第四章_缩合反应
合而得b-羟基酸酯或脱水得a、b-不饱和羧
酸酯的反应：
催化剂
• 锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙 酮、乙醚洗涤，真空干燥。 • 亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法 活性较高。 • Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce等。
溶剂
• 本反应常用的有机溶剂有乙醚、四氢呋喃、 1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷、苯、二甲苯、 二甲基亚砜、乙腈等。
• 3) 催化剂和温度 Michael加成中碱催化剂 的种类很多，如醇钠（钾）、氢氧化钠、 金属钠、氢化钠、三乙胺以及季铵碱等。 Michael加成反应一般在较低温度下进行， 温度升高，收率下降。当用较弱的碱作催 化剂时，反应温度可适当提高。
第三节
亚甲基化反应
1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应 （Knoevenagel 反应） （1）反应通式
• 2. 安息香缩合
• • • •
影响因素 ① 芳醛结构的影响 强吸电子、强供电子对反应都不利； 自身缩合、交叉缩合
• ② 催化剂的影响 • NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代 替
3.有机金属化合物的a-羟烷基化 雷福尔马茨基反应（Reformatsky反应）
醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩
OHC
(CH2)3
CH C3H7
CHO
OH 1150C C3H7
CHO (62%)
O CH2COCH3 O KOH (90%)
（2）甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合
HCHO + CH3COCH3 NaOH(稀) 40-42 C
K2CO3 14-200C, 3h
0
- H 2O
H2C
CHCOCH3
δ
O CH3 CH2 O O CH C CH3 H+
O CH3 CH2 O O CH2 C CH3 OH
O CH3 CH2 δ O δ O CH2 C CH2
O
CH3 H+ O
O
CH3
O OH H
O
O -H2O △
CH3
O
（3）影响因素
• 1) 供电体结构 亚甲基化合物称为Michael 供电体。亚甲 基上多连接吸电子基，其吸电子能力越强，活性越大。常 见的Michael 供电体有丙二酸酯类、氰乙酸酯类、β-酮酯 类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等。 • 2）受电体结构 α,β-不饱和羰基化合物及其衍生物称为受 电体。常见的Michael 受电体有α,β-烯醛类、 α,β-烯酮类 、 α,β-烯腈类、 α,β-烯酯类、杂环类等。
• 应用特点 • 制备反式芳丙醛
• 制备手性b-羟基醛 有机小分子脯氨酸催化 直接 Aldol 反应
O
+
O H R'
Catalyst DMSO, RT
COOH N H
OH O R R'
R
R = Ar, < 78% ee; R = Alkyl, 99% ee, R = 4-NO2Ph, 78% ee
(40%)
苯环连在取代基多的C上
CH3 CH2 CHCH2 OH > CH3 CH2 CHCH2 OH
• （2）立体选择性 • 构型反转
二、 b-羰烷基化反应
Michael加成反应
反应机理:
O CH3 H O OH H + O O O CH3 O CH3 + CH2
δ δ δ
O
CH C CH3
碘番酸中间体
• ②催化剂的影响 • 相应羧酸的钾盐、钠盐；铯盐效果更好
第四节
a、b -环氧烷基化反应 (Darzens反应)
• 1. 反应通式
R2 (H)R R1 C=O + CH COOR3 X RONa (H)R R1 C O R2 C COOR3 + ROH + NaX
• 2. 反应机理
• 3. 影响因素
• （1）羰基化合物的结构。 Darzens反应中，脂肪 醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮以及α,β不饱和酮等均可顺利进行反应。 • （2） α-卤代酸酯的结构。参加Darzens反应的 α-卤代酸酯除常用α-氯代酸酯外， α-卤代酮 、 α-卤代氰、 α-卤代亚砜、苄基卤化物等均 能发生类似反应，生成α,β-环氧烷基化合物。 此反应中由于α-卤代酸酯和催化剂均易水解，故 需在无水条件下进行。 • （3）催化剂 本反应常用的催化剂有醇钠、醇钾 、氨基钠等。醇钠最常用，叔丁醇钾效果最好。
• 二、 a-卤烷基化反应(Blanc反应)
影响因素
• 也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基, 有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。
