表观遗传学绪论
分子生物学之表观遗传学
分子生物学：表观遗传学表观遗传学( epigenetics):指非基因序列变化导致的基因表达的可遗传的改变。
细胞中生物信息的表达受两种因素的调控：遗传调控提供了“生产’维持生命活动所必需的蛋白质的“蓝本”，而表观遗传调控则指导细胞怎样、何时和何地表达这些遗传信息。
表观遗传学研究的主要内容：DNA的甲基化，染色质的物理重塑和化学修饰，非编码RNA基因调节。
依赖ATP的染色质的重塑由ATP水解释放的能量可以使DNA和组蛋白的构象发生改变；包括DNA的甲基化和组蛋白N端尾巴上特殊位点的化学基团修饰，同样可以直按或间接地影响染色质的结构和功能。
二者之间相互渗透，相互作用，共同影响着染色质的结构和基因的表达。
此外，近些年发现转录组(transcriptome)中组有多种非编码RNA广泛参与基因表达调控，非编码RNA的基因调节也可属于表观遗传学的研究的范畴。
DNA甲基化的概况DNA的甲基化既可以发生在腺嘌呤的第6位氮原子上，也可以发生在胞嘧啶的第5位碳原子上。
*在真核生物中，DNA甲基化只发生在胞嘧啶第5位碳原子上。
真核DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmt, DNA methyltransferase)催化，S-腺苷甲硫氨酸(SAM, S-adenosyl methionine)作为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶上，生成5一甲基胞嘧啶(5-mC)。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG双核苷酸序列，全部CG二核苷酸中约70%~80%的C是甲基化（mCpG), 所以CpG称为甲基化位点。
CG抑制:DNA中CG的排列出现的概率小于期望值1/16（A42+4=16），如人的基因组中CG排列小于1%，而非随机期望的约6%（1/16）.基因组中的CpG位点并非均一分布。
在某些区域中(大约有300～3 000 bp)，CpG位点出现的密度高(50%或更高），这些区域即所谓的CpG岛。
大部分CpG岛(>200bp, C+G含量=/>50%. CpG观测值/期望值=/>0.6) 位于基因的5’端，包括基因的启动子区域和第一外显子区，而且60%的人类(哺乳动物40%)基因组的启动子区都含有CpG岛(几乎所有管家基因都存在CpG岛），它们在基因表达调控中可能发挥着重要的作用。
什么是表观遗传学什么是表观遗传学，简述其研究进展
什么是表观遗传学什么是表观遗传学，简述其研究进展表观遗传学（epige***ics）——主要研究任务是通过对生活习惯、饮食习惯等因素的研究，寻找在没有改变dna序列的前体下，环境如何影响我们的基因的答案。
比如说，空气中的污染物如何改变一个人的dna的表达，从而导致像肺气肿或肺癌之类的疾病。
在基因组中除了dna和rna序列以外，还有许多调控基因的资讯，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、dna和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞**和增殖周期影响遗传。
因此表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。
它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。
表观遗传学（epige***ics）研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响，这种修饰可通过细胞**和增值周期进行传递。
表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能基因组时代尤其如此。
免疫系统被认为是一个解析表观遗传学调控机制的良好模型，而且免疫细胞伯分化及功能表达和表观遗传学的联络甚密，无疑使这一交叉领域的发展一开始就置身于一片沃土之中。
为此，本文对表观遗传学的免疫学意义作一简介，侧面重于t细胞分化特别是th1、th2及相关细胞因子基因表达中的表观遗传学调控。
研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化什么是表观遗传学，简述其研究进展表观遗传学，研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
发展一直以来人们都认为基因组dna决定着生物体的全部表型，但逐渐发现有些现象无法用经典遗传学理论解释，比如基因完全相同的同卵双生双胞胎在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面会有较大的差异。
植物表观遗传学
非编码RNA研究技术
1 2
RNA测序（RNA-seq） 通过高通量测序技术对转录组进行全面分析，揭 示非编码RNA的种类、表达水平和功能。
