2015特发性肺纤维化诊治指南
特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择
•HRCT：高分辨电子计算机断层扫描； •*UIP：普通型间质性肺炎，是病理学的诊断术语，是IPF的特征性组织病理学改变；2011年IPF指南中， 依据HRCT的表现特征可分为典型UIP、可能UIP和不符合UIP。若出现典型UIP特征，不需要外科肺活 检可做出确定的UIP诊断
IPF的定义
•ATS/ERS/JRS/ALAT 2015年特发性 肺纤维化声明：诊断和管理询证指南
•“IPF是一种呈特定形式的原 因不明的、慢性、进行性、纤 维化性成人间质性肺炎”1
Idiopathic （特发性）
Pulmonary （肺） Fibrosis （纤维化）
原因不明 和肺部有关 出现疤痕组织
• 淋巴管肌瘤病(LAM) • 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH) • 药物相关 ILD • 其他暴露性 ILDs • 血管炎和肉芽肿性 ILDs • 其他罕见 ILDs
•*Not an established clinical diagnosis. •1. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 2. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.
•1.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; 21(126): 355-361.. •i CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; 10•161(11): 1566.
流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约 为2-3年1,2
•Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 2015
特发性肺纤维化AE-IPF定义、临床表现体征、评估、诊断标准流程治疗及泼尼松药物应用及注意事项
特发性肺纤维化AE-IPF 定义、临床表现和体征、评估、诊断标准流程和治疗及泼尼松药物治疗应用和注意事项特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）的概念提出由来已久。
20世纪90 年代初日本学者首次提出AE-IPF, 2007年IPF国际专家组对AE-IPF 进行定义，2016年国际专家组再次对AE-IPF进行修订，我国2019年也对 AE-IPF总结。
本文结合国内国外指南及共识，对做一总结。
AE-IPF定义一种有临床意义的急性呼吸系统病情恶化，主要特点为广泛的新发肺泡异常证据。
AE-IPF临床表现和体征AE-IPF 典型表现为数天至数周内（通常不超过 1 个月）出现的呼吸急促和运动耐力降低。
其他常见的症状有咳嗽，多为干咳或咳少许白色痰，合并感染时可出现痰量增多或黄色。
体征：患者可出现呼吸急促、四肢末端和口唇发绀，肺部查体可闻及双肺基底部爆裂音（Velcro 啰音）；若合并心功能不全，可出现颈静脉怒张、双下肢浮肿等。
AE-IPF 影像学特征胸部 X 线检查可排除气胸或其他需要立即处理的胸部异常情况。
胸部 HRCT 可准确显示肺实质异常的形态及部位，并可进一步对 AE-IPF 的影像学表现进行分类。
AE-IPF 患者 HRCT 显示在典型 UIP 型[如网状影、牵拉性支气管和（或）细支气管扩张及蜂窝改变] 的背景上，出现新的磨玻璃影（GGO）和（或）实变影。
AE-IPF 患者胸部 HRCT 新增异常阴影可表现为 3 种类型：弥漫型、多灶型和周边型，三型具体特征如下图：A．弥漫型表现：双肺弥漫性 GGO、斑片状实变和胸膜下蜂窝影；B. 多灶型：在胸膜下蜂窝和牵拉性支气管扩张背景上出现双肺中心和外周多处分布斑片状 GGO；C. 周边型：双肺外周分布 GGO 和胸膜下蜂窝影诊断标准及流程诊断标准：对于已经诊断或当前诊断 IPF 者，如果满足以下条件，则可做诊断 AE-IPF：(1) 常在 1 个月内出现了临床上显著的急性呼吸系统症状恶化；(2) HRCT 证实在原有 UIP 型表现背景上新出现双肺GGO 和/或实变影；(3) 排除心力衰竭或液体负荷过重导致的恶化。
肺纤维化诊治指南
肺纤维化诊治指南特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病，原因不明的肺泡纤维化和弥漫性肺间质纤维化均为其同义词。