(87%)
引入-CH2Cl后，可进一步转化成其他官能团 并增长碳链。
•
三、a-氨烷基化反应
1、Mannich反应：有活泼氢的化合物(醛、酮 等) 与甲醛、胺进行缩合，H原子被a-氨甲基 取代称为 a-氨甲基化反应(Mannich反应)
(1)含有a-活泼氢的醛或酮的自身缩合
碱催化机理:
RCH2 C R' + B O
R CH2C R' + R CH O
R CH C R' O
R CH
C R' + BH O
δ
δ
δ C R'
O
R' R RCH2 C CH O C R' O
BH
R' R RCH2 C C OH H B C R' O
δ
O OH △ R' RCH2 CR' C C R + BH
反应机理
如：
抗胆碱药阿托品的中间体 (90%)
第二节 一
b-羟烷基、 b-羰烷基化反应
b-羟烷基化反应
1.反应通式：F-C反应
• 2. 反应机理
3.应用特点 • （1）区域选择性
+ CH3 CH2 CH O CH2 SnCl2 / CS2 -10 C
0
CH3 CH2 CH CH2 OH C6H5
• ③ 溶剂 本反应选择的溶剂也是很重要的， 使用非极性的非质子溶剂有利于反应的进 行，如苯、甲苯、DMF等，而使用质子溶 剂会抑制1,2-消除反应的发生。
2. 柏琴反应（Perkin反应） (1) 反应通式
• （2）反应机理
• （3）影响因素 • ①芳香醛结构影响 • 吸电子活性增强，给电子相反
第四章
缩合反应
Condensation Reaction
缩合反应： 两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。
本章讨论：
具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应
第一节 a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
一、a-羟烷基化反应 1.羟醛缩合反应(Aldol缩合)
定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
• 4. 应用特点
• 醛、酮同系化C+1
布洛芬的合成
（2）影响因素
• ① 催化剂的影响 本反应催化剂的性质是 很重要的，一般使用伯，仲，叔胺以及它们 相应铵盐，某些Lewis酸和叔胺的混合物， 如TiCl4/Et3N 。
• ②本反应的副产物是水，将水从反应混合 物中移除有利于平衡朝着生成物的方向移 动。添加分子筛，或其它的脱水剂通过共 沸精馏的方法脱除水。
例如:
O CHO + Br Zn CH2 COOC2H5 THF 00C O CH CH2 COOC2H5 OH (50%)
CH3 CHO + Br CH2 COOC2H5
Zn / (CH3O)3B / THF r. t.
OH CH3CH CH2 COOC2H5 (95%)
加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)
CH2 OH
(45%)
2HCHO + CH3 CH2 CH2 CHO
CH3 CH2C CHO C(1) [H] (2) HCHO+NaOH
•
CH3 CH2
C
CH2 OH
CH2 OH
以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少
三羟甲基丙烷
• （3）芳醛与a-活性氢的醛、酮的缩合
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第四章：缩合反应(1节)-1
CN C OH +
O C H OH Ar1
Ar
C O
C H
Ar1
2 H2C C H
CHO
KCN / C2H5OH H2O
H2C C H
C CH O OH
C CH2 H
O (H3 C)2N CHO
OH C H
+
CHO
KCN / C2H5OH H2 O
(H3C)2N
C
例6.苯甲醛能发生安息香缩合；产物(7)为抗癫痫药 苯妥英(Phenytoin)中间体，也是抗胆碱药贝那替秦 (Benactyzine)中间体
2 ). Claisen-Schimidt 反应
芳醛在碱催化下与脂肪族醛、酮缩合而生成 -不饱和醛、酮的反应
O ArCHO + RCH2CR1 OH ArCHCHCR1 R H 2O COR1 ArCH C R
反 式 为 主
O RC H Ph H
: base H H H H Ph
: base H H CR O
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后 发生双分子缩合生成-羟基酮的反应。
2 C6H5CHO NaCN / EtOH / H2 O pH 7~8, C6H5C O CHC6 H5 OH 96%
CN Ar C O CN Ar C OH O C H Ar1 Ar H + CN Ar C O CN C O OH C H Ar1 H Ar
（11）
例11.酮基布洛芬(酮洛芬，12) ,英文名为ketoprofen ,是常 用的非甾体抗炎镇痛药.