Northern blot
利用特异性探针与非编码RNA结合，通过杂交和 显影技术分析非编码RNA的表达情况。
3
RNA干扰（RNAi）
利用特异性siRNA或miRNA抑制目标非编码 RNA的表达，研究其在植物生长发育和逆境响应 中的作用。
02 03
解析植物对环境适应的分子机制
植物经常面临各种环境压力，如干旱、高温、盐碱等。表观遗传学机制 可以帮助植物适应这些压力，通过研究这些机制，可以了解植物如何适 应环境。
为植物基因工程提供新的思路和方法
传统的植物基因工程主要关注基因序列的改变，而表观遗传学则为基因 表达调控提供了新的思路和方法，可以更加精准地改良植物性状。
多样性产生
通过表观遗传调控，同一 基因型植物可表现出不同 的表型应用
发掘抗逆基因资源
利用表观遗传学手段，可 发掘和鉴定更多与抗逆性 状相关的基因资源。
创制抗逆新品种
通过表观遗传操作，可实 现抗逆性状的定向改良， 创制适应不同逆境环境的 新品种。
组蛋白修饰是由特定的酶催化的，如组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）分别负责组蛋白的乙酰 化和去乙酰化。其他类型的组蛋白修饰也有相应的酶来催化。
组蛋白修饰的功能 组蛋白修饰在植物表观遗传学中发挥着重要作用，包括基因表达的调控、DNA复制和修复的协调、染色 质高级结构的形成等。
逆境胁迫响应
02
利用表观遗传学手段提高植物对逆境胁迫的抵抗能力，如抗旱、
抗寒、抗病等。
基因功能研究
03
第4讲表观遗传学
传的变化。
（2）果蝇位置效应花斑（position effect variegation, PEV）
显然，果蝇眼睛 颜色的这种改变 并未涉及基因自 身的变化，只是 基因位置的改变， 而且基因整合的 位置与异染色质 的距离愈近，则 基因失活的可能 性愈高，并随异 染色质扩展使邻 近基因也失活
果蝇中染色质重排产生位置效应花斑。由于染色体区 段倒位而使野生型等位基因靠近异染色质，并随异染色质 的扩展而失活，导致产生红白小眼嵌合复眼
非编码RNA的调控作用：基因转录后的调控
组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰
重点介绍：
DNA甲 基 化（DNA methylation) 染色质重塑（chromatin remodeling） 基因组印记（genomic imprinting） 组蛋白修饰（histon modification） 与组蛋白密码 （ histon code） RNA编辑（RNA editing） 重编程
记忆表观遗传学（memigenetics）： “可遗传”的表观遗 传变异研究。
例 人体从一个受精卵分化后产生200多种细胞： 基因型相同，基因数相同：27000多个基因 不同：细胞的基因表达模式（gene expression pattern） 不相同，每种细胞只有数千个基因有活性。 因此，维持细胞正常功能是取决于一组基因表达而不是 全部基因。 在胚胎和个体发育过程中一个基因组可以衍生出许多不 同类型的表观基因组（epigenome），而且在各自后代中可稳 定遗传——子代细胞形态和功能的改变——细胞分化。已分 化的同一类细胞其表达模式是一致的，保留着相同的细胞记 忆（cellular memory），并通过细胞有丝分裂或减数分裂传 递。
② 不改变DNA序列，通过改变染色质的结构与活性改变基因的但并未强调是“可遗传”的。
ZT_课件4_表观遗传学概论
Baylin S, Cell, 2007
Neoplastic Conversion
Chemical Carcinogen -DNA Reactive -Epigenetic effect -DNA methylation -Histone deacetylation Progression Promotion
• Posttranscriptional gene
silencing (PTGS)
mRNA
(RNA interference by dsRNA, miRNA)
Gene Silencing in Normal Cells
Baylin S, Cell, 2007
An “Epigenetic Gatekeeper” Prevents Early Tumor Progression
DNA methylation
GCAGATCC DNA: 5’ CGTCTAGG 3’
3’ 5’
CpG methylation of DNA
CH3-SAM SAH
C
:S-MTase
C
S-MTase
C
S-MTase
C
:S-MTase
Dense CpG methylation silences transcription !
Manel Esteller , NEJM, 2008
Epigenome: The overall epigenetic state of a cell
Methylation subtraction (MS-RDA)
MassARRAY® EpiTYPER from Sequenom co.