典型的IPF，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状3～8年内进展至终末期呼吸衰竭或死亡。
主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。
尽管该病的发病机制还没有完全阐明，就其临床特征和病理足以说明这是一种特征性的疾病。
IPF的治疗尚缺乏客观的、决定性的预后因素或治疗反应，皮质激素(以下简称激素)或免疫抑制剂、细胞毒药物仍是其主要的治疗药物，但不足30%的病人有治疗反应，且可表现毒副反应。
病理大多数间质性肺疾病都有共同的病理基础过程。
初期损伤之后有肺泡炎，随着炎性-免疫反应的进展，肺纤维化泡壁、气道和血管最终都会发生不可逆的肺部瘢痕(纤维化)。
炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，产生大量的胶原和细胞外基质。
肺组织的正常结构为囊性空腔所替代，这些囊性空腔有增厚的纤维组织所包绕，此为晚期的“蜂窝肺”。
肺间质纤维化和“蜂窝肺”的形成，导致肺泡气体-交换单元持久性的丧失。
肺纤维化发展过程中肺泡塌陷是失去上皮细胞的结果。
暴露的基底膜可直接接触和形成纤维组织，大量肺泡塌陷即形成密集的瘢痕，形成蜂窝样改变。
蜂窝样改变是瘢痕和结构重组的一种表现。
肺脏损伤后，修复的结果是纤维化还是恢复正常解剖结构，取决于肺泡内渗出物及碎屑能否有效清除。
如肺泡内渗出物未清除，成纤维细胞和其他细胞就会侵入并增殖，(免疫组织化学染色已经证实，在成纤维细胞灶里可发现蛋白聚糖、整合素、连结体等。
这些特点表明纤维化是一种活动性进展，而不是一种“旧”纤维组织的后遗症。
)从而使肺纤维化进行性进展。
特发性肺间质纤维化的西医病因病机：胶原蛋白是肺组织的主要ECM蛋白，约占肺脏五分之一。
肺脏中何种类型的胶原蛋白与其他类型ECM成分等构成三维网状结构，作为肺组织结构的主要骨架，这些蛋白成分保持肺组织结构的完整性。
特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识
特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识IPF是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群，主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差，其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP)。
在临床上，IPF的概念需要与以下疾病概念区分。
1间质性肺疾病(ILD)：亦称作弥漫性实质性肺疾病(DPLD)，是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡－毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称。
临床主要表现进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。
2特发性间质性肺炎(IIPs)：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病。
2013年发表的有关IIPs的国际多学科分类，将IIPs分为主要的IIPs、罕见的IIPs和未分类的IIPs (表1)。
诊断1临床表现：发病年龄多在中年及以上，男性多于女性。
起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。
大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音(velcro啰音)，超过半数可见杵状指(趾)。
终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全的征象。
2胸部HRCT：胸部X片诊断IPF的敏感性和特异性差，胸部HRCT是诊断IPF的必要手段。
UIP的胸部HRCT特征性表现为胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，伴(或不伴)牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显 (图1，2)，其中蜂窝影是诊断确定UIP型的重要依据。
当胸部HRCT显示病变呈胸膜下、基底部分布，但只有网格改变，没有蜂窝影时，为可能UIP型 (图3-5)。
