温敏凝胶

植入释药系统可实现数天到数年的长期稳定释药，在精神卫生疾病治疗、戒毒戒烟、避孕、抗肿瘤等领域有非常重要的临床应用价值。

生物相容性好、可生物降解并控制药物释放的水凝胶，被认为是理想的埋植释药骨架材料。

以环境响应高分子为骨架的原位凝胶埋植给药系统，可以溶胶形式注射植入，在体内发生溶胶－凝胶相变，形成半固态水凝胶释药骨架，控制药物实现长达数月释放，成为埋植给药的最前沿和重点方向之一
接下来我要跟大家分享的是近年国内外在温敏水凝胶原位植入释药系统方面的研究进展，并分析其面临的问题与可能的解决途径
原位凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。

药物与凝胶材料可以制成均一、混悬的乳胶稠厚液体或半固体的凝胶剂。

凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长；同时可起到贮存药物，防止药物受环境影响等作用。

根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH 敏感型以及离子敏感型等。

原位凝胶剂作为一种新型的药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，原位凝胶可应用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药。

现今，原位凝胶给药系统已成为药剂学与生物技术领域的一个研究热点。

反向温敏水凝胶在常温下为溶胶，而在体温下迅速转变为凝胶，其容易制备，且相转变速度快，成为最主要原位凝胶材料。

我将从三个方面来具体介绍凝胶材料和给药系统的制备：。

理想的温敏凝胶材料应具备以下条件: ①在室温下有良好的流动性，黏度一般小于 5 Pa·s，以便注射; ②注射后在体温下迅速发生溶胶－凝胶转变，转变时间一般小于10 min; ③生物相容性: 植入材料及其降解产物无毒性，引起的炎性反应程度低，注射部位无明显异物感; ④良好的载药性能和足够的载药容量; ⑤较高的机械强度和丰富的网络结构; ⑥合适的降解速率和降解动力学特征。

最初的原位释药系统大都采用组织工程领域开发的各种凝胶材料。

此后，为满足植入释药的一些特殊需求，研究者开发多种新型的温敏水凝胶体系，并对其进行各种改造。

目前研究报道的用于植入释药的温敏水凝胶主要包括以下几类: 多糖/盐体系、嵌段聚合物和异丙基丙烯酰胺共聚物。

表中列出了各类中研究较多的温敏凝胶系统及其主要特性。

近年来，生物相容
性更好的蛋白质和多肽凝胶、具有特定晶体结构和立体复合结构凝胶等也被应用到该领域中，为原位凝胶释药系统的设计提供了更多选择。

异丙基丙烯酰胺共聚物体系为生物不可降解材料，且体系中存在单体和交联剂，生物相容性较差，因此，并不是理想的原位植入给药材料。

嵌段共聚物是最先提出的原位植入材料，也是目前研究最广泛的原位植入材料之一。

迄今发表的嵌段共聚物温敏体系至少有30 多种，主要为ABA型的三嵌段共聚物。

ABA 型的共聚物有很多明显优势，如其聚合物溶液浓度较高，凝胶骨架的结构强度较好，材料的温敏性、溶蚀降解性、亲疏水性等可根据载药和释放的需要，通过嵌段组成和比例调控。

然而，这些嵌段聚合物在应用方面还存在一定问题，主要包括: ①合成工艺较复杂，成本较高，有机溶剂或金属催化剂残留; ②难以得到高纯度，特别是各嵌段的比例和排列方式均一致的产品; 尽管可将相对分子质量( 简称分子量，下同) 分布控制在较均一范围内，但各嵌段的比例以及排列方式仍可能不一致，其热力学性质( 如结晶性等) 等将存在差异; ③尽管PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）、PEG 等已经被证明具有良好的生物相容性，但其构成的嵌段聚合物的生物相容性仍需大量的实验确证。

从目前的现状来看，最先有可能应用的是多糖/盐体系，特别是采用天然多糖聚合物的体系; 该类温敏材料制备工艺简单( 无化学合成过程，大部分仅是混溶过程) ，成本较低，材料的生物相容性和生物毒性已被验证，一些材料已在注射制剂或组织工程中应用。

这类温敏材料目前存在的最主要问题是:①骨架高分子的亲水性不够，高分子溶液浓度较低，从而形成的凝胶骨架的强度低，水含量高且水易流失; ②溶胶－凝胶相变速率还需要进一步提高; ③药物和高分子骨架的相互作用较弱，凝胶中药物易形成结晶; ④降解和溶蚀速率还不能满足长期稳定释药的要求。

植入引起的炎性反应是影响植入剂安全、有效发挥作用的关键问题之一。

相比于金属或其他材质的植入剂，原位水凝胶的生物相容性更好，但它同样会引起机体的炎性反应，这在组织工程领域已有大量的研究。

一般炎性反应过程表现为以巨噬细胞为代表的炎性细胞的产生和组织囊壁的包覆隔离等，而炎性反应引起凝胶周围的纤维组织包囊，是导致凝胶植入剂失败的重要原因之一
一般认为，炎性反应和细胞在凝胶表面的吸附相关。