Epigenetics in Cancer Management
遗传学与表观遗传学之概论(48页)
➢ Lynn B. Jorde, John C. Carey, Michael J. Bamshad. 《Medical Genetics》5th Edition
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第五节、走进基因组医学时代
一、研究热点
基因工程——重组DNA技术 克隆 基因诊断&基因治疗 RNAi，miRNA 人类基因组计划及其实施完成
后基因组时代的医学遗传学
26
研究热点
基因工程
20世纪70年代兴起。在核酸限制性内切酶、 载体质粒、连接酶和其它修饰酶被陆续发现 以后，人类实现对基因自如地操作、转移和 改造的理想。
家族性疾病 (Familial disease): 大多数遗传病呈家族聚集现象； 某些遗传病为散发性，仅有先症者发病； 某些环境因素致病亦有家族聚集现象。
先天性疾病(Congenital disease): 指出生时既表现出来的疾病;
大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达； 某些遗传病需发育到一定年龄出现表型； 某些先天畸形为环境因素所致。
本章重点内容提示
遗传学、表观遗传学及遗传病概念 遗传病分类 遗传病&家族性疾病&先天性疾病的异
同 基因组结构特征
5
第一节、遗传学与表观遗传学概念
什么是遗传？
“种瓜得瓜，种豆得豆”
遗传 （Hereditary） ：子代和亲代之间在形 态构造、生理机能特点上相似的现象。
6
性状：生物的形态特征和生理特性 如：是否卷舌，有无耳垂，血型，毛发颜色
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克隆羊多利(1997.4.23---2003.4.14),威尔穆特教授---克隆羊之父
2024年度-表观遗传学课件教学课件
表观遗传学的研究意义
揭示生物多样性的本质
表观遗传学可以解释生物体在相同遗传背景下表现出的多样性，有助 于深入理解生物进化的机制。
解析复杂疾病的发生机制
许多复杂疾病如癌症、神经退行性疾病等都与表观遗传学异常有关， 研究表观遗传学有助于揭示这些疾病的发生和发展机制。
指导个体化医疗和精准治疗
表观遗传学可以为个体化医疗和精准治疗提供理论支持和实践指导， 如针对患者的基因表达谱制定个性化治疗方案。
单细胞测序技术
通过单细胞测序技术对单个细胞的表观遗传信息进行检测和分析， 揭示细胞间的异质性和表观遗传信息的动态变化。
生物信息学分析技术
利用生物信息学方法对表观遗传学数据进行整合和分析，挖掘其中的 关键信息和调控网络。
21
05 表观遗传学的应 用前景与挑战 22
表观遗传学在医学领域的应用前景
疾病诊断
13
神经退行性疾病与表观遗传学
1 2
DNA甲基化与神经退行性疾病
DNA甲基化异常可导致神经元功能障碍和死亡， 进而参与神经退行性疾病的发生和发展。
组蛋白修饰与神经退行性疾病
组蛋白修饰异常可影响神经元功能和存活，与神 经退行性疾病的发生和发展密切相关。
3
非编码RNA与神经退行性疾病
非编码RNA可通过调控基因表达和表观遗传修饰 等方式参与神经退行性疾病的发生和发展。
解，从而调控基因表达。
长非编码RNA（lncRNA）
02
通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用，在多个层面调控基因表
达，如染色质修饰、转录和转录后调控等。
环状RNA（circRNA）
03
作为miRNA海绵或参与蛋白质翻译调控等方式，影响基因表达
表观遗传学综述
表观遗传学综述表观遗传学是研究基因组中与表观遗传变化相关的因素和机制的学科。
表观遗传学是指影响基因表达和细胞功能的遗传变化，而不是基因序列本身的变化。
表观遗传学的研究范围包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
本文将从表观遗传学的概念、研究方法、重要发现以及应用前景等方面进行综述。
表观遗传学是近年来兴起的一个新兴学科，它的研究对象是基因组中与遗传变化有关的因素和机制，而非基因序列本身的变化。
表观遗传学研究的是基因组中的可变性，这种可变性可以被环境因素所影响，从而导致基因表达的变化，进而影响细胞功能和个体表型。
表观遗传学的研究有助于我们更好地理解遗传与环境之间的相互作用，揭示出基因表达调控的新机制。
表观遗传学的研究方法主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。
DNA甲基化是表观遗传学研究中最为常见的一种方法，它通过在DNA分子上加上一个甲基基团来影响基因的表达。
组蛋白修饰是指对染色质中的蛋白质进行化学修饰，从而影响基因的可及性和表达水平。
非编码RNA是一类在细胞中广泛存在的RNA分子，它们不参与蛋白质合成，而是通过调控基因的表达来影响细胞功能。
表观遗传学的研究已经取得了一系列重要的发现。
例如，科学家们发现DNA甲基化在基因组中的分布不均匀，有些区域往往富集于甲基化，而其他区域则不甲基化。
这种不均匀的分布可能与基因的功能和调控有关。
此外，研究还发现组蛋白修饰也在基因表达中起到重要的调控作用，不同的修饰方式可以导致基因的激活或抑制。
非编码RNA的研究也逐渐揭示出它们在基因表达调控中的重要性。
表观遗传学的研究在许多领域都有广泛的应用前景。
例如，在人类疾病研究中，表观遗传学的研究可以帮助我们理解疾病的发生机制，并为疾病的预防和治疗提供新的思路。
此外，表观遗传学的研究还可以应用于农业领域，帮助我们改良农作物的品质和产量。
表观遗传学的研究还有助于我们更好地理解生物进化的过程，揭示出生物多样性的形成和维持的机制。
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在“基因决定论”的背后，隐藏着一个重要的、长期以 来争执不休的问题： 环境的作用能否改变个体的遗传特性， 并传递给下一代? 这种被称为“拉马说”(Lamarckism) 的观点一直被正统的生物学家拒之门外。但现实的生命世界 又一次次地把这个话题送到研究者的视线内。
瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究， 他们的统计结果表明， 对于生于1890- 1920年的瑞典男 人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好， 那么 孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中 长大的．那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说，祖 父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。
研究，科学家发现，除了基因组DNA外， 还有基因组之外的大量遗传学信息调控
着基因的表达，表观遗传学(epigenetics) 应运而生。
表观遗传学
1. 表观遗传：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基 因的表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。
2. 表观遗传学：研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗 传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门 新兴的遗传学分支。
white 基因vs. 转座子
PEV: 位置效应斑
Paramutation
•
副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传
变化的途径。
•
副突变（Paramutation）首次于上个世纪50年代在玉米中被发现，
后在其他植物和真菌中被发现，它是一种不符合法则的遗传形式。大多
数情况下，孟德尔的遗传定律（该定律认为基因对中的等位基因独立遗
从这个例子可以得到这样一种结论：个体在发育和生 长过程中获得的环境影响。被遗传给了后代。从这里可以 引申出一个更根本的问题：什么决定基因。大自然(环境) 如此丰富多彩、如此变化不停，很难想象，对于一个开放 的复杂生命系统，不会打上它的烙印。也许这是一个“先 有鸡还是先有蛋”的进化论问题，但不论怎样，基因不会 代表一切，更不能决定一切。
传）都是对等的。但副突变是具有同一位点的两个等位基因之间的相互
作用，它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。
Paramutation
1. 分子机理一(Pairing model)：染色体发生交联， 使得等位基因受到影响；
Paramutation
2. 分子机理二(RNA-mediated trans-induction of chromatin)：RNA参与调控
蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并 发现新的规律。
DNA双螺旋
基因的结构
基因：可遗传
1. 遗传的基本功能单位 2. 基因由DNA编码 3. 一个基因编码一条蛋白质 4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的
改变 基因型(Genotype) -> 表型(Phenotype)
人类基因组计划
1. 搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序 2. 编码区(编码蛋白的DNA序列)：占基因组的 <2% 3. 非编码区：功能？ a. 非编码RNA：具有调控功能 b. 重复片段：维持基因组的结构？ c. 转座子
(Transposon) 4. 染色质重塑(Chromatin remodeling) 5. 伪基因(Pseudogene)
DNA甲基化
基因印记
• 概念：
或称亲本印迹（parent imprinting）
是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组 的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、 乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片 段被标识的过程。
雌性的一条X染色体完全失去活性
DNA甲基化
SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-denosylmethionine
S-腺苷酰-L-甲硫氨酸
S-腺苷-L-高半胱氨酸
三、表观遗传概学的研述究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
Rudolf Jaenisch
1. Dnmt1chip/-: Dnmt1的表达量为正常小 鼠的10%；
2. 低甲基化 3. Dnmt1chip/-小鼠出生体重为正常的70% 4. 80%的小鼠4-8个月内产生淋巴瘤 5. 癌基因c-myc表达量异常增高
表观治疗
1. DNA甲基化抑制剂 (1) CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期 (2) 小分子抑制剂：特异性不高 (3) 研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因 2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (1) 组蛋白的乙酰化酶(HATs)：增强转录因子活性 (2) (2) 组蛋白的去乙酰化酶(HDACs)：减弱转录因子活
基蛋因白转质录的后 翻的 译调 后控 修饰
基组因蛋组白中的非甲编基码化、RN乙A 酰微化小RNA
（组m蛋iR白N的A）其他修饰 反义RNA 内非含组子蛋、白核的糖共开价关修等饰
пятница, 27
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(一)基因选择性转录表达的调控
1. DNA甲基化(DNA Methylation) 2. 基因印记(Genomic Imprinting) 3. DNA甲基化与转座子的稳定性
基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被 印迹的基因的生物功能的丧失。
пятница, 27