当胸部HRCT示肺部病变分布特征和病变性质与上述情况不符时为非UIP型(图6)，如广泛微结节、气体陷闭、非蜂窝状改变的囊状影、广泛的磨玻璃影、实变影，或沿支气管血管束为著的分布特点，均提示其他疾病。
如UIP型改变合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为其他疾病引起的继发性UIP。
ERS2015版特发性肺纤维化指南解读
ERS2015：2015 版特发性肺纤维化指南解读2015-09-29 13:17来源：丁香园作者：达达kayla字体大小-|+特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）为不明原因引起的成人慢性、进展性、纤维化性间质性肺炎，其影像学和／或组织病理学类型与间质性肺炎相同。
2000 年发布首部 IPF 指南后，美国胸科医师学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁胸科医师学会（ALAT）等共同制定了 2011 版 IPF 指南。
本次发布的 2015 版指南对 IPF 的治疗方法进行了更新。
该指南的临床针对性更强，并对以往的治疗手段进行了评估，对新型治疗药物使用提出了推荐意见。
2015 年指南的证据等级分为高（⊕⊕⊕⊕）、中（⊕⊕⊕⊖）、低（⊕⊕⊖⊖）、非常低（⊕⊖⊖⊖）。
2015 年指南的推荐治疗仍分为 4 级，分别为强推荐（Strong Recommendation for use）、有条件推荐（Conditional recommendation for use，相当于 2011 年指南「弱推荐」）、有条件不推荐（Conditional recommendation against use，相当于 2011 年指南「弱不推荐」）、强不推荐（Strong Recommendation against use）。
2015 版指南内容一览新增内容1. 以下治疗 IPF 药物均为强不推荐a. 抗凝血药物（华法林）（⊕⊕⊖⊖，低）；b. 抗血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PGDF）受体选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（⊕⊕⊕⊖, 中）；c. 泼尼松 + 咪唑硫嘌呤 + N - 乙酰半胱氨酸（NAC）联合治疗（⊕⊕⊖⊖，低）；d. 选择性内皮素受体拮抗剂（安贝生坦）（⊕⊕⊖⊖，低）。
2. 以下治疗 IPF 药物均为有条件推荐a. 以血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和 PDGF 受体在内的多种酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（⊕⊕⊕⊖，中）；b. 吡啡尼酮（⊕⊕⊕⊖，中）。
特发性肺纤维化诊疗最新指南
前言
▪ 特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性纤维化性间质性肺 疾病（ILD），放射学和组织病理学以普通型间质性肺炎（UIP） 为特征。
▪ IPF主要发生在老年人，以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征， 容易发生气胸和纵隔气肿，预后差。因此，IPF一直以来都是呼吸 科医生面临的一大难题。
图2 旁间隔肺气肿
IPF和PFF新版指南更新
▪ 过敏性肺炎相关UIP（HP-UIP）影像学特点 ▪ 此外，UIP并非IPF所特有的，纤维化性过敏性肺炎、结缔组织病相
关ILD也会表现为UIP，在放射学上难以和IPF-UIP区分，需要警惕。 ▪ 纤维化性过敏性肺炎在放射学上除了表现为UIP外，还可能出现过
IPF和PFF新版指南更新
IPF和PFF新版指南更新
▪ IPF的诊断流程更新 ▪ 新版指南建议，对于HRCT表现为UIP型或可能UIP型的患者可以在
多学科讨论（MDD）后诊断为IPF，而无需进行肺活检。 ▪ 对于未确定UIP型患者，经支气管肺冷冻活检（TBLC）可以代替外
科肺活检（SLB），TBLC结果阴性时再考虑SLB。 ▪ 从最新IPF诊断路径图可看出，HRCT表现为可能性UIP型的患者，
▪ 但是，不少IPF患者早期的影像学表现并不典型，为此，指南定义 了四种HRCT类型，分别为UIP型、可能UIP型、不确定UIP型和其他 诊断（表2、图4）。
IPF和PFF新版指南更新
表2 UIP相关HRCT类型
IPF和PFF新版指南更新