（12）
二、 -卤烷基化反应
芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3, SnCl4)或质子酸（H2SO4， H3PO4，HOAc)等缩合剂存 在下，在芳环上引入卤烷基（CH2Cl) 的反应.
第四章 缩合反应(简单版)
Cannizzaro 反应
CH2OH
有机金属化合物的α−羟烷基化反应
(1) Reformatsky reaction: 醛、酮与α−卤代酸酯在锌粉的 存在下缩合而得β−羟基酸酯或脱水得α,β−不饱和酸酯。
O R1 R2 + X H C CO2R H R
1 2
1) Zn 2) H3O+ R
1 2
OH H C C CO2R H -H2O
+
C6H5 C6H5COCH2CHCH2CO2H
O CO2Et + CH CCOCH3
K2CO3/Acetone
O CO2Et COCH3
KOH/EtOH CHCN Et + CH2 CHCN
CN C CH2CH2CN Et
O CO2Et + Yb(OTf)3 CH2 CHCOCH3
O CO2Et COCH3 (95%)
O O HO NH2 CN HO O NH CN Cl OCH3 HO O N
O OCH3 CN
化合物Ⅰ
化合物Ⅱ
O O Ni/H2 HO N OCH3 NH2 NaOH/ref HO O N O NH
化合物Ⅲ(VAM水溶液)
化合物Ⅳ(Wing-B)
2．有机金属化合物的β−羰烷基化反应
有机金属化合物对α,β−不饱和羰基化合物的1,4− 加成−β−位引入烷基。
O R C CH3 + 3NH3 + 3HCHO
O R C C(CH2NH2)3
NH3
+
HCHO
CH2
NH2
Imine (亚胺）
2．Streck反应－ a-氨基酸的制备
醛、酮类化合物与ΗCΝ和氨（胺类化合物）反应生成 α−氨基腈，再经酸或碱水解得到α−氨基酸的反应。
第四章 缩合反应
催化剂：酸如HCl, H2SO4, BF3, 对甲苯磺酸等， 但不及碱催化应用广泛。
4
1．自身羟醛缩合
两分子相同的醛或酮在碱的催化下，相互缩合生 成β-羟基醛（酮），或进一步脱水生成α,β-不饱和 醛（酮）。
R
CH2
O
O
O
C
RH(RC'H) 2+
C
R
H(R')
CH2
+R
C
HC(RH'2)
O OCH- Ho(rR. ')H+ OH- or. H+
OO
((动动(动力力力学学学控控控制制制）））
（（（热热热力力力学学学控控控制制制）））
OOO
12
(2)羟甲基化反应--Tollens缩合
在碱催化下，甲醛与含α-氢的醛、酮进行交叉羟 醛缩合，在醛、酮的α-碳原子上引入羟甲基，其 产物是β-羟基醛酮或α,β-不饱和醛酮。
HHHCCCHHHOOO +++ CCCHHH333CCCOOOCCCHHH333
2
O O
(65%) (65%)
8
2．A-B型羟醛缩合
（1）Claisen-Schimidt缩合
无α-H的芳醛与含有α-H的醛、酮,在碱或酸的催化 下,脱水缩合成α,β-不饱和醛（酮）的反应。
OO
ArACrHCOHO++RRCCHH2C2C HH((RR')') OOHH--
RR
AArr
HH(R(R')')
一、α-羟烷基化反应 羟醛缩合反应： 含有α-氢的醛或酮，在酸或碱的催化下发生自身 缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β羟基醛（酮），或进一步脱水生成α,β-不饱和醛 （酮）的反应。
4
1．自身羟醛缩合
两分子相同的醛或酮在碱的催化下，相互缩合生 成β-羟基醛（酮），或进一步脱水生成α,β-不饱和 醛（酮）。
R
CH2
O
O
O
C
RH(RC'H) 2+
C
R
H(R')
CH2
+R
C
HC(RH'2)
O OCH- Ho(rR. ')H+ OH- or. H+
OO
((动动(动力力力学学学控控控制制制）））
（（（热热热力力力学学学控控控制制制）））
OOO
12
(2)羟甲基化反应--Tollens缩合
在碱催化下，甲醛与含α-氢的醛、酮进行交叉羟 醛缩合，在醛、酮的α-碳原子上引入羟甲基，其 产物是β-羟基醛酮或α,β-不饱和醛酮。
HHHCCCHHHOOO +++ CCCHHH333CCCOOOCCCHHH333
2
O O
(65%) (65%)
8
2．A-B型羟醛缩合
（1）Claisen-Schimidt缩合
无α-H的芳醛与含有α-H的醛、酮,在碱或酸的催化 下,脱水缩合成α,β-不饱和醛（酮）的反应。
OO