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染色质重塑
染色质(Chromatin): 染色体上高度致密 的部分，通常不表达基因
（二）基因转录后的调控
1. 非编码RNA 2. MicroRNA 3. Antisense RNA 4. Riboswitch RNAs
Antisence
Riboswitch RNAs
主要定位于基因的5’非转录端附近，能 够感知代谢物并调控基因表达
3. 蛋白质的翻译后修饰
1. 组蛋白的甲基化和乙酰化——Static 2. 组蛋白的其他修饰——Dynamic 3. 非组蛋白的共价修饰
组蛋白共价修饰
四、表观遗传学与遗传学
1. 表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展； 2. 拉马克的进化学说: (1) 用进废退 (2) 获得性遗传 3. 表观遗传学仅见于真核生物中 4. 遗传模式： (1) 稳定模式 (2)(2) 结构遗传模式 (3)(3) 染色质标记模式
• 1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个 X失活中心( X-inaction center，Xic)，X-失活从Xic区 段开始启动，然后扩展到整条染色体。
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X
染 色 体 失 活 过 程 模 式 图
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X-chromosome inactivation
• 特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被 印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同， 即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很 弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传， 正反交结果不同。
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正
Igf-2 Igf-2 正常小鼠
遗传印迹
交
反
♀ Igf-2m
X染色体失活
• 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的 两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认 为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在 给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完 全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同 一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。
性 (3) 抑制去乙酰化：增强转录保护性基因 (4) 对特异性要求不高
六、国际人类表观基因组计划
1. The Human Genome Project: provides the blueprint for life, but the epigenome will tell us how this whole thing gets executed. 2. Human epigenome project: DNA methylation (1) 不同组织、细胞 (2) 不同发育阶段 (3) 正小鼠
♂Igf-2m Igf-2m 矮小型小鼠
交
Igf-2 Igf-2 正常小鼠
Igf-2 Igf-2m 正常小鼠
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Igf-2m Igf-2 矮小型小鼠
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遗传印迹
• 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟 德尔定律。
小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因 被印迹，父本来源的等位基因表达，因此 是母本印迹。
• 克隆动物未老先衰 • 同卵双生的双胞胎虽
然具有相同的DNA序 列，却存在表型的差 异和疾病易感性的差 异
• 组织特异性基因的表 达
• 复杂疾病的发生
• 单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因 是片面的，往往事倍功半，对于某些疾 病甚至可能永远找不到答案。
• 随着对实验动物特别是克隆动物生物学 性状的了解以及人们对众多疾病的深入
3. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变
4. 表观遗传学的现象： (1) DNA甲基化 (2) 组蛋白修饰 (3) MicroRNA (4) Genomic imprinting
…
遗传信息
1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的 模板
2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种 方式去应用遗传信息
(1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万 个
(2) 组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)
二、表观遗传学的发展历史
1. 1942年，Conrad Hal Waddington提出现代 Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然 的、不确定的机制”决定了不同的表型 2. 1941年，Hermann J. Muller发现Position