图4 UIP相关HRCT类型： • A UIP磨玻璃密型，伴上叶间隔旁
IPF和PFF新版指南更新
▪ UIP的影像学特点 ▪ 蜂窝影：定义是聚集的厚壁囊性空间，直径相似，在3-10mm之间，
2015版特发性肺纤维化治疗指南解读_范碧君
最新IPF诊治指南解读(2015年版)
ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南：特发性肺纤维化的治疗（译文）背景：这是美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的的特发性肺纤维化治疗指南的更新版本。
方法：运用系统性回顾和meta分析的方法来汇总与我们遇到的问题相关的证据。
这些证据都经过GRADE评估，多学科专家小组对其进行了讨论。
采用了预先确定的利益冲突管理策略，指南建议的制定、编写、分级都是由专门的小组进行的。
结果：指南推荐中支持或反对某种特殊的治疗干预措施，都考虑到了效果评价的可信度、结局研究的重要性、治疗结果的满意度、成本、可行性、可接受性、生存质量的影响。
总结：全体成员阐述了支持或者反对特发性肺纤维化的各项诊疗建议的证据。
内容：治疗疑问建议问题1：IPF患者应该接受抗凝治疗吗？问题2：IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的治疗吗？问题3：IPF患者应该接受强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗吗？问题4：IPF患者应该接受选择性ER-A内皮素手提的拮抗剂，安倍生坦的治疗吗问题5：IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布的治疗吗？问题6：IPF患者应该接受吡非尼酮的治疗吗？问题7：IPF患者应该接受抗酸要的治疗吗？问题8：IPF患者应该接受磷酸二酯酶5的抑制剂西地那非的治疗吗？问题9：IPF患者应该接受波生坦或马西替坦，双重ERAs（ER-A、ER-B）吗？问题10：IPF患者应该接受N-乙酰半胱氨酸单一疗法吗？问题11：IPF患者应该接受双肺移植还是单肺移植？问题12：IPF患者应该治疗PH吗？概述指南的目的是评估从2011年至今发表的临床证据。
指南旨在让临床医师能够针对不同IPF患者，参考这些意见并作出合适的临床决策。
在应用到特定的临床情境或决策前，每条建议都经过细致的回顾总结和委员会成员的讨论，他们重视每一个特定的治疗问题，包括患者的价值观念和意愿。
临床医师、患者、第三方、和其他利益相关者，都不应将这些建议视作规定。
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ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南：特发性肺纤维化的治疗（译文）背景：这是美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的的特发性肺纤维化治疗指南的更新版本。
方法：运用系统性回顾和meta分析的方法来汇总与我们遇到的问题相关的证据。
这些证据都经过GRADE评估，多学科专家小组对其进行了讨论。
采用了预先确定的利益冲突管理策略，指南建议的制定、编写、分级都是由专门的小组进行的。
结果：指南推荐中支持或反对某种特殊的治疗干预措施，都考虑到了效果评价的可信度、结局研究的重要性、治疗结果的满意度、成本、可行性、可接受性、生存质量的影响。
总结：全体成员阐述了支持或者反对特发性肺纤维化的各项诊疗建议的证据。
内容：治疗疑问建议问题1：IPF患者应该接受抗凝治疗吗？问题2：IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的治疗吗？问题3：IPF患者应该接受强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗吗？问题4：IPF患者应该接受选择性ER-A内皮素手提的拮抗剂，安倍生坦的治疗吗问题5：IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布的治疗吗？问题6：IPF患者应该接受吡非尼酮的治疗吗？问题7：IPF患者应该接受抗酸要的治疗吗？问题8：IPF患者应该接受磷酸二酯酶5的抑制剂西地那非的治疗吗？问题9：IPF患者应该接受波生坦或马西替坦，双重ERAs（ER-A、ER-B）吗？问题10：IPF患者应该接受N-乙酰半胱氨酸单一疗法吗？问题11：IPF患者应该接受双肺移植还是单肺移植？问题12：IPF患者应该治疗PH吗？概述指南的目的是评估从2011年至今发表的临床证据。