因此，表面改造是改善炎性作用的重要手段，包括改变凝胶的亲疏水性、表面电荷及表面形貌等。

调节表面亲疏水性研究最为广泛。

亲水性过强或疏水作用过强都会影响细胞与凝胶的相互作用，亲疏水作用平衡时，细胞与凝胶
相互作用最强。

大多数情况下，植入材料的表面疏水性较强，易造成大量蛋白质的黏附和变性，炎性反应严重，因此，需降低凝胶表面的疏水性。

共混和接枝修饰是改善凝胶亲疏水性的主要途径。

凝胶的表面电荷也是影响炎性反应的重要因素。

壳聚糖表面带正电荷，容易和带有负电荷的细胞或蛋白发生静电作用，加重炎性细胞的吸附。

在凝胶表面修饰抗炎性多肽也是减轻炎性反应的有效途径。

体内的炎性反应及特殊的渗透压环境，对凝胶的溶蚀降解产生重要影响。

炎性反应使凝胶周围形成纤维包囊，渗透压增大，从而使凝胶中的水分大量流失( 大部分是自由水，但也包括一部分结合水) ，凝胶网络结构变得更加致密。

同时细胞和组织向凝胶的侵入，使凝胶的崩解加速，增加了由于凝胶崩解造成药物突释的风险。

但另一方面，水分的流失和网络的致密化，也可能降低凝胶的降解速率。

由于凝胶的体内降解与凝胶中水分流失及炎性反应相关，因此，减小和控制水分流失，减轻炎性反应，特别是组织对凝胶的分割作用是控制凝胶体内降解的重要途径。

关于减轻炎性反应的途径前面已经讲过了。

控制凝胶中水分流失的途径包括提高凝胶骨架和水的相互作用( 提高结合水比例) 、提高凝胶的机械强度等途径。

在凝胶中混入亲水性高分子形成共混凝胶或IPN，可同时提高凝胶骨架亲水性和凝胶强度，是比较好的方式。

关于药物的控制释放，我将从三个方面讲解：。

凝胶中药物释放的动力学特征：大部分凝胶中药物的释放呈现S 型: 初期快速释放、此后的缓慢释放和后期因崩解而造成的快速释放。

一般认为，药物从凝胶骨架中释放主要受①药物在骨架中的扩散，对网络结构较稳定( 溶蚀降解速率慢) 且对药物的束缚作用较小( 如大多数小分子药物) 的凝胶，药物在凝胶中的扩散一般是释放的控制步骤，对水难溶解的药物，药物的溶解也可减缓药物释放。

②骨架材料的降解溶蚀，对于易降解溶蚀的凝胶网络或药物分子较大( 如多肽和蛋白药物) ，药物分子和凝胶作用较强而被束缚在凝胶网络中，只能通过降解释放的体系，凝胶的降解可能成为主要的控释因素，调节凝胶的溶蚀降解速率( 例如: 通过改变共聚材料中不同单体的比例) 能够有效调节药物的释放。

③除上述原因外，药物与骨架的相互作用及药物在骨架中的存在状态也是影响药物释放的重要因素，如一些药物和凝胶骨架携带相反电荷，因为静电吸附作用而释放缓慢。

对于不同类型的凝胶和药物，这些因素的影响程度不同，因此，其释放的特征也有显著不同。

从目前的研究报道看，尽管可以利用温敏凝胶实现长达数月的缓释，但药物的释放还存在以下重要问题: ①溶胶－凝胶相变过程对药物的初期释放有显著的影响。

药物在溶胶中扩散
速率远大于在凝胶中的扩散速率，因而在初期相变过程中往往有大量药物释放，造成“突释”现象。

小分子水溶性药物的突释现象一般最显著，可达到50% 以上，而大分子药物由于扩散速率较慢，“突释”的程度较小。

②凝胶中含有大量水分，造成凝胶的结构和组成极不稳定; 水分和聚合物的流失易造成释药的显著波动;对水溶性好的药物，大量药物随着水的流失而释放，同样也造成“突释”; 而水难溶解的药物，水的流失可能造成部分药物结晶，从而释放行为发生变化。

③水凝胶网络成胶后往往形成不规则形态且具有较大弹性，溶胀时网络松散，压缩时网络致密，其边界和内部传质通道也随着不断变化; 而且，因病人体质不同，凝胶边界形态和网络的变化往往不同，这就直接导致释药的个体差异。

④凝胶的溶蚀降解和注射部位的生理环境及与其引起的炎性反应的程度相关，这也导致释药的个体差异。

改善和控制药物释放的主要途径：对扩散控制释药的给药系统，其释药特性可通过凝胶网络或药物的改造，改变扩散阻力，而有效进行调控。

常见的方法包括: ①通过交联等手段减小凝胶网络孔径，减小扩散系数; 加快溶胶－凝胶相变速率，提高凝胶网络的致密程度，如采用化学交联、共混或( 半) 互穿网络改造，减小“突释”。

②在凝胶表面建立向外扩散的屏障，限制药物向外扩散。

③对药物进行改造，如改变药物的溶解性、改变药物与凝胶网络的相互作用，增大分子的立体构型，减缓药物在凝胶网络中的扩散。

④采用载药微粒和凝胶的复合体系: 将药物先包埋在载药微球、纳米粒、脂质体中，再将这些微粒分散到凝胶中，形成复合体系，构筑双层药物释放屏障，能显著延长控释时间，有效避免突释; 此外，微粒还可提高凝胶植入剂的强度，调解凝胶成胶特性。