ArACrHCOHO++RRCCHH2C2C HH((RR')') OOHH--
RR
AArr
HH(R(R')')
一、α-羟烷基化反应 羟醛缩合反应： 含有α-氢的醛或酮，在酸或碱的催化下发生自身 缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β羟基醛（酮），或进一步脱水生成α,β-不饱和醛 （酮）的反应。
第四章碱催化缩合和烃基化反应.
COR'' H CH R'
碱 - EtOH
RCOOC2H5 +
O COR'' R C CH R'
R、R′可以是H、烃基、芳基或杂环基；R″可以是任意有 机基团。该缩合反应在RONa、NaNH2、NaH等强碱催化剂作 用下进行 。
4.1 羰基化合物的缩合反应
以乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯为例，反应机理
CH2CO2Et (CH3)2C=C CO2Et
H+
(CH3)2C=O +
CH2CO2Et CH2CO2Et
CH2CO2H (CH3)2C=C CO2Et
NaOC2H5
Ph2CO +
CH2CO2Et CH2CO2Et
① t-C4H9OK, t-C4H9OH
② H+
Ph2C=C CH2CO2H CO2Et 90%~94%
离子交换树脂 或CH3COONH4
NH3OCOCH3
+
4.1 羰基化合物的缩合反应
反应机理：类似于Stobbe缩合，利用含有活泼亚甲基的化合 物在有机碱催化下形成碳负离子，然后与醛或酮的羰基发生 亲核加成反应。 对于以叔胺为催化剂：
CH2(COOEt)2 + B OH B + RCHCH(COOEt)2 BH+ + CH(COOEt)2
乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯，得到单一的β-酮酸酯
4.1 羰基化合物的缩合反应
CH3COOC2H5 + CH3COCH3 PhCOOC2H5 + CH3COPh
NaOC2H5 NaOC2H5
CH3COCH2COCH3 PhCOCH2COPh 62%~71% O CHO
碱 - EtOH
RCOOC2H5 +
O COR'' R C CH R'
R、R′可以是H、烃基、芳基或杂环基；R″可以是任意有 机基团。该缩合反应在RONa、NaNH2、NaH等强碱催化剂作 用下进行 。
4.1 羰基化合物的缩合反应
以乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯为例，反应机理
CH2CO2Et (CH3)2C=C CO2Et
H+
(CH3)2C=O +
CH2CO2Et CH2CO2Et
CH2CO2H (CH3)2C=C CO2Et
NaOC2H5
Ph2CO +
CH2CO2Et CH2CO2Et
① t-C4H9OK, t-C4H9OH
② H+
Ph2C=C CH2CO2H CO2Et 90%~94%
离子交换树脂 或CH3COONH4
NH3OCOCH3
+
4.1 羰基化合物的缩合反应
反应机理：类似于Stobbe缩合，利用含有活泼亚甲基的化合 物在有机碱催化下形成碳负离子，然后与醛或酮的羰基发生 亲核加成反应。 对于以叔胺为催化剂：
CH2(COOEt)2 + B OH B + RCHCH(COOEt)2 BH+ + CH(COOEt)2
乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯，得到单一的β-酮酸酯
4.1 羰基化合物的缩合反应
CH3COOC2H5 + CH3COCH3 PhCOOC2H5 + CH3COPh
NaOC2H5 NaOC2H5
CH3COCH2COCH3 PhCOCH2COPh 62%~71% O CHO
药物合成第四章酰化及缩合反应习答案
CHO
9、 Cl
CH3 O C COOH +
CH3
EtOH
H2SO4
CH3
Cl
O C COOEt
CH3
10、
CH3 (CH2)5COCl
AlCl3
ClCH2CH2Cl, 0 oC
CH3
CH3
CH3 O
11、
CH3 + C6H5NCHO
POCl3 90-95 oC
CHO
12、 O
CH3C
H2 O CC
OC2H5+ HO
O
H2 CH3C C C O
140 oC 4~5hr
13、
14、
OH
BCl3 Cl3CCN
H2O
OH COCCl3
三、1. 写出羧酸与醇反应生成酯的反应机理 （通式）。
HOR'
