物经加热消除胺后，生成α,β–不饱和酮，催化氢 化还原，制得比反应物酮多一个碳原子的同系物。
氢解反应
Mannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得比 原反应物多一个碳原子的同系物。
置换反应
Mannich碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的Mannich碱用氰 化钠处理，再经水解可制得植物生长素β–吲哚乙酸。
反应条件
①催化剂 常使用与羧酸酐相应的羧酸钠盐或钾盐。钾盐好于钠盐。
②温度及其它 羧酸酐是活性较低的亚甲基化合物，而催化剂羧酸盐又是弱
碱，所以Perkin反应的温度一般要求较高（150~200℃）。但是反 应温度太高，又可能发生脱羧和消除副反应，生成烯烃。
Perkin反应需在无水条件下进行。
三、雷福尔马茨基反应 (Reformatsky)
四、Mannich反应
概念
具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）和胺缩合，
生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应，亦称α–氨烷
基化反应。
通式
1．反应机理
酸催化下的反应过程
碱催化下的反应过程
2．影响因素及反应条件
反应物结构
①活泼氢化合物 可以是：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及某些杂环化
连有给电子基时，活性降低，反应速度减慢，收率降低。 芳基丙烯醛（ArCH=CHCHO）也能进行反应，脂肪醛则不能反
应。
②酸酐的结构
酸酐具有两个以上α–活泼氢时，其产物均是α,β–不饱和 羧酸。
高级酸酐的制备困难，可采用该羧酸和其他酸酐代替， 首先形成混和酸酐，再进行缩合
2.影响因素及反应条件
第二节、醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合
一、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel
反应）
活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂作用下，脱质子以碳负离 子亲核试剂的形式与与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合，脱水得到 α,β-不饱和化合物.
1.影响因素及反应条件
反应物结构 包括亚甲基及羰基组分的结构
碱的浓度太小，反应速度慢； 浓度太大或碱的用量太多，容易引起副反应。
2．芳醛自身缩合（安息香缩合）
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加 热发生双分子缩合生成羟基酮。
2．芳醛自身缩合
反应机理
2．芳醛自身缩合
影响因素
反应物结构 苯甲醛、某些具有烷基、烷氧基、羟 基等释电子基的芳醛，易反应。
2. 甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合
概念
甲醛在碱 [ NaOH、Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3、R3N等] 催化下，可 与含α–活泼氢的醛、酮进行缩合，在醛、酮的α–碳原子上引入羟甲基。 此反应称为Tollens缩合，也叫做羟甲基化反应。
2. 甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合
甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应同时发生，是制备多羟基 化合物的有效方法。
芳醛与含α–活泼氢的对称酮缩合 既可以得到单缩合产物,
又可得到双缩合产物。 当使用过量酮反应时，主要得单缩合产物； 当芳醛过量时，则主要得双缩合产物
3. Claisen–Schimidt缩合
芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个α–碳原子上 都有氢，酸或碱催化缩合产物不同。
芳二醛、不含α–活泼氢的芳酮以及杂环芳酮也可发生类似的缩合。
合物等，酮的反应应用较为广泛。若有两个或多个活泼氢时，氢可 能会逐步被氨甲基所取代。
②胺的结构 Mannich反应必须严格控制原料比和反应条件 一般用碱性强的脂肪胺 当胺的碱性很强时，可利用它的盐酸盐。 不同种类的胺对反应产物也有影响。
③醛的结构 除主要使用甲醛或三（多）聚甲醛为试剂外，其他活性大的脂肪醛 （如乙醛、丁醛、丁二醛、戊二醛等）、芳香醛（如苯甲醛、糠醛
醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后 得到β–羟基酸酯（或脱水得α,β-不饱和酸酯）的反应 叫Reformatsky反应。其通式为：
影响因素及反应条件
1、反应物结构
①α–卤代酸酯的结构。α–溴代酸酯使用最多。
②羰基化合物的结构。
2、反应条件
①催化剂。除锌试剂外，还可用金属镁、锂、铝等 试剂。使用金属锌粉时必须活化。活化方法：用20%的盐 酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥而得。
酮分子间的自身缩合，反应活性低，缩 合的速度慢，平衡偏向左边
若是不对称酮，不论是酸或碱催化，反 应主要发生在取代基较少的羰基α位碳原 子上，得β–羟基酮或其脱水产物
影响因素及反应条件
②催化剂
： 弱碱 Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等； ： 强碱 如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2等。
。 等）亦可使用，但反应活性比甲醛小
2．影响因素及反应条件
催化剂 胺（氨）常为盐酸盐。酸的作用主要有三个方面
一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用 某些对盐酸不稳定的杂环化合物（如吲哚在冷的盐酸
中就可以发生二聚或三聚化反应）进行Mannich反应时， 可用醋酸作催化剂。如：
3.应用
消除反应
第五章 缩合反应 6学时
学习目标：
掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩
合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用； 掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影
响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 了解Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件; 了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，
可得到环状化合物。
O
O
Br
()
Zn/Et2AlCl/THF
O n CHO 35 ,4h
O
(35~68%)
( )n
HO
3.应用
在醛或酮的羰基上引入一个含取代基的二碳侧链。制得比原来的 醛或酮多两个碳原子的醛。
3.应用
酰氯、腈类、烯胺等均可与α-卤代酸酯缩合分别生成β-酮酸酯、 内酰胺等
O OO
3.应用
制备β–羟基酸酯和α,β–不饱和酸酯
CH3CHO BrZnCH2COOC2H5 PhCHO BrZnCH2COOC2H5 Et2O
OH
Et2O
H2O /H CH3CHCH2COOC2H5
OH
H2O /H PhCHCH2COOC2H5
PhCH CHCOOC2H5 (心可定中间体）
具有α-卤代酸酯结构单元的醛、酮，经分子内的Reformatsky反应
高。
②溶剂
苯、甲苯等有机溶剂。 共沸脱水，促使反应向右边移动来提高收率；又可以防止含活性
亚甲基的酯类等反应物的水解。
2.应用
制备α,β–不饱和羧酸及其衍生物，α,β–不饱和腈和硝 基化合物等
使用弱碱性的，避免羟醛型缩合副反应，在药物及其中间体合 成中的应用非常广泛。
二、Perkin反应
概念
1．同酯缩合
反应机理
在乙醇钠的作用下，酯首先形成碳负离子，该碳负离子向另 一酯分子的羰基碳原子进行亲核进攻，得到初始加成物，该加成 物消除烷氧基负离子，生成β–酮酸酯。