痛风的概念及发病机制

痛风专题讲座
痛风的概念及发病机制
毕黎琦　李　萍
编者按:本专题讲座特邀毕黎琦教授主持。

毕黎琦教授现为吉林大学第三临床医学院风湿科教授、主任医师、博士生导师。

同时担任中华医学会风湿病分会委员,中华医学会吉林省和长春市风湿病专科委员会主任委员,《中华风湿病学杂志》编委。

主要从事风湿性疾病的免疫发病机理、早期诊断及免疫调节治疗研究。

1　痛风的概念和流行病学
痛风(G out)是由于嘌呤代谢紊乱,导致血尿酸水平增高,和/或尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织沉积的疾病。

其临床特点为由高尿酸血症、尿酸盐沉积所导致的反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤,尿酸性肾结石所导致的痛风性肾病。

患者还可伴发肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压病及心脑血管病等。

痛风的生化标志是高尿酸血症(Hyperuricemia),即血尿酸浓度超过正常上限。

正常人血尿酸浓度(血清,尿酸酶法)波动在较窄的范围,男性为0.15～0.38mmol/L(2.4～6.4mg/dl),女性更年期以前为0.1～0.3mmol/L(1.6～5.2mg/dl),女性更年期后其值接近男性。

这是由于雌激素对肾脏排泄尿酸有促进作用。

因此,痛风好发于男性和停经期妇女。

流行病学研究提示,血尿酸超过0.42mmol/L时,发生痛风性关节炎或肾尿酸结石的危险性增加。

但有高尿酸血症者只有10%左右发展为痛风,出现痛风的临床症状。

有一种人有持续血尿酸水平增高而无痛风发作,称之为特发性高尿酸血症。

因此,有高尿酸血症不等于就是痛风。

痛风是十分古老的疾病,人类对痛风的认识可追朔到两千年前,西方历史上许多著名的帝王将相都曾患有痛风,故又称痛风为帝王病,也一直被视为和“酒肉”有密切关系的富贵病。

但直到100多年前,才证实其发病与血尿酸增高有关。

痛风是一种遍布世界的常见病,其患病率与经济发展程度、饮食结构及医疗水平等因素有关。

无论是在欧美国家还是在东方民族痛风的患病率都有逐年增高的趋势。

高尿酸血症的患病率因种族和地区不同而有差异,欧美地区约2%～18%,南太平洋的土著人群则高达64%。

而痛风的患病率则远低于高尿酸血症。

近年来的统计结果表明,在所有年龄段痛风的患病率为0.84%。

我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。

2　痛风的分类和病因
痛风和高尿酸血症分为原发性和继发性。

原发性痛风(primary gout)和高尿酸血症:是由先天性嘌呤代谢紊乱引起,有一定的家族遗传倾向。

99%可能属多基因遗传缺陷,其中约90%为尿酸排泄减少,主要的遗传缺陷是使肾小管尿酸分泌减少、肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加;不超过10%的患者是尿酸产生过多。

原发性缺陷中1%～2%是由于酶缺陷所致,绝大多数病因不明。

继发性痛风(secondary gout)和高尿酸血症:包括3种情况。

(1)继发于其他先天性代谢紊乱疾病:如糖元累积病Ⅰ型,是由于葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致,可伴同嘌呤合成增加,尿酸合成过多和排泄减少而发生高尿酸血症。

Lesch-Nyhan综合征,是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺乏导致尿酸生成过多。

(2)继发于其他疾病:如骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病(白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤)、慢性溶血性贫血、癌,以及肿瘤化学治疗和放射治疗后,由于核酸转换增加,致尿酸生成增多。

慢性肾病和铅中毒性肾病可使尿酸排出减少。

另外,糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、酒精性酮症、饥饿等,可导致过多的有机酸(如β-羟丁酸、自由脂肪酸、乳酸等)对肾小管分泌尿酸起竞争性抑制作用而使尿酸排出减少,导致高尿酸血症,但发展为痛风者少见。

(3)继发于某些药物:使用某些药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、小剂量阿司匹林、吡嗪酰胺、乙醇、烟酸、化疗药等,可使尿酸排出减少。

肾移植术后病人由于使用抗排斥药物环孢菌素也可能使痛风患病率增加。

因此,进食富含嘌呤的食物(肝、肾、心、脑、蚝、鱼卵、沙丁鱼、酵母)、饮酒、饥饿、食物过敏、劳累、受寒、感染、创伤、手术等为常见发病诱因。

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・中国社区医师
3　痛风的发病机制
(1)尿酸的排泄减少
尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。