R C OH H R C OH R'OH R C OH
O
OH
OH
OR' R C OH
OH2
OH
R C OH
CH3 O + CH2=CH COOCH3 KOC(CH3)3
O CH3 O CH2CH2CHOCH3
9、
10、
O
O
+
H3PO4
O
Al(t-BuO)4
OH
O
11、
O
CH3 +
NO2 OH /H2O
CHO
O2N
O CH3
12、
O
> 2mol
Ph3P=CHCH3
O
H3CHC
CHCH3
13、
O
ClCH2CO2CH3 CH3ONa
9、 Cl
CH3 O C COOH +
CH3
EtOH
H2SO4
CH3
Cl
O C COOEt
CH3
10、
CH3 (CH2)5COCl
AlCl3
ClCH2CH2Cl, 0 oC
CH3
CH3
CH3 O
11、
CH3 + C6H5NCHO
POCl3 90-95 oC
CHO
12、 O
CH3C
H2 O CC
OC2H5+ HO
O
H2 CH3C C C O
140 oC 4~5hr
13、
14、
OH
BCl3 Cl3CCN
H2O
OH COCCl3
三、1. 写出羧酸与醇反应生成酯的反应机理 （通式）。
HOR'
R C OH H R C OH R'OH R C OH
O
OH
OH
OR' R C OH
OH2
OH
R C OH
CH3 O + CH2=CH COOCH3 KOC(CH3)3
O CH3 O CH2CH2CHOCH3
9、
10、
O
O
+
H3PO4
O
Al(t-BuO)4
OH
O
11、
O
CH3 +
NO2 OH /H2O
CHO
O2N
O CH3
12、
O
> 2mol
Ph3P=CHCH3
O
H3CHC
CHCH3
13、
O
ClCH2CO2CH3 CH3ONa
第四章缩合反应23节1
维生素D2的合成
88% Ph
R
R
(C6H5)3P CH2
O HO
CH2 HO
O
+ Ph3P=CHOCH3
金刚
利用此结构可制醛
CHOCH3
H2O H+
醚水解
CHO
O + Ph3P
O C COEt H
位 阻 大 ,不 反 应
维生素A的合成-
C CH2OH (C6H5)3P . HX
H
X
CH2P(C6H5)3 C H
LiAlH4
CH2OH 维生素A
二、羰基-位亚甲基化
1.活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应 )
活泼亚甲基化合物（丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸、硝基 乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛、酮发生醛 醇型缩合，脱水而得,-不饱和化合物。
X H2C
Y
+O
R
C
R1
catalyst
B:
C-PH(C6H5)3 C
OC H
CH2OCOCH3
H
COOC2H5 LiAlH4
CH2OH 维生素A
维生素A的合成=
O Zn / BrCH2COOC2H5
COOC2H5
C H
LiAlH4 [O]
CH2COOC2H5 H
OH
-H2O
CHO C H
+ (C6H5)3P
COOC2H5
COOC2H5
62%
CH2 CH2 1.C4H9MgBr
O
2. H2O
C4H9CH2CH2OH
C6H5
CH CH2 1.CH3MgI
O
2. H2O
88% Ph
R
R
(C6H5)3P CH2
O HO
CH2 HO
O
+ Ph3P=CHOCH3
金刚
利用此结构可制醛
CHOCH3
H2O H+
醚水解
CHO
O + Ph3P
O C COEt H
位 阻 大 ,不 反 应
维生素A的合成-
C CH2OH (C6H5)3P . HX
H
X
CH2P(C6H5)3 C H
LiAlH4
CH2OH 维生素A
二、羰基-位亚甲基化
1.活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应 )
活泼亚甲基化合物（丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸、硝基 乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛、酮发生醛 醇型缩合，脱水而得,-不饱和化合物。
X H2C
Y
+O
R
C
R1
catalyst
B:
C-PH(C6H5)3 C
OC H