指南旨在让临床医师能够针对不同IPF患者，参考这些意见并作出合适的临床决策。
在应用到特定的临床情境或决策前，每条建议都经过细致的回顾总结和委员会成员的讨论，他们重视每一个特定的治疗问题，包括患者的价值观念和意愿。
临床医师、患者、第三方、和其他利益相关者，都不应将这些建议视作规定。
没有指南可以涵盖所有的临床情况。
因此不能生搬此指南的内容用以评估临床医师的决策。
针对每个利益相关者的推荐力度表1中列出。
表1.适用患者强推荐有条件的推荐大部分个体可以接受此建议的药物，小部分个体不行。
大部分个体可以接受这种干预。
根据指南，遵循这一建议可以作为质量标准或临床行为指标。
正确的决策辅助可能与个人价值观及偏好不一致。
在这种情况下，大多数人会希望采纳建议，也有很多不会。
临床医师辨别哪种选择更适合患者。
同时临床医师也应该帮助每一位患者做出与其价值观和意愿相一致的临床决策。
决策辅助可以帮助个人做出与他们的价值观和意愿一致的决定。
政策制定者很多情况，这些建议可作为政策采政策制定需要各方面利益相关者进行大量的讨论。
用。
除了不推荐使用强的松联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的治疗外，本指南未提出联合治疗或者，连续治疗的建议。
因此，应根据个体情况权衡（若两个指 南推荐等级相等，不应默认为效价相同）。
各种影响因素决定了建议的分级，包 括可信度、结果的重要性、治疗结果的满意度、花费、可行性、可接受性、生存 质量的影响。
指南指定成员评估建议的方法应用时还需经过其他监管机构，他们 还需要审查IPF 治疗的药品的市场许可。
以下建议是新制定或从2011年指南修改而来的，见表2表2.项目2015指南 2011指南新的或改进建议抗凝（华法林）联合疗法（强的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸）选择性内皮素受体拮抗剂（安倍生坦）伊马替尼，单靶位酪氨酸激酶抑制剂强推荐不要使用 强推荐不要使用 有条件的不推荐使用 有条件的不推荐使用 强推荐不要使用 强推荐不要使用 有条件的推荐使用 未提及 未提及 未提及 尼达尼布，多靶位酪氨酸激酶抑制剂吡非尼酮有条件的推荐使用 有条件的不推荐使用 强推荐不要使用 双重内皮素受体拮抗剂（马西替坦、波生坦）磷酸酯酶5抑制剂未做改动建议有条件的不推荐使用 不推荐条件性使用 未提及 抗酸治疗有条件的推荐使用 有条件的推荐使用 N-乙酰半胱氨酸单一疗法有条件的不推荐使用 有条件的不推荐使用 抗IPF 相关的肺动脉高压治疗 重新评估，延迟制定建 有条件的不推荐使用 议单肺移植和双肺移植比延迟制定建议未提及较1.强推荐不使用下列药物治疗IPFa.抗凝药物（华法林）（+ + - -,作用的可信度低）b.伊马替尼，选择性酪氨酸激酶抑制剂拮抗PDGF受体（+ + - -中可信度）c.联合强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（+ + - -可信度低）d.选择性内皮素受体拮抗剂（安倍生坦）（+ + - -，可信度低）2.有条件的推荐使用下列药物a.尼达尼布，酪氨酸激酶抑制剂，以多酪氨酸激酶为靶位，包括内皮生长因子，成纤维细胞生长因子，和PDGF受体（+ + + -，中可信度）b.吡非尼酮，（+ + + -，中可信度）3.依据条件，不建议使用下列药物a.5-磷酸酯酶抑制剂（西地那非）（+ + - -中可信度）b.双重内皮素受体拮抗剂（马西替尼、波生坦）（+ + - -低可信度）下列建议与2011指南相较没有变化（表2）1.最新的与N-乙酰半胱氨酸单一疗法和抗酸治疗相关的证据经小组成员分析，两者与2011指南相比未做改动（有条件的不建议使用N-乙酰半胱氨酸单一疗法，低可信度，有条件的不建议使用抗酸药，很低可信度）。
2.委员会了解了最新的与肺动脉高压治疗相关的证据，但最终的决定推迟到下次更新。
3.2011指南中提及的多种干预方法（糖皮质激素，吸氧，机械通气，肺疾病康复治疗以及肺移植治疗IPF急性加重）本指南未做更新。
一个关于单肺还是双肺移植的新问题被提出，但治疗建议还是推迟到下一次指南的修订，期间以获得更多必要的信息。
由于资源有限，关于更新的治疗（如抗生素）的问题，被推迟到下次指南的修订。
简介IPF是慢性进展性纤维化的间质性肺炎的一种特殊表现型，成人发生，病因不明。
影像学和组织学的表现都和一般的间质性肺炎类似。
尽管2000年第一次发表的IPF指南是这一领域的国际专家共同制定的，2011年指南的制定更是由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定。