正常人体内尿酸池平均为1200mg,每天可产生并排出尿酸约750mg,其中1/3分泌入肠道后被细菌分解,由肠道排出,特别是发生肾功能衰竭后,此排泄途径成为机体的重要二线防御;2/3由肾脏排泄,大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出,小部分由白细胞内的过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳排出体外。

因此,痛风患者血尿酸水平增高的原发机制是嘌呤合成代谢的增高和/或尿酸排泄的减少。

尿酸在体液中的溶解性较低。

p H7.4时,尿酸最高溶解度是0.38mmol/L(6.4mg/dl),高浓度会形成过饱和状态,以尿酸盐的形式沉积在关节软骨、滑膜和其他组织,因为这些组织中血管较少,组织液p H 较低,基质中含粘多糖和结缔组织较丰富,使尿酸盐容易沉积,微结晶引起非特异性炎症反应,造成关节软骨的溶解和软组织的损伤。

痛风患者有肾脏排泄障碍者占90%。

肾脏排泄尿酸通过肾小球滤过(95%左右)、近端肾小管回吸收和分泌、集合管回吸收来完成,总排泄量约占滤过的6%～10%。

尿酸盐在尿中的溶解度与尿液的p H有直接关系。

当p H5.0时,游离尿酸仅15%,p H6.6时,几乎全部尿酸均处于游离状态。

因此,患者多饮水,维持一定的尿量和尿p H对减低血尿酸和防止尿酸性肾病有实际意义。

另外,摄入大量乙醇,由于乙醇代谢可使血乳酸浓度增高,乳酸可抑制肾脏对尿酸的排泄。

如果血乳酸高达2.2～2.8mmol/L(20～25mg/dl),并持续一定时间,肾脏对尿酸的排泄会明显减少。

(2)尿酸的生成增加
如果限制嘌呤饮食5天后,每日尿酸排出量超过3.57mmol/l(600mg),可认为尿酸生成增多。

痛风患者中因尿酸生成增多所致者仅占10%。

高嘌呤饮食可使血尿酸浓度升高,甚至达到相当于痛风患者的水平。

对高尿酸血症的发生,内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。

人体尿酸有两个来源,从富含核蛋白的食物核苷酸中分解而来的属外源性,约占体内尿酸的20%;由体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成及核酸分解而来的为内源性,约占体内总尿酸的80%。

高蛋白饮食和酗酒可增加尿酸合成。

乙醇能促进腺嘌呤核苷酸转化而使尿酸增多。

饥饿可使血浆乙酰乙酸和β-羟丁酸水平增加而导致高尿酸血症。

如果有饥饿、摄入大量乙醇和高嘌呤、高蛋白饮食,可引起血尿酸水平迅速增高,造成痛风发作。

酶的缺陷是导致尿酸生成增多的原因。

可能的缺陷有:1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)合成酶活性增高,使PRPP的量增加;磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度和活性增高;次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏;黄嘌呤氧化酶活性增加等。

这些缺陷为多基因性联遗传。

作者单位:130031吉林大学第三临床医学院风湿科
痛风的病理
刘　波
痛风的特征性病理改变是尿酸钠盐沉积。

病变主要发生于关节软骨、骨骺、滑膜、肌腱、血管较稀少的胶原纤维组织及肾脏等部位,亦可见于睑板、角膜、巩膜层或大动脉、心脏等少见部位。

在病情发展的不同阶段及侵害不同的器官时病理改变不尽相同。

1　痛风急性期关节改变
关节在急性病变时滑膜表面充血、水肿,可见有针状的尿酸盐(尿酸钠)结晶沉着,伴有浆液、纤维素渗出及多核白细胞、单核细胞浸润。

尿酸盐结晶也可见于滑膜细胞及滑膜间质,呈类似串珠状排列。

因为尿酸盐是水溶性的,福尔马林可使结晶溶解,所以制作组织切片时不要用福尔马林固定,要用纯酒精固定。

光镜下嗜银染色,结晶呈黑褐色,也可用苏木素和伊红染色。

不染色的情况下直接用偏振光显微镜观察,呈强的折光性。

电镜下观察,结晶大小约10mm×0.5nm,呈致密的球形小体悬浮在电子透明的基质内。

电镜观察证明,约95%左右的尿酸盐结晶存在于中性白细胞胞浆内或胞浆吞噬体内。

2　痛风结节肿(痛风石)
在慢性痛风病例中,常见的病理改变为肉芽肿,肉芽肿的中心为无定形的蛋白质,周围的尿酸盐结晶呈放射状分布,外周包绕着纤维母细胞及多核巨细
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2002年　第7期。