CH2OCOCH3
H
COOC2H5 LiAlH4
CH2OH 维生素A
维生素A的合成=
O Zn / BrCH2COOC2H5
COOC2H5
C H
LiAlH4 [O]
CH2COOC2H5 H
OH
-H2O
CHO C H
+ (C6H5)3P
COOC2H5
COOC2H5
62%
CH2 CH2 1.C4H9MgBr
O
2. H2O
C4H9CH2CH2OH
C6H5
CH CH2 1.CH3MgI
O
2. H2O
药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结
R
CH C OH
R'
R
-H
R' R R CH2 C OH
O R'
Hale Waihona Puke CH C- H2O
R'
O C C CR'
CH2R R
Organic Reactions for Drug Synthesis
1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH OH CH3CH2CH2CH CH CHO CH2CH3 C CHO
试解释上述反应中为什么使用镁？
Organic Reactions for Drug Synthesis
1)
-卤代酸酯的活性顺序为：
R1 R1
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
X CCOOC2H5 > X CHCOOC H > X CH2COOC2H5 2 5 R2
2) 无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl 处理)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应的应用：
•合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸
•醛、酮增长碳链的方法之一
Organic Reactions for Drug Synthesis
C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显 的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇 负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应(6)-1
8
4.1.2 酯缩合反应
1. Claisen酯缩合反应 Claisen酯缩合反应：酯和含活泼甲基或亚甲基的羰基化合物在强
碱作用下缩合，生成β-羰基化合物的反应称之。
◆ 机理：
H CH2COOC2H5
乙酸乙酯
O
NaOC 2H5
O
-
O-
CH2-C-OC2H5
O-
CH2=C-OC2H5
CH3-C-O-C 2H5 + -CH COOC H 2 2 5
◆ 讨论：
① 羰基使α-H的酸性大增，在强碱(碱性大于OH-)作用下，发 生亲核加成-消除反应，最终得到β-二羰基化合物。
② 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生 成碳负离子。例如：
O CH3-C-CH3 O CH3-C-CH2
O OCH3-C-CH2-C-CH3 OCH2CH3
O-
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应
4.1.4 Stobbe 反应 丁二酸酯或α-烃基取代的丁二酸酯在碱作用下，与羰基化合物 （常用酮）进行缩合而得α-烷烃（或芳烃）亚甲基丁二酸酯的反
应称为Stobbe 反应。
CH2COOC2H5 (C6H5)2C O H+ + CH2COOC2H5 C COOC2H5 CH2COOH (CH3)3C OK (CH3)3C OH, (C6H5)2C C COOC2H5 CH2COO
C O
R'
R
C H
C O
R'
醛的缩合反应，生成碳负离子为决速步骤；酮的缩合反应，碳 负离子对酮羰基的加成是决速步骤。
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应 2
R
H2 C
药物合成反应_第四章_缩合反应
O
CH(COOC2H5)2 CH-CH2COCH3
O O δN δ+
加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！
①PhMgBr 1 4
O
2 3
②H2O
位阻2小4大或使用RLi 主要发生1,2加成 Ph 位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或 在格氏试剂中添加卤化亚铜 主要发生1,4加成 Ph
OH Ph O
Ph
①C2H5MgBr ②H2O
有 机 金 属 化 合 物 的 反 应
Strecker氨基酸合成反应。
反应机理：
反 应
该反应是制备氨基酸的方便方法。
3
Strecher
应用特点：
可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。
CHO NH2 TMSCN/MeOH 盐酸胍 CN
O O Cl CHO NH2 H3C 催化剂 CN CH2Cl2 NC N CH3
末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；
2
Prins
应用特点：
制备1,3-二醇
HCHO HCOOH OOCH H2O OH OH
OOCH
制备1,3-二氧六环
HCHO 酸性树脂 O
反 应
O
2
反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。
HO OHC
应用特点： 不同醛可得不同苄氯烃基
HO ClCH2OCH3 AlCl3 NO2 OHC
CH2Cl
卤 烷 基 化
(Blanc)
NO2
CH3CHO O HCl O
CH(COOC2H5)2 CH-CH2COCH3
O O δN δ+
加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！
①PhMgBr 1 4
O
2 3
②H2O
位阻2小4大或使用RLi 主要发生1,2加成 Ph 位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或 在格氏试剂中添加卤化亚铜 主要发生1,4加成 Ph
OH Ph O
Ph
①C2H5MgBr ②H2O
有 机 金 属 化 合 物 的 反 应
Strecker氨基酸合成反应。
反应机理：
反 应
该反应是制备氨基酸的方便方法。
3
Strecher
应用特点：
可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。
CHO NH2 TMSCN/MeOH 盐酸胍 CN
O O Cl CHO NH2 H3C 催化剂 CN CH2Cl2 NC N CH3
末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；
2
Prins
应用特点：
制备1,3-二醇
HCHO HCOOH OOCH H2O OH OH
OOCH
制备1,3-二氧六环
HCHO 酸性树脂 O
反 应
O
2
反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。
HO OHC
应用特点： 不同醛可得不同苄氯烃基
HO ClCH2OCH3 AlCl3 NO2 OHC
CH2Cl
卤 烷 基 化
(Blanc)
NO2
CH3CHO O HCl O
第四章碱催化缩合和烃基化反应
❖ TM24的商品生产按以下合成路线进行：
O + HNMe2
HO
NMe2
(1) P, Br2 Ph COOH
(2) EtOH
Br Ph COOEt
(1) Zn, Et2O
(2)
O
O
HO
NMe2
O
HO
OEt
OH-
Ph
HO
O
NMe2 扩瞳剂
Ph TM24
3、β-二酮的烃基化
K2CO3,CH3I CH3COCH2COCH3
RC(COOC2H5)2
O
Br
N-Na+ O
O R
N C(COOEt)2 1)OH-, 2)H+ 3)-CO2
O
RCHCOOH
NH2
合成
O2N
NO2
CHCOOC2H5 CN
切断分析:
O2N
NO2
CHCOOC2H5 CN
O2N
NO2
Cl
+
CHCOOC2H5
CN
O2N
NO2
Cl
+
CH2COOC2H5
CN
丙酮
CH3COCHCOCH3
CH3
O
O
NaOC2H5
CH3
CH3I
O
O
在强碱的存在下：
NaNH2 CH3COCH2COCH3 液氨
O
O
H3CC CH C CH2
1)CH3(CH2)3Br 2)H2O,H+
CH3COCH2COCH2(CH2)3CH3
OO
CCH3 KNH2
OO
1)C6H5CH2Cl
பைடு நூலகம்OO