他们回顾了所有的文献证据，阐明了IPF的定义，给出了准确的诊断标准，描述了疾病发展的自然过程，提供了有依据的治疗建议。
2011指南也表示会根据不断更新的证据进行更新。
虽然2011指南清晰的给出了很多治疗建议，但很多新的很重要的IPF治疗依据在2011年以后不断出现。
这份文件重新评估了之前的治疗选择，并对新的药物选择做出建议。
关于IPF的临床管理的依据不断更新进展，2011指南关于诊断、基因相关和其他问题都反复被提出来。
本指南的最终目的是创立“活的文件”，通过不断更新，使新的证据不断融合进去，更及时指导临床管理工作。
构建临床问题委员会使用2011指南文件的治疗部分作为起点，提出12个和目前的临床实践相关的问题，以更新IPF的治疗建议。
这些问题大部分在2011文件中提及并给出相应的建议。
关于IPF患者的肺疾病康复、给氧、抗生素、姑息治疗、机械通气和其他2011指南强烈推荐或强烈否定的治疗，此次更新均未涉及，除非文献搜集发现新的相关证据。
以2011指南为指导，以及GRADE工作组的方法建议，委员会选择每个问题的有利结果。
所有的结果都会明确优先级，委员会会明确他们的相对重要性（从IPF 患者的角度）。
这样可以帮助集中注意到与患者最相关的问题并有助于解决决策分歧。
这些关键问题主要包括疾病的死亡率和进展情况。
病情进展在2011指南中定义为加重的呼吸系统症状，恶化的肺功能、HRCT上显示进展的纤维化、进行的呼吸衰竭或者死亡。
FVC随时间的变化或者肺CO弥散总量考虑为间接的病情进展的检测手段。
所有结果的分级制定都是经委员会一致同意的。
临床证据审核和指南发展麦克马斯特大学方法学团队遵循GRADE的方法使用GRADEpro指南发展工具在线软件针对每一个问题准备了证据摘要。
委员会成员审查了证据摘要，并在适当的地方进行了修正。
我们的证据建立在2011年的证据摘要的基础之上。
如果有必要，这些摘要已经根据近期的RCTs做了更新。
委员会成员也查询了每个本次检索之外的研究。
如果没有足够的RCTs的结果数据，观察性研究也用于支持指南。
GM 的两委位审核人员筛选文献的标题和摘要，审查评估全文，挑选出可能有关的文献（二者之一认为可能有关即可）。
存在分歧时，MG组共同解决。
数据提取一式两份，使用预先设计经过试用的数据提取方法。
除了临床资料，存在偏倚的个人独立研究，两位审核人员要针对RCTs使用Cochrane偏倚分析工具，针对观察性研究使用渥太华——纽卡斯尔工具分别进行独立分析。
采取同种治疗药物的研究结果被合并进行研究，利用Cochrane Collaboration Review Manager, version 5.2进行的meta分析也一并纳入。
MG 独立进行研究数据的汇总分析与meta分析。
所有满足先验纳入标准的数据都包括在内，而这个指南中提出的汇总分析有时可能会与其他已发表的荟萃分析不同，这取决于纳入或排除标准。
对于每个感兴趣的结果的效应估计信心（confidence in effect estimate），采用GRADE方法进行评估，评估时基于以下标准进行：偏倚，精度，一致性，证据的直接性，发表偏倚，剂量 -效应关系，作用大小，以及合理的残余混杂或偏倚的影响评估。
每个结果的效果估计信心在被分为以下四个级别：高，中，低或很低。
委员会制定的指南中的每一项建议都立足于GRADE证据框架。
我们采用指南开发工具GRADE证据来指导决策框架，以便围绕每项建议展开讨论，并确保每个以下因素皆被考虑在内：证据的质量，每个管理方案相应的利弊后果的平衡，与决策相关的价值和优选的假设，资源利用和卫生公平，利益相关者介入的可接受性，以及实施的可行性（在线看补充）。
指南推荐意见和详细说明通过协商一致决定，若果不能达成共识，投票表决。
委员会就最终措辞和关于每项推荐意见的评论（例如，分组的考虑，论证，实施注意事项）取得一致意见。
按照GRADE方法，指南推荐要么是“强”要么是“有条件的”。
有条件的推荐也就是薄弱的推荐。
2011年的指导方针已经使用术语“弱”，但是为了提高透明度（与指南实施有关的条件），便于指南翻译为其他语言，GRADE 使用“有条件的”作为替代。
影响的建议的强度的因素包括证据的强度，结果研究和与患者相关的重要性，治疗的期望和不期望的后果，治疗费用，卫生公平的实施，治疗的可行性，治疗重要的利益相关者的可接受性，和潜在的治疗监测和执行问题。
正如GRADE建议的那样，我们用“我们推荐”来表达强烈支持，用“我们建议”来表达有条件的推荐。
表1向利益相关者提供了这些指南推荐的说明，包括病人，临床医生和卫生政策